儿童感染性疾病的治疗对策

原创 2016-10-01 姜毅 夏利平 儿科空间

选自中华实用儿科临床杂志, 2015,30(10)

抗生素在临床上的广泛使用，使得人类预防和治疗细菌性感染逐渐成为了现实，拯救了大量的患者。但由于各种抗生素的大量使用，人类已经面临着耐药菌的出现和细菌耐药率不断增高的挑战。部分学者提出世界正走向"后抗生素时代"，如何更为合理地使用手中的这把"双刃剑"，已是全球共同关注的课题。

1 抗生素的发展历史

抗生素是20世纪最伟大的医学发现，其使人类的平均寿命至少延长了15～20年。随着英国科学家Fleming发明了第1种抗生素(青霉素)，近100年来，人类开始了抗生素治疗的新时代[1]。抗生素的普及使许多曾经严重危害人类生命的感染性疾病得到了有效控制，并使出生婴儿的病死率和手术后感染率大幅度降低。曾几何时，链球菌、结核菌等所引起的细菌性肺炎、脑膜炎、肺结核等疾病被看成必死无疑的不治之症，自从抗生素问世后，把许多患者从死神身边救了回来。到目前为止，人类发现的抗生素种类已达数千种，而临床上常用的也有几百种之多，人类预防和治疗细菌性感染也逐渐成为了现实。

抗生素是指微生物(包括细菌、真菌、放线菌属)、高等动物、植物产生的代谢物及用化学方法合成或半合成的化合物，能在低浓度下抑制、甚至杀死他种微生物的生长和活动的化学物质。从性能上讲，除抗细菌药外，抗病毒、抗原虫、抗寄生虫、抗肿瘤等物质也均属于抗生素范畴[2]。随着感染性疾病得到了有效控制，各种抗生素的研制、开发与利用迅速发展。就其发展史而言，抗生素的研究、生产可分为天然抗生素、半合成抗生素和药理活性物质3个发展阶段[3]。

1.1 天然抗生素的发展阶段

1928年，Fleming偶然发现青霉素。1938年，Chain和Florey又成功地从点青霉的培养液中分离制得青霉素[4]。随着培养方法的改良，20世纪40年代初期，青霉素开始了大规模的工业化生产，产量迅速增加。青霉素的发现和大量使用，挽救了无数感染性患者的生命。在之后短短的几十年里，一系列抗生素，如链霉素、氯霉素、金霉素、新霉素、土霉素、红霉素等相继被发现[5]。但由于各种抗生素的大量使用，人类也面临着细菌耐药的出现和细菌耐药率不断增高的挑战。如青霉素G开始使用时只有不到10%葡萄球菌对其耐药，而到20世纪60年代，耐药的葡萄球菌高达70%，且呈逐年上升趋势。因此，对抗生素的结构改造及其衍生物的研究日益迫切。

1.2 半合成抗生素的发展阶段

1958年，Sheehan发现了青霉素的活性母核-6-氨基青霉烷酸(6-APA)，并合成了一系列新的青霉素，开辟了由寻找抗生素到生产合成抗生素的转变。1961年，Abraham从头孢霉菌的代谢产物中发现了头孢菌素C，并分离出母核7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)。目前，大多数半合成头孢菌素均为母核7-ACA进行化学改造制得的衍生物。20世纪60年代，先后通过对四环类抗生素、氨基糖苷类抗生素、大环内酯类抗生素、利福平类抗生素等进行化学改造，获得了大量具有抗菌谱广、抗菌活力强、稳定、易吸收、不良反应小等优点的半合成抗生素。

1.3 药理活性物质的发展阶段

随着病原学研究技术的突飞猛进及各种新的筛选模型和方法不断出现，为新型抗生素的产生打下了良好的基础。各种药理活性物质使抗生素的应用范围不断扩大，20世纪80年代后发现的新型抗生素中，酶抑制剂、免疫调节剂、抗肿瘤活性物质、杀虫剂等占有相当大的比例。微生物的次级代谢产物展示了众多的生物活性，其中抗细菌、抗真菌和抗肿瘤活性最早被开发和应用于临床，为人类的健康作出了重大贡献。

2 细菌耐药的发生发展及应对

随着最近几十年来大量抗生素的广泛、长期的使用和致病菌的进化，使得多重耐药菌的出现逐渐增多。每年在全世界大约有50%的抗生素被滥用，而中国这一比例甚至接近80%。正是由于药物的滥用，使病菌迅速适应了抗生素的环境，各种超级病菌相继诞生。目前，细菌对抗生素的耐药不只是对单一种抗菌药物耐药，而是同时对多种抗生素产生耐药，使世界抗感染之路更加艰难。细菌的耐药性是指细菌多次与抗生素接触后，对其敏感性逐渐降低，同时使那些对药物不敏感的细菌疯狂繁殖，造成了耐药菌的增加，甚至出现了对多种抗生素均耐药的多重耐药菌[6]。

由于抗生素的盲目、过多、疗程过长及联合使用，导致致病菌产生广泛的耐药性。多重耐药菌给住院患者的抗感染带来了更大的困难，主要的多重耐药菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)及肺炎克雷伯杆菌等，且在临床上有增多的趋势[7]。耐药菌株的形成与细菌基因突变和产生灭活酶、纯化酶有关，并且与抗生素用量的增加呈平行关系，即抗生素疗程越长，愈易引起耐药[8]。目前，全球范围内的细菌耐药情况有如下特点：(1)新药的研制速度远远跟不上耐药菌株产生的速度。人类研制一种新型抗生素大约需要10年以上的时间，而细菌产生耐药性需要的时间不足其1/5。(2)抗生素耐药情况日益严重。青霉素使用之初，一次使用剂量只需2～3万U，然而现在则需用几十万，甚至几百万U。金黄色葡萄球菌的耐青霉素比率已经高达90%。(3)耐药菌可在不同国家或地区之间的人群中传播，母亲在妊娠期间滥用抗生素，新生儿耐药病例也多有报道。致病菌的耐药性不仅降低抗生素的有效率，也严重威胁人类的健康。在20世纪60年代，全世界每年死于感染性疾病的人数约为700万，而这一数字到了21世纪初为原来的3倍之多。世界卫生组织曾发出过警告，抗生素的滥用将意味着抗生素时代的结束，人类有可能再一次面临更多感染性疾病的威胁。因此，研究和开发新的抗生素是十分紧迫且必要的任务。随着相关学科的发展，对现有抗生素作用机制和细菌耐药机制的研究取得卓越的成绩，为新药的研究与开发提供了大量的理论依据。

3 降阶梯治疗

广谱抗生素在治疗严重的混合感染中发挥了极其重大的作用，最大可能地保障了抗感染治疗的最佳时机和效果。但在很多时候，由于其不加区别地同时对非致病菌进行杀伤，致使细菌产生耐药性并迅速蔓延，甚至出现菌群失调。既往，儿童重症感染的抗生素治疗原则是"逐代升级，分别袭击"，即初始选用效果温和的抗生素，若病情继续恶化或培养结果明确后升级使用广谱抗生素[9]。临床经验表明，这种抗生素升级治疗方案往往不能及时有效地控制感染，导致延误最佳治疗时机。

总结既往的经验和不足，越来越多的临床医师意识到，对于重症感染性疾病，不应将强有力的广谱抗生素留到最后才使用。2001年，第22届国际化疗会议首次提出"降阶梯治疗"策略，即治疗初始选用单一、强效的广谱抗生素，以覆盖所有可能引起感染的致病菌，迅速控制严重感染，阻止病情进一步恶化，尽可能阻断器官功能障碍，即采用抗生素的"一步到位、重拳出击"原则；待细菌培养、药敏结果出来后，再针对性地换用窄谱抗生素，进行针对性治疗[10]。这种经验性抢救重症感染性疾病的治疗方案可显著阻断病情进展，挽救生命，缩短住院时间，提高成本效益比。降阶梯治疗关键有2点：一是迅速控制可能产生耐药的感染。研究显示，对重症感染的经验治疗，抗生素覆盖面不足是影响预后的独立危险因素；二是窄谱抗生素的应用，有针对性杀灭敏感病原，减少耐药的发生。

然而，降阶梯疗法并不是适用于所有感染性疾病，特别是初次使用抗生素的获得性感染或轻度感染患儿[11]。概括地说，降阶梯疗法适用于以下几类重症感染患儿：(1)近期因感染多次住院用过抗生素疗效欠佳，高度怀疑耐药菌感染的患儿；(2)婴幼儿肺炎伴以下高危因素之一(营养不良、佝偻病、贫血；反复呼吸道感染；先天性心脏病；3个月以内小婴儿；早产儿和低出生体质量儿；出生时有窒息和羊水吸入史)，并已用抗生素治疗效果不佳的患儿；(3)行机械通气3 d以上或有侵入性操作史的危重患儿；(4)因重症肺炎或中枢神经系统感染，如化脓性脑膜炎并多脏器功能障碍或多脏器衰竭的患儿；(5)诊断为全身炎性反应综合征中、晚期的危重患儿；(6)脓毒症并感染性心内膜炎的患儿。重症感染的治疗复杂且艰巨，早期、准确估计患儿状况，及时实施抗生素降阶梯疗法，可尽快控制病情发展，避免引起细菌耐药和诱发真菌感染，降低病死率，缩短治疗时间，减轻经济负担。

4 对儿童的"双刃"影响

每年全球死于感染性疾病的儿童占其死亡的63%，为应对感染性疾病，抗生素药物越来越受到人们的"青睐"。在人们盲目地使用抗生素的同时，死于感染后滥用抗生素的比例也逐渐增高。抗生素是把"双刃剑"，既有防治疾病的作用，同时也存在众多的不良反应。目前药物不良反应导致死亡已经成为全世界住院患者杀手之一，继心脏病、癌症、中风之后排在第4位[12]。儿童正处于生长发育阶段，各脏器功能尚不完善，稍有不慎，更容易发生药物不良反应。滥用抗生素很容易破坏儿童体内的正常菌群，降低机体的抵抗力，导致耐药菌株产生，引发难以治愈的严重感染。耐药菌株的广泛播散，不仅使很多抗生素疗效降低，而且可能对儿童造成诸多不利的影响。

4.1 抗生素的不良反应

4.1.1 过敏反应

抗生素引起的不良反应非常常见。发生过敏反应的主要原因包括患者个体体质、药物本身、药物中的赋形剂，药物的代谢产物也可能是原因之一。常见类型包括：(1)过敏性休克；(2)溶血性贫血；(3)血清病、药物热；(4)其他，如皮疹、血管神经性水肿、固定性红斑、重症红斑等。

4.1.2 毒性反应

主要包括：(1)神经系统毒性反应；(2)耳毒性、肾毒性；(3)肝脏毒性；(4)血液系统毒性；(5)免疫系统毒性；(6)胃肠道毒性、心脏毒性反应等。

4.1.3 特异质反应

特异质反应与遗传因素有关，大多是由机体缺乏某种酶引起，使药物在体内代谢受阻所致。

4.1.4 二重感染

使用广谱抗生素时较易发生的二重感染有难辨梭状芽孢杆菌肠炎、真菌性肠炎、口腔真菌感染、白色念珠菌阴道炎等。

几乎所有抗生素均可引起腹泻。值得一提的是，随着抗生素在儿科的广泛使用，抗生素相关性腹泻逐渐被临床儿科医师认识并重视，其是指伴随抗生素使用而发生的无法用其他原因解释的腹泻，25%～33%由难辨梭状芽孢杆菌染引起[13]。其是一种革兰阳性厌氧杆菌，其产生的肠毒素A和细胞毒素B均与抗生素相关性腹泻密切相关。抗生素直接作用于肠道黏膜扰乱正常肠道微生态环境，引起渗透性腹泻和分泌性腹泻，导致肠黏膜损伤、炎症甚至坏死。

4.1.5 致癌作用

有报道氯霉素、异烟肼等可导致癌变。

4.2 抗生素的合理应用

国外研究报道，儿童感染性疾病的抗生素使用率仅为14%[14]。在我国，儿科门诊大多是呼吸系统疾病和消化系统疾病，其中急性呼吸道感染为最常见，占儿科门诊患者的60%以上，且以病毒为多见，约占90%以上[15]。因此，其治疗常用抗病毒药物，如病情严重，有继发性细菌感染或有并发症者可适当选用抗生素治疗。

目前临床上不合理使用抗生素主要体现在以下几个方面：(1)不根据药敏试验选用抗生素；(2)选用或使用抗生素方法不当：选用抗生素以头孢类占首位，频繁更换同类或不同类药物，忽视了时间依赖性和浓度依赖性抗生素的临床应用规律；(3)用药模式单一：不管病情轻重，均采用静脉滴注的单一用药模式。研究显示，在儿童感染性疾病病原菌中，革兰阳性球菌比例正逐年增加，可能与针对革兰阴性杆菌的头孢二代和头孢三代菌素的大量使用有关。研究表明在特定人群中，反复应用抗生素使耐药菌株大量繁殖并在人群中传播，导致相应的感染性疾病增加。由于小儿的身体各系统的发育远不如成人完善，儿科在用药上存在着种种禁忌，稍有不慎有可能造成严重后果，一定要切实掌握好儿科合理用药的方法，避免对患儿的健康造成不可挽回的影响。

4.2.1 根据适应证选用抗生素

(1)根据感染的病原菌选药。根据病原菌的种类、患儿的临床症状和药物的抗菌谱来选择合适的抗生素。(2)根据感染部位和药动学来选择抗生素。抗生素在体内要发挥杀菌或者抑菌作用，必须在靶组织内达到有效的药物浓度，所以根据抗生素在感染部位所能达到的浓度高低、维持时间的长短等方面来进行选药。(3)根据患者具体情况选药。根据患者的生理、病理和免疫状况来选药，使得药物发挥其最佳效应，实现个体化用药。

4.2.2 抗生素的给药方式、剂量与疗程

在当前医疗环境下，部分医师和家长错误地将静脉给药作为治疗患儿疾病的首选及单一的给药方式。作为临床医师应该根据病情轻重缓急、病原菌感染程度、用药目的及药物的性质选择合理的给药方式，正确的给药途径对保证药物的吸收并发挥作用、及时控制病情至关重要。对于感染程度轻的患儿，选用吸收好、生物利用度高的药物，口服给药即可。重症感染及全身感染的患儿，则先应静脉给药，并在病情好转后适时改为口服给药，同时应尽量避免局部应用[16]。抗菌药物应用的剂量与给药次数要适当，疗程要足够。剂量过小或疗程过短不但会影响疗效，还能导致细菌产生耐药性，剂量过大或者疗程过长不但导致不必要的浪费，还会引起本可避免的不良反应。剂量选择不当也是儿科药物不良反应发生的主要因素之一。因此，经肝脏代谢或肾脏排泄的药物，用于有严重肝肾损害的患儿时，应减少用药剂量；根据药动学资料确定药物的剂量和给药的频率；联合用药时，应注意调整药物用量；使用抗生素不宜少量长时间应用或频繁更换等。

4.2.3 合理预防性应用抗生素

目前抗生素的预防性应用约占抗生素使用量的40%，但实际上有应用价值的少之又少。预防性应用应遵循以下原则：选用针对1种或2种特定病原菌的窄谱抗生素；严格控制应用时间，以免产生耐药和继发二重感染；原发疾病不能治愈或缓解者(如免疫功能缺陷)，预防用药应尽量不用或少用；普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病不宜常规预防性应用抗菌药物。预防性应用抗生素应严格掌握适应证，建议以下几种情况可预防性应用：有胎膜早破、羊水吸入史的早产儿；采用长效青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性链球菌，防治风湿热的反复发作；在流行性脑脊髓膜炎流行时，可预防性口服磺胺嘧啶；白血病患儿化疗过程中，服用复方磺胺甲唑预防卡氏肺囊虫感染；心脏病患者进行手术前，可用青霉素等预防感染性心内膜炎的发生；密切接触开放性结核患者的儿童可预防性应用异烟肼3个月；因慢性疾病需长期应用广谱抗生素的患儿，可按具体情况使用抗真菌药预防真菌感染；烧伤、烫伤患儿手术前后预防用药。

4.2.4 合理联合应用抗生素

一般情况下不需要联合用药，对病原菌未明确的严重感染和难以控制的严重感染或混合感染，可适当联用2种抗生素，一般不联用3种以上抗生素。联合用药的目的是提高疾病治疗效果，减少细菌耐药性，同时还能减少药物不良反应的发生，扩大抗菌范围，增强抗菌力度。一定要严格掌握联合应用抗生素的指征，注意联合用药的效果。分类不同的抗生素联合用药，可产生不同的效应。繁殖期杀菌药和静止期杀菌药合用可产生协同效应；繁殖期杀菌药与慢效抑菌药合用可产生无关或相加作用；繁殖期杀菌药和速效抑菌药合用可产生拮抗作用；静止期杀菌药和速效抑菌药合用产生相加或者协同作用；速效抑菌药和慢效抑菌药合用可产生相加作用等。

加强儿科抗生素合理用药非常必要，医务人员一定要完善抗生素的用药规范，提出合理的用药方法，加强对抗生素的认识，减少药物对儿童的影响。总的来说，儿科医师应用抗生素应遵循以下原则：严格掌握各种抗生素的临床适应证，根据药敏试验结果选择使用抗生素；根据患儿年龄和体质量选择合适的剂量和给药途径，制定恰当的给药方案以实现个体化给药；联合用药要有指征，且遵循协同原则，抗生素可单用者不联用，可用窄谱者不用广谱抗生素；不能在没有明确指征的情况下滥用抗生素。

5 小结

抗生素是一把双刃剑，科学地应用可造福人类，不恰当的用药危害人类健康。我国是生产和使用抗生素的大国，对抗生素有着明显的"依赖情结"。WHO调查显示，中国住院患者抗生素药物使用率高达80%，其中，使用广谱抗生素和联合使用2种以上抗生素的占58%，远远高于22%～25%的国际水平[17]。抗生素的滥用损害的绝不仅仅是患者的经济利益，更包括以下3个方面：第一，药源性疾病。世界住院患者药物不良反应发生率为10%～20%，5%出现致残、致畸、致死、住院时间延长等后果。在所有住院死亡的患者中，有3.6%～25.0%是药源性致死。而在国内，这一数字为20%。第二，二重感染。第三，产生耐药菌。21世纪，人类将面临着3大病原微生物：耐多药的结核菌、人类免疫缺陷病毒和耐药菌株，其中，耐药菌的发展速度令人触目惊心，其原因就是滥用抗生素。

加强抗生素合理应用势在必行，合理使用抗生素的直接和最终目标是保护患者的切身利益，其重要性不言而喻，其关系到每一个人身心健康是否有保障的问题。加强抗生素的管理，提高对抗生素不良反应的认识和警惕，更好的发挥每一种抗生素的作用，保证患者用药安全有效。相信在广大医务工作者的共同努力下，实现正确、安全、合理使用抗生素。

（参考文献：略）