支气管哮喘防治指南2016版

支气管哮喘防治指南 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组 随着经济高速发展和工业化进程，生活方式的改变，我国支气管哮喘的患病率正在呈现快速上升趋势，成为严重危害人民健康的重要的慢性气道疾病之一。规范化的诊治是提高哮喘防治水平的基础。中华医学会呼吸分会哮喘学组自成立以来，为哮喘规范化诊治做了大量工作。自1993年编写了第一版哮喘防治指南以来，后续又分别在1997年、2003年、2008年进行了修订。本指南是在我国既往修订的“支气管哮喘防治指南”的基础上，参照2015年全球哮喘防治创议（GINA）报告,结合近年来国内外循证医学研究结果，广泛征求各方意见，由我国哮喘学组数十位专家集体讨论和重新修订。本指南旨在为全国呼吸学界的同道提供指导性文件，以适应当今哮喘防治工作的需要。 一、 定义 哮喘是由多种细胞包括嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等，以及细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。其临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间及凌晨发作或加重，多数患者可自行缓解或经治疗后缓解，同时伴有可变的气流受限和气道高反应性，随着病程的延长可导致一系列气道结构的改变，即气道重构。近年来认识到哮喘是一种异质性疾病。 二、 流行病学 (一) 哮喘的患病率 目前，全球哮喘患者至少有3亿人，中国哮喘患者约3000万人[1]，且近年来哮喘患病率在全球范围内有逐年增长的趋势。西欧近10年间哮喘患者增加了1倍，美国自80年代初以来哮喘患病率增加了60%以上，亚洲地区哮喘流行病学调查数据显示，亚洲的成人哮喘患病率在0.7%～11.9%，平均不超过5%，近年来平均哮喘患病率也呈上升趋势[2]。在中国哮喘患病率也逐年上升。2010年在中国七个地理区域的8个省市进行的“全国支气管哮喘患病情况及相关危险因素流行病学调查”（China Asthma and Risk factors Epidemiologic investigation study），简称CARE研究，采用多级随机整群抽样入户问卷调查，共调查了164215名14岁以上人群，其结果显示我国14岁以上人群哮喘患病率为1.24 %[3]；其中，北京市（1.19%）、上海市（1.14%）、广东省（1.13%）和辽宁省（1.69%）的哮喘患病率分别较2000～2002年的数据（北京0.48%[4]、上海0.41%[5]、广东0.99%[6]和辽宁1.40%[7]）增高了147.9%、190.2%、14.5%和20.7%。 (二) 哮喘的控制现状 全球哮喘防治创议自2006年提出“哮喘控制”的概念，2014年又强调哮喘的治疗目标是实现“哮喘的总体控制”，既要达到当前控制又要降低未来风险。但是在1999至2004年全球哮喘认知和现状(Asthma Insights and Reality，AIR)系列调查研究结果显示，在西欧国家的哮喘患者中，达到GINA定义的哮喘控制的比例仅占5.3%[8]，拉丁美洲的哮喘控制率为2.4%[9]。在2006年AIRIAP2的调查中，亚太地区哮喘患者只有2.5%达到了哮喘控制[10]。2008年在中国大陆十个一线城市的三甲医院呼吸专科门诊进行的哮喘患者控制现状的调查显示，有28.7%的患者达到哮喘控制[11]。但估计我国边远地区和基层医院的哮喘患者控制率不会达到这样的水平。近年来在全国范围内广泛推广哮喘规范化治疗，使得我国哮喘患者的控制率较前有了明显的提高。在2010年CARE研究中有40.5%的哮喘患者达到GINA标准的哮喘控制[3]，但仍低于发达国家（如加拿大2004年TRAC调查[12]，哮喘控制率为47%；美国2005年REACT调查[13]，哮喘控制率为45%）。 三、 诊断 (一) 诊断标准 1. 典型哮喘的临床症状和体征 (1) 反复发作喘息、气急，伴或不伴胸闷或咳嗽，夜间及晨间多发，常与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及上呼吸道感染、运动等有关。 (2) 发作时双肺可闻及散在或弥漫性哮鸣音，呼气相延长。 (3) 上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解。 2. 可变气流受限的客观检查* (1) 支气管舒张试验阳性（吸入支气管扩张剂后，FEV1增加＞12%，且FEV1绝对值增加＞200 ml）； (2) 支气管激发试验阳性； (3) 呼气流量峰值（PEF）平均每日昼夜变异率＞10 %#，或PEF周变异率＞20％&。 符合上述症状和体征,同时具备气流受限客观检查中的任一条，并除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷、咳嗽，可以诊断为哮喘[14]。 备注：*可变气流受限的证据也包括使用哮喘控制性药物(吸入或口服糖皮质激素，白三烯调节剂)治疗4周后肺功能改变较治疗前FEV1增加＞12%，且FEV1绝对值增加＞200 ml；或PEF增加＞20%。#PEF平均每日昼夜变异率=至少连续7天每日PEF昼夜变异率之和/7。&PEF周变异率=（2周内最高PEF值-最低PEF值）/[（2周内最高PEF值+最低PEF) ×1/2] ×100%。 (二) 不典型哮喘的诊断 临床上还存在着无喘息症状、也无哮鸣音的不典型哮喘，患者仅表现为反复咳嗽、胸闷或其他呼吸道症状。 1. 咳嗽变异性哮喘：咳嗽作为惟一或主要症状，无喘息、气急等典型哮喘的症状和体征，同时具备可变气流受限客观检查中的任一条，除外其他疾病所引起的咳嗽[15]。 2. 胸闷变异性哮喘：胸闷作为惟一或主要症状，无喘息、气急等典型哮喘的症状和体征，同时具备可变气流受限客观检查中的任一条，除外其他疾病所引起的胸闷[16]。 3. 隐匿性哮喘：指无反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽的表现，但长期存在气道反应性增高者。随访发现有14～58%的无症状气道反应性增高者可发展为有症状的哮喘[17, 18]。 (三) 分期 根据临床表现哮喘可分为急性发作期、慢性持续期、临床缓解期。哮喘急性发作是指喘息、气急、咳嗽、胸闷等症状突然发生，或原有症状加重，并以呼气流量降低为其特征，常因接触变应原、刺激物或呼吸道感染诱发。慢性持续期是指每周均不同频度和/或不同程度地出现喘息、气急、胸闷、咳嗽等症状。临床缓解期是指患者无喘息、气急、胸闷、咳嗽等症状，并维持1年以上。 (四) 分级 1. 严重程度的分级： （1）. 初始治疗时严重程度的判断，在临床研究中更有其应用价值。可根据白天、夜间哮喘症状出现的频率和肺功能检查结果，将慢性持续期哮喘病情严重程度分为间歇性、轻度持续、中度持续和重度持续4级, 见表1。 表1. 病情严重程度的分级 分级 临床特点 间歇状态 症状<每周1次 (第l级) 短暂出现 夜间哮喘症状≤每月2次 FEV1占预计值％≥80％或PEF≥80％个人最佳值，PEF变异率<20％ 轻度持续 症状≥每周1次，但<每日1次>每月2次，但<每周1次>30％ 重度持续 每日有症状 (第4级) 频繁出现 经常出现夜间哮喘症状 体力活动受限 FEV1占预计值％<60％或pef<60％个人最佳值，pef变异率>30％ 注：PEF：呼气流量峰值(表2同) （2）. 根据达到哮喘控制所采用的治疗级别来进行分级[19, 20]，在临床实践中更实用。轻度哮喘：经过第一级、第二级治疗能达到完全控制者；中度哮喘：经过第三级治疗能达到完全控制者；重度哮喘：需要第四级或第五级治疗才能达到完全控制，或者即使经过第四级或第五级治疗仍不能达到控制者(哮喘控制分级详见治疗部分内容）。 2. 急性发作时的分级：哮喘急性发作时程度轻重不一，可在数小时或数天内出现，偶尔可在数分钟内即危及生命，故应对病情作出正确评估，以便给予及时有效的紧急治疗。哮喘急性发作时病情严重程度的分级。见表2。 表2 哮喘急性发作时病情严重程度的分级 临床特点 轻度 中度 重度 危重 气短 步行、上楼时 稍事活动 休息时 体位 可平卧 喜坐位 端坐呼吸 讲话方式 连续成句 单句 单词 不能讲话 精神状态 可有焦虑，尚安静 时有焦虑或烦躁 常有焦虑、烦躁 嗜睡或意识模糊 出汗 无 有 大汗淋漓 呼吸频率 轻度增加 增加 常>30次/min 辅助呼吸肌活动及三凹征 常无 可有 常有 胸腹矛盾呼吸 哮鸣音 散在，呼吸末期 响亮、弥散 响亮、弥散 减弱、乃至无 脉率（次/min) <100 120="">120 脉率变慢或不规则 奇脉 无，<10 25="" mmhg="">80% 60%～80% <60%或100L/min或作用时间<2h PaO2(吸空气，mmHg) 正常 ≧60 <60 <60 PaCO2(mmHg) <45 45="">45 >45 SaO2(吸空气，%) >95 91～95 ≦90 ≦90 pH值 降低 注：只要符合某一严重程度的某些指标，而不需满足全部指标，即可提示为该级别的急性发作；l mm Hg=0.133 kPa 四、 哮喘的评估 （一） 评估的内容： 1. 评估患者是否有合并症，如变应性鼻炎、鼻窦炎、胃食管反流、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、抑郁和焦虑等。 2. 评估哮喘的触发因素，如职业、环境、气候变化、药物和运动等。 3. 评估患者药物使用的情况。哮喘患者往往需要使用支气管舒张剂来缓解喘息、气急、胸闷或咳嗽症状，支气管舒张剂的用量可以作为反映哮喘严重程度的指标之一，过量使用这类药物不仅提示哮喘未控制，也和哮喘频繁急性发作以及死亡高风险有关。此外，还要评估患者药物吸入技术和长期用药的依从性及药物的不良反应。 4. 评估患者的临床控制水平[14]。正确地评估哮喘控制水平，是制订治疗方案和调整治疗药物以维持哮喘控制水平的基础。根据患者的症状、用药情况、肺功能检查结果等复合指标可以将患者分为哮喘症状良好控制（或临床完全控制）、部分控制和未控制，以及评估患者有无未来哮喘急性发作的危险因素（附表3）。 表3 哮喘控制水平分级 A．哮喘症状控制 哮喘症状控制水平 过去4周，患者存在： 良好控制 部分控制 未控制 日间哮喘症状>2次/周 是□ 否□ 无 存在1～2项 存在3～4项 夜间因哮喘憋醒 是□ 否□ 使用缓解药次数>2次/周 是□ 否□ 哮喘引起的活动受限 是□ 否□ B.哮喘预后不良的危险因素 诊断明确后要定期评估危险因素，尤其对有过哮喘急性发作的患者。 开始治疗时测定FEV1，使用控制药物后3～6个月记录患者最佳肺功能值，并定期进行危险因素的评估。 5. 评估患者有无未来哮喘急性发作的危险因素。哮喘评估未控制、接触变应原、有上述合并症、用药不规范、依从性差以及过去一年曾有哮喘急性发作急诊或住院等都是未来哮喘急性发作的危险因素。 （二） 评估的主要方法 1. 症状：哮喘患者的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状昼夜均可以出现。当患者因上述症状出现夜间憋醒往往提示哮喘加重。 2. 肺功能：临床上用于哮喘诊断和评估的通气功能指标主要为FEV1和PEF。FEV1和PEF能反映气道阻塞的严重程度，是客观判断哮喘病情最常用的评估指标。峰流速仪携带方便，操作简单，患者可以在家自我监测 PEF，根据监测结果及时调整药物。 3. 哮喘控制测试（Asthma Control Test, ACT）问卷：ACT是一种评估哮喘患者控制水平的问卷（附表4）。ACT得分与专家评估患者的哮喘控制水平具有较好的相关性。ACT不要求测试患者的肺功能，简便、易操作，适合在缺乏肺功能设备的基层医院推广应用[21]。 表4. ACT问卷及其评分标准 问题 1 2 3 4 5 在过去4周内，在工作、学习或家中，有多少时候哮喘妨碍您进行日常活动? 所有时间 大多数时间 有些时候 极少时候 没有 在过去4周内，您有多少次呼吸困难? 每天不止1次 1天一次 每周3～6次 每周1～2次 完全没有 在过去4周内，因为哮喘症状(喘息、咳嗽、呼吸困难、胸闷或疼痛) ，您有多少次在夜间醒来或早上比平时早醒? 每周4个晚上或更多 每周2～3个晚上 每周1次 1～2次 没有 过去4周内，您有多少次使用急救药物治疗 (如沙丁胺醇)? 每天3次以上 每天1～2次 每周2～3次 每周1次或更少 没有 您如何评估过去4周内您的哮喘控制情况? 没有控制 控制很差 有所控制 控制良好 完全控制 第一步：纪录每个问题的得分；第二步：将每一题的分数相加得出总分；第三步：ACT评分的意义：评分20～25分，代表哮喘控制良好；16～19分，代表哮喘控制不佳；5～15分，代表哮喘控制很差。 4. 呼出气一氧化氮（FeNO）：一氧化氮是一种气体分子，可由气道表面多种固有细胞和炎症细胞在一氧化氮合成酶氧化作用下产生。哮喘未控制时一氧化氮升高，糖皮质激素治疗后降低。FeNO测定可以作为评估气道炎症和哮喘控制水平的指标，FeNO也可以用于判断吸入激素治疗的反应[22]。美国胸科学会推荐FeNO的正常参考值[23]：健康儿童5～20ppb，成人4～25ppb。FeNO>50ppb提示激素治疗效果好[23]，<25ppb提示激素治疗反应性差。但是feno测定结果受多种因素的影响，诊断的敏感度和特异度差别较大，连续测定、动态观察feno的变化其临床价值更大[24, 5.="">2.5％）[26]，且与哮喘症状相关。抗炎治疗后可使痰嗜酸性粒细胞计数降低，诱导痰嗜酸性粒细胞计数可作为评价哮喘气道炎性指标之一，也是评估糖皮质激素治疗反应性的敏感指标[27]。 6. 外周血嗜酸性粒细胞计数：外周血嗜酸性粒细胞计数增高＞3%，提示嗜酸性粒细胞增高为主的哮喘炎症表型，也可以作为判断抗炎治疗是否有效的哮喘炎症指标之一[28, 29]。 五、 哮喘慢性持续期的治疗 (一) 哮喘治疗目标与一般原则 哮喘治疗目标在于达到哮喘症状的良好控制，维持正常的活动水平，同时尽可能减少急性发作、肺功能不可逆损害和药物相关不良反应的风险。经过适当的治疗和管理，绝大多数哮喘患者能够达到这一目标。 哮喘慢性持续期的治疗原则是以患者病情严重程度和控制水平为基础，选择相应的治疗方案。基于哮喘控制水平的治疗策略已经得到大量循证医学证据的支持[30, 31]。应为每例初诊患者制订书面的哮喘防治计划，定期随访、监测，并根据患者控制水平及时调整治疗以达到并维持哮喘控制（见图1）。 图1 基于控制水平的哮喘治疗和管理策略 哮喘治疗方案的选择既有群体水平的考虑也要兼顾患者的个体因素。在群体水平上需要关注治疗的有效性、安全性、可获得性和效价比，本指南推荐的长期治疗方案（阶梯式治疗方案）分为5级（见表5），主要是通过国内外大量随机对照临床试验和观察性研究得到的群体水平的证据，推荐用于多数哮喘患者，作为优选方案可以获得更好的症状控制、更好的安全性、更低的费用负担以及更低的急性发作风险。而在个体水平上需要考虑以下因素：患者的临床特征或表型，可能的疗效差异，患者的喜好，吸入技术，依从性，经济能力和医疗资源等实际状况。 (二) 药物 治疗哮喘的药物可以分为控制药物和缓解药物。（1）控制药物：需要每天使用并长时间维持的药物，这些药物主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制，其中包括吸入性糖皮质激素（ICS）、全身性激素、白三烯调节剂、长效β2-受体激动剂（LABA）、缓释茶碱、色甘酸钠、抗IgE单克隆抗体及其他有助于减少全身激素剂量的药物等；（2）缓解药物：又称急救药物，这些药物在有症状时按需使用，通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状，包括速效吸入和短效口服β2-受体激动剂、全身性激素、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱等。 1. 糖皮质激素 糖皮质激素是最有效的控制哮喘气道炎症的药物。慢性持续期哮喘主要通过吸入和口服途径给药，吸入为首选途径。 （1）吸入给药：ICS局部抗炎作用强，药物直接作用于呼吸道，所需剂量较小，全身性不良反应较少。对ICS的反应性存在一定的个体和人种差异，多年前我国一项应用氟替卡松治疗哮喘的多中心临床试验发现，中国哮喘患者接受 GINA 推荐的 ICS 剂量的一半，也能获得相似的效果[32]（证据等级B）。 ICS可有效控制气道炎症、降低气道高反应性、减轻哮喘症状、改善肺功能、提高生活质量、减少哮喘发作的频率和减轻发作时的严重程度，降低病死率。其他治疗药物和治疗方案如ICS/LABA复合制剂[33]（证据等级A），ICS/福莫特罗复合制剂用于维持/缓解治疗方案[34]（证据等级A），均可明显提高治疗效果。对那些需要使用大剂量ICS来控制症状或预防急性发作的患者，应当特别关注ICS相关的不良反应。 ICS在口咽局部的不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染。吸药后应及时用清水含漱口咽部，选用干粉吸入剂或加用储雾器可减少上述不良反应。ICS全身不良反应的大小与药物剂量、药物的生物利用度、在肠道的吸收、肝脏首过代谢率及全身吸收药物的半衰期等因素有关。哮喘患者长期吸入临床推荐剂量范围内的ICS是安全的, 但长期高剂量吸入激素后也可出现全身不良反应，如骨质疏松、肾上腺皮质轴抑制等。临床上常用ICS及其剂量换算见表5。 表5 临床上常用的ICS及其剂量换算关系 成人和青少年（12岁及以上） 药物 每日剂量（μg） 低剂量 中剂量 高剂量 二丙酸倍氯米松（CFC） 200～500 >500～1000 >1000 二丙酸倍氯米松（HFA） 100～200 >200～400 >400 布地奈德（DPI） 200～400 >400～800 >800 环索奈德（HFA） 80～160 >160～320 >320 丙酸氟替卡松（DPI） 100～250 >250～500 >500 丙酸氟替卡松（HFA） 100～250 >250～500 >500 糠酸莫米松 110～220 >220～440 >440 曲安奈德 400～1000 >1000～2000 >2000 注：CFC：氯氟烃（氟利昂）抛射剂；DPI：干粉吸入剂；HFA：氢氟烷烃抛射剂 吸入药物的疗效取决于肺内沉积率，而肺内沉积率受药物剂型、给药装置、吸入技术等多种因素影响。一般而言，干粉吸入装置肺内沉积率高于气雾剂，超细颗粒气雾剂高于普通气雾剂。 （2）口服给药：口服激素（OCS）对于大剂量ICS联合LABA仍不能控制的持续性哮喘和激素依赖型哮喘，可以叠加小剂量OCS维持治疗。一般使用半衰期较短的激素(如泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼龙等)，推荐采用每天或隔天清晨顿服给药的方式，以减少外源性激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用。泼尼松的每日维持剂量最好≤10 mg，关于OCS维持治疗的疗程目前尚缺乏临床研究的证据。长期OCS可以引起骨质疏松症、高血压、糖尿病、下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制、肥胖症、白内障、青光眼、皮肤菲薄、肌无力等。对于伴有结核病、糖尿病、真菌感染、骨质疏松、青光眼、严重抑郁或消化性溃疡的哮喘患者，应慎重给予全身激素并密切随访。 2. β2-受体激动剂 此类药物较多，可分为短效（维持时间4~6 h）和长效（维持时间10~12 h） β2-受体激动剂。后者又可分为快速起效的长效β2-受体激动剂如福莫特罗，缓慢起效的长效β2-受体激动剂如沙美特罗。 （1）. 短效β2-受体激动剂（简称SABA）：常用药物如沙丁胺醇（salbutamol）和特布他林（terbutaline）等。 吸入给药：可供吸入的SABA包括气雾剂、溶液等。这类药物能够迅速缓解支气管痉挛，通常在数分钟内起效，疗效可维持数小时，是缓解轻至中度哮喘急性症状的首选药物，也可用于预防运动性哮喘。这类药物应按需使用，不宜长期、单一、过量应用。副作用包括骨骼肌震颤、低血钾、心律紊乱等。 口服给药：如沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗（procaterol）等，通常在服药后15~30 min起效，疗效维持4~8 h。使用虽较方便，但心悸、骨骼肌震颤等不良反应比吸入给药时明显。国内一项随机、双盲、安慰剂对照多中心研究显示丙卡特罗联合ICS治疗咳嗽变异性哮喘具有较好的疗效和耐受性，但不推荐用于哮喘的长期维持治疗[35]（证据等级A）。缓释和控释剂型的平喘作用维持时间可达8~12 h，特布他林的前体药班布特罗的作用可维持24 h，可减少用药次数，适用于夜间哮喘患者的预防和治疗。 注射给药：虽然平喘作用较为迅速，但因全身不良反应的发生率较高，不推荐使用。 （2）. 长效β2-受体激动剂（简称LABA）：LABA舒张支气管平滑肌的作用可维持12h以上。目前在我国临床使用的吸入型LABA有沙美特罗、福莫特罗和茚达特罗等，可通过气雾剂、干粉剂或碟剂装置给药。福莫特罗起效快，也可作为缓解药物按需使用。长期单独使用LABA有增加哮喘死亡的风险，不推荐长期单独使用LABA（证据等级A）[36]。 3. ICS/LABA复合制剂：ICS和LABA具有协同的抗炎和平喘作用，可获得相当于或优于加倍剂量ICS的疗效，并可增加患者的依从性、减少大剂量ICS的不良反应，尤其适合于中至重度持续哮喘患者的长期治疗（证据等级A）[37]，低剂量ICS/福莫特罗干粉剂也可作为按需使用药物。目前在我国临床上应用的复合制剂有不同规格的替卡松/沙美特罗干粉剂、布地奈德/福莫特罗干粉剂和倍氯米松/福莫特罗气雾剂。 4. 白三烯调节剂 包括半胱氨酰白三烯调节剂（LTRA）和5-脂氧合酶抑制剂，是ICS之外惟一可单独应用的长期控制性药物，可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合用药。目前在国内主要使用LTRA。LTRA可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化，但其抗炎作用不如ICS。LTRA服用方便，尤其适用于伴有过敏性鼻炎[38]、阿司匹林哮喘、运动性哮喘患者的治疗。 5. 茶碱 具有舒张支气管平滑肌及强心、利尿、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用，低浓度茶碱具有一定的抗炎作用[39]。研究发现，茶碱的代谢有种族差异性，中国人与美国人相比，血浆药物分布浓度高，总清除率低。因此，中国人给予较小剂量的茶碱即可起到治疗作用[40]。国内研究证实，小剂量茶碱联合激素治疗哮喘的作用与较高剂量激素疗法具有同等疗效，对下丘脑-垂体-肾上腺的抑制作用则较高剂量激素疗法弱(证据等级C)[41, 42]。对吸入ICS或ICS/LABA仍未控制的哮喘患者，可加用缓释茶碱作为哮喘的维持治疗[43, 44]。 由于茶碱价格低廉，在我国及发展中国家广泛使用。茶碱的不良反应有恶心呕吐、心律失常、血压下降及多尿等，个体差异大，应进行血药浓度监测。多索茶碱的作用与氨茶碱相同，不良反应较轻。双羟丙茶碱的作用较弱，不良反应较少。 6. 抗胆碱药物 吸入性抗胆碱药物如短效抗胆碱药物（SAMA）异丙托溴铵和长效抗胆碱药物（LAMA）噻托溴铵，具有一定的支气管舒张作用，但较β2-受体激动剂弱，起效也较慢。前者可通过气雾剂和雾化溶液给药，后者有干粉剂和软雾剂。本品与β2-受体激动剂联合应用具有互补作用。妊娠早期妇女、患有青光眼、前列腺肥大的患者应慎用此类药物。 7. 抗IgE治疗 抗IgE单克隆抗体适用于需要第5级治疗且血清IgE水平增高的过敏性哮喘患者。全球多项临床及上市后研究显示，抗IgE单克隆抗体可显著改善重症哮喘患者的症状、肺功能和生活质量，减少OCS和急救用药，降低哮喘严重急性发作率，降低住院率，且具有良好的安全性和耐受性（证据等级A）[45, 46]。在我国的注册临床研究显示，抗IgE单克隆抗体在中国人群中的有效性和安全性与全球数据一致[47]。抗IgE单克隆抗体的远期疗效与安全性有待进一步观察。 8. 变应原特异性免疫疗法（AIT） 通过皮下注射常见吸入变应原（如尘螨、豚草等）提取液，可减轻哮喘症状和降低气道高反应性[48]，适用于变应原明确，且在严格的环境控制和药物治疗后仍控制不良的哮喘患者[49]。其远期疗效和安全性尚待进一步研究与评价，变应原制备的标准化也有待加强。AIT存在过敏反应的风险，应在医师指导下进行。舌下给药（SLIT）较皮下注射简便，过敏反应发生率较低，但长期疗效尚待进一步验证[50]（证据等级A）。 9. 其他治疗哮喘药物 第二代抗组胺药物（H1受体拮抗剂）如氯雷他定、阿司咪唑、氮卓司丁、特非那丁，其他口服抗变态反应药物如曲尼司特（tranilast）、瑞吡司特（repirinast）等，在哮喘治疗中作用较弱，主要用于伴有变应性鼻炎的哮喘患者。 (三) 制订治疗方案 一旦确立了哮喘的诊断，尽早开始规律的控制治疗对于取得最佳的疗效至关重要。对于成人哮喘患者的初始治疗，应根据患者具体情况选择合适的级别，或在两相邻级别之间宁愿选择高的级别，以保证初始治疗的成功率。推荐的控制治疗方案见表6。整个哮喘治疗过程中需要连续对患者进行评估、调整并观察治疗反应。控制性药物的升降级应按照阶梯式方案选择。哮喘控制维持3个月以上可以考虑降级治疗以找到维持哮喘控制的最低有效治疗级别。 表6 成人哮喘初始治疗推荐方案 当前症状 推荐控制治疗 出现哮喘症状或需要使用SABA少于每月两次；过去一月无哮喘引起的夜醒；无急性发作的危险因素，过去一年未发生急性发作 不需要控制治疗（证据等级D） 间歇的哮喘症状，但患者存在一种及以上急性发作危险因素，如肺功能差、过去一年有急性发作需要使用OCS或因哮喘急性发作入住ICU 低剂量ICS（证据等级D） 有哮喘症状或需要使用SABA每月2次到每周2次，或每月因哮喘有夜醒一次或以上 低剂量ICS（证据等级B） 有哮喘症状或需要使用SABA每周两次以上 低剂量ICS（证据等级A） 其他选择如LTRA或茶碱 大多数天数有哮喘症状，有夜醒每周一次或以上，存在任何危险因素 中剂量ICS（证据A）或低剂量ICS/LABA（证据A） 严重的未控制哮喘，或有急性发作 短程OCS，同时开始维持治疗，可选择  大剂量ICS（证据等级A）  中剂量ICS/LABA（证据等级D） 开始控制治疗前需要  再次确认哮喘的诊断  记录哮喘患者症状和危险因素（包括肺功能）  考虑影响治疗选择的因素  确保患者正确使用吸入装置  安排适当的随访时间 开始控制治疗后需要  每2~3月审核患者的治疗反应  根据控制水平和治疗反应调整治疗  一旦维持哮喘控制3个月，考虑降级治疗 第一级治疗：按需吸入缓解药物 推荐治疗方案按需吸入SABA 能够迅速而有效地缓解哮喘症状，但单独使用SABA存在安全性隐患，因此仅限用于偶有短暂的白天症状（每月少于2次，每次持续数小时），没有夜间症状，肺功能正常的患者。症状超出上述程度，或存在任何急性发作危险因素（如FEV1<80%预计值或个人最佳值）或过去一年有急性发作病史，均需要规律使用控制性药物。 其他治疗方案对存在危险因素的患者，除按需使用SABA外，应考虑规律使用低剂量ICS[51-53]（证据等级A）。 不推荐吸入抗胆碱能药物（如异丙托溴铵）、口服SABA或短效茶碱也能缓解哮喘症状，但这类药物起效慢，口服SABA和茶碱有不良反应，不推荐使用。快速起效的LABA如福莫特罗能够和SABA一样迅速缓解哮喘症状，但其长期单独使用有可能增加急性发作的风险，故不推荐单独使用。 第二级治疗：低剂量控制性药物加按需使用缓解药物 推荐治疗方案低剂量ICS加按需使用缓解药物。 其他治疗方案 LTRA可用于不能够或不愿意接受ICS治疗、对ICS副作用不能耐受，或合并过敏性鼻炎、咳嗽变异性哮喘、运动性哮喘、阿司匹林以及药物诱发性哮喘的初始治疗[38, 54]（证据等级B），但其作用比ICS弱[55]（证据等级A）。对于从未使用过控制性药物的患者，低剂量ICS/LABA作为初始治疗能够更快地控制症状、改善肺功能，但没有证据表明能够进一步减少急性发作的风险[56]（证据等级A），费用也较高。对于单纯的季节性哮喘（如对花粉过敏），可在症状出现时立即开始ICS治疗，持续到花粉季节结束后4周。 不推荐缓释茶碱平喘作用较弱，有一定的不良反应，一般不推荐单独使用[57, 58]（证据等级B）。色甘酸（尼多考米钠、色甘酸钠）安全性好，但作用弱，且使用不便，也不推荐使用[59]（证据等级A）。 第三级治疗：一种或两种控制性药物加按需使用缓解药物 推荐治疗方案 成人哮喘选择低剂量ICS/LABA复合制剂作为维持治疗，加SABA作为缓解治疗；或低剂量ICS（布地奈德或倍氯米松）/福莫特罗作为维持加缓解治疗。 含有福莫特罗的ICS/LABA复合制剂可以采用维持加缓解治疗。在相同剂量的ICS基础上联合LABA，能够更有效地控制症状、改善肺功能、减少急性发作的风险[60]（证据等级A）。由我国学者发起的在亚洲数个国家开展的一项多中心临床试验（SMARTASIA 研究）也得到类似的结果[61]（证据等级C）。 其他治疗方案 对成人哮喘，其他的选择包括增加ICS到中等剂量，但疗效不如联合LABA[60, 62]（证据等级A）。其他选择有低剂量ICS联合LTRA[63]（证据等级A）或缓释茶碱[64]（证据等级B）。 第四级治疗：两种或以上控制性药物加按需使用缓解药物 推荐治疗方案低剂量ICS/福莫特罗维持加缓解治疗，或中等剂量ICS/LABA复合制剂加按需使用SABA 第四级治疗的选择取决于此前第三级治疗是否能够控制哮喘。在升级治疗前，需要检查吸入技术、依从性、环境暴露等问题，并明确症状是否因其他原因所致。对于使用低剂量ICS/LABA加按需使用SABA哮喘控制不佳的患者，应升级到中剂量ICS/LABA[65]（证据等级B）。 其他治疗方案如果采用中等剂量ICS/LABA控制不佳，可以考虑再增加一种控制性药物，如LTRA、缓释茶碱[66]（证据等级B）。亦可使用高剂量ICS/LABA，但增加ICS剂量获益有限，而副作用显著增加[67, 68]（证据等级A）。对中剂量ICS/LABA和/或加用第三种控制性药物仍不能取得良好控制的哮喘患者，可用高剂量ICS/LABA进行3~6个月的试验性治疗[53]（证据等级B）。 第四级的其他选择包括增加ICS到中等或高剂量，但其作用不如联合LABA、LTRA[69]（证据等级B）或缓释茶碱[70]（证据等级B）。对于中等或高剂量布地奈德，每天使用四次可以增加疗效[71]（证据等级B）。其他ICS仍以每天两次为宜。 第五级：较高水平的治疗和/或叠加治疗 推荐治疗方案 转诊给哮喘专科医生，考虑叠加治疗。 采用第四级治疗，且吸入技术正确，依从性良好，而仍有持续的哮喘症状或急性发作的患者，需要转诊到哮喘专科医生按重症哮喘处理。 第五级治疗考虑采用的选择包括： 抗胆碱能药物：部分重症哮喘可以考虑在ICS/LABA基础上加用LAMA，能够进一步提高肺功能，改善哮喘控制[72]（证据等级B）。 抗IgE治疗：抗IgE单克隆抗体推荐用于第四级治疗仍不能控制的中重度过敏性哮喘（证据等级A）[73]。 生物标志物指导的治疗：对使用大剂量ICS或ICS/LABA仍症状持续、急性发作频繁的患者，可根据诱导痰嗜酸性粒细胞调整治疗。对重症哮喘，这种策略有助于减少急性发作和/或减少ICS剂量（证据等级A）[26]。FeNO与嗜酸性粒细胞气道炎症关系密切，部分研究表明根据FeNO调整治疗能够降低哮喘急性发作的风险[74]（证据等级A），但仍需要更多临床试验的验证。 支气管热成形术：是经支气管镜射频消融气道平滑肌治疗哮喘的技术，可以减少哮喘患者的支气管平滑肌数量，降低支气管收缩能力和降低气道高反应性。对于4级或以上治疗仍未控制的哮喘，该方法是一种可以选择的方法[20, 75, 76]（证据等级B），现有证据有限，长期疗效尚待观察。 叠加低剂量OCS（≤泼尼松7.5mg/d或其他等效剂量的OCS）：对部分难治性哮喘有效，但副作用常见，仅限于第四级治疗不能控制，且吸入技术正确、依从性良好的成年患者[20]（证据等级D）。应当严密监测OCS的副作用，对预期使用超过3个月的患者需要预防骨质疏松。 哮喘的分级治疗方案总结于表7。 表7 哮喘患者长期（阶梯式）治疗方案 1级 2级 3级 4级 5级 推荐选择控制药物 低剂量 ICS 低剂量 ICS/LABA 中/高剂量 ICS/LABA 加其他治疗，如口服激素。 其他选择控制药物 低剂量ICS 白三烯受体拮抗剂（LTRA） 低剂量 茶碱 中/高剂量ICS* 低剂量ICS/LTRA （或加茶碱） 中/高剂量 ICS/LABA 加LAMA# 高剂量ICS/LTRA或加茶碱 加LAMA# IgE单克隆抗体 缓解药物 按需使用SABA 按需使用SABA 或低剂量布地奈德/福莫特罗或倍氯米松/ 福莫特罗 注：* 中国哮喘患者接受 GINA 推荐的 ICS 剂量的一半， 也能获得相似的效果。 # LAMA吸入仅用于18岁及以上成人。 (四) 调整治疗方案 哮喘治疗方案的调整策略主要是根据症状控制水平和风险因素水平（主要包括肺功能受损的程度和哮喘急性发作史）等，按照哮喘阶梯式治疗方案进行升级或降级调整，以获得良好的症状控制并减少急性发作的风险。各治疗级别方案中都应该按需使用缓解药物以迅速缓减症状，规律使用控制药物以维持症状的控制。多数患者数天内症状得到缓解，但完全控制往往需要3到4个月，而重症和长期未有效治疗者通常需更长时间。 治疗方案的实施过程是由患者哮喘控制水平所驱动的一个循环，必须进行持续性的监测和评估（图1）来调整治疗方案以维持哮喘控制，并逐步确定维持哮喘控制所需的最低治疗级别，保证治疗的安全性，降低医疗成本。需要对哮喘患者定期进行评估，随访频率取决于初始治疗级别、治疗的反应性和患者自我管理能力。通常起始治疗后每2~4周需复诊，以后每1~3月随访1次。如发生急性发作则1周内需要复诊[77]（证据等级C）。 1. 升级治疗 当目前级别的治疗方案不能控制哮喘（症状持续和/或发生急性发作），应给予升级治疗，选择更高级别的治疗方案直至哮喘达到控制为止。升级治疗前需排除和纠正下列影响哮喘控制的因素：（1）药物吸入方法不正确；（2）依从性差；（3）持续暴露于触发因素（如变应原、烟草、空气污染、β受体阻滞剂或非甾体类抗炎药等）；（4）存在合并症所致呼吸道症状及影响生活质量；（5）哮喘诊断错误等。 哮喘的升级治疗分为以下三种方式：（1）持久升级治疗：适用于在当前治疗级别不能取得控制，且排除了上述影响哮喘控制的因素的哮喘患者，应考虑高一级治疗方案当中的推荐选择方案，2~3个月后进行评估，如疗效不佳，可考虑其他推荐方案（表7）；（2）短程加强治疗：适用于部分哮喘患者出现短期症状加重，如发生病毒性上呼吸道感染或季节性变应原暴露时，可选用增加维持用药剂量1~2周的方法（表8）；（3）日常调整治疗：用于使用布地奈德/福莫特罗或倍氯米松/福莫特罗同时作为维持治疗和缓解治疗的哮喘患者，可在布地奈德/福莫特罗或倍氯米松/福莫特罗每日维持用药的基础上，根据患者哮喘症状情况按需增加上述药物用量作为缓解用药治疗。 表8 短程加强治疗推荐方案 症状加重时的短程加强治疗药物选择 证据等级 增加常规缓解药物 SABA 低剂量ICS/LABA（倍氯米松/福莫特罗或布地奈德/福莫特罗） 增加SABA使用频率 增加ICS/LABA使用频率（福莫特罗最大用量72μg /日） A A 增加常规控制药物 ICS/福莫特罗维持及缓解治疗 ICS维持和SABA缓解治疗 ICS/福莫特罗维持和SABA缓解治疗 ICS/沙美特罗维持和SABA缓解治疗 •继续ICS/福莫特罗维持用药，增加按需ICS/LABA缓解用药频率（福莫特罗最大用量72μg/日） •ICS剂量加倍，最大用量可相当于丙酸倍氯米松2000μg/日 •四倍维持用药的ICS/福莫特罗（福莫特罗最大用量72μg/日） •升至更高级别方案ICS/沙美特罗用法，或另加ICS吸入（最大用量可相当于丙酸倍氯米松2000 μg/日） A B B D 加用OCS或就医 口服泼尼松或泼尼松龙 •重度急性发作（如PEF或FEV1﹤60%预计值或个人最好值），或已加强治疗48小时无反应，或曾有突然急性发作病史的患者出现症状恶化时，可以加用OCS。 剂量：成人泼尼松龙1mg/kg/d，最高剂量50mg/d，通常用5~7天。 如使用激素在两周内可直接停用，不必逐渐减量。 A D B 2. 降级治疗 当哮喘症状得到控制并维持至少3个月，且肺功能恢复并维持平稳状态，可考虑降级治疗。关于降级的最佳时机、顺序、剂量等方面的研究甚少，降级方法则因人而异，主要依据患者目前治疗情况、风险因素、个人偏好等。如降级过度或过快，即使症状控制良好的患者，其发生哮喘急性发作的风险也会增加。完全停用ICS有可能增加急性发作的风险，激素减量时气道高反应性和痰嗜酸性粒细胞计数可预测症状失控的风险[78]。 降级治疗原则：（1）哮喘症状控制且肺功能稳定3个月以上，可考虑降级治疗。如存在急性发作的危险因素，如SABA用量每月＞１支（200喷/支）、依从性或吸入技术差、FEV1﹤60%预计值、吸烟或暴露于变应原、痰或血嗜酸性粒细胞高、存在合并症（鼻炎、鼻窦炎、肥胖）或有重大心理或社会经济问题，或存在固定性气流受限等，一般不推荐降级治疗。确需降级也应在严密的监督和管理下进行。（2）降级治疗应选择适当时机，需避开患者呼吸道感染、妊娠、旅行期等；（3）每3个月减少ICS剂量25~50%通常是安全可行的（证据等级A） [79]；（4）每一次降级治疗都应视为一次试验，有可能失败，需要密切观察症状控制情况、PEF变化、危险因素等，并按期随访，根据症状控制及急性发作的频率进行评估，并告知患者一旦症状恶化，需恢复到原来的治疗方案。目前的降级治疗推荐意见尚缺乏循证医学依据。建议降级治疗的方法参见表9。 表9 降级治疗参考方案 当前治疗级别 当前药物和剂量 降级选择 证据等级 第5级 高剂量ICS/LABA加OCS 高剂量ICS/LABA 加其他药物 继续高剂量ICS/LABA和减少OCS 根据诱导痰分析减少OCS 隔日OCS 高剂量ICS替代OCS 按专家建议 D B D D D 第4级 中或高剂量ICS/LABA维持治疗 中等剂量ICS/福莫特罗维持和缓解治疗 高剂量ICS加第二控制药物 继续ICS/LABA，减少50%ICS 停用LABA（可能导致恶化） 减少ICS/福莫特罗到低剂量维持用量，继续按需使用ICS/福莫特罗作为缓解治疗 减少50%ICS，继续保留第二控制药物 B A D B 第3级 低剂量ICS/LABA维持治疗 低剂量ICS/福莫特罗维持和缓解治疗 中或高剂量ICS ICS/LABA减至每日一次 停用LABA（可能导致恶化） 维持剂量ICS/福莫特罗减至每日一次，继续按需使用低剂量ICS/LABA作为缓解治疗 减少50%ICS D A C B 第2级 低剂量ICS 低剂量ICS或LTRA 减至每日一次（布地奈德、氟替卡松、环索奈德、莫米松） 无症状6~12个月且无危险因素，可停用控制药物，但需制定随访计划密切监测 不建议成人患者完全停用ICS（增加急性发作风险） A D A 推荐的药物减量方案的选择通常是首先减少激素用量（口服或吸入），再减少使用次数（由每日2次减至每日1次），然后再减去与激素合用的控制药物，以最低剂量ICS维持治疗直到最终停止治疗。 (五) 针对危险因素的干预措施 即使给予最大剂量的药物治疗，部分哮喘患者仍有急性发作。一次急性发作会显著增加未来1年内再次发作的风险。临床工作中，可以通过优化哮喘药物治疗方案以减少急性发作，同时，要关注并识别有急性发作高危因素的哮喘患者，制定相应的干预策略以减少未来急性发作的风险（表10）。 表10 处理危险因素减少急性发作的策略 危险因素 处理策略 具有1个或1个以上的急性发作危险因素（包括症状控制不佳） 确认患者规律应用ICS 确认患者能够遵循医嘱，规范用药 对于高危险因素患者，就诊频率应该高于低危患者 仔细检查患者是否掌握装置吸入技术，剂量应用是否规范 识别任何可控的危险因素 过去一年有1次或1次以上的急性加重 调整控制急性发作的治疗方案，例如联合应用ICS和福莫特罗作为控制和缓解治疗方案 如果排除可控危险因素，建议升级治疗 消除任何引起急性发作的诱因 香烟暴露 鼓励患者及家人戒烟，提供戒烟相关问题咨询 如果哮喘未获得控制，增加ICS的吸入剂量 低FEV1，尤其<60%预计值 1=>60～80%预计值或个人最佳值，且疗效维持3～4小时，通常不需要使用其他药物。 OCS治疗: 对SABA 初始治疗反应不佳或在控制药物治疗基础上发生的急性发作的患者。推荐使用泼尼松龙0.5～1 mg/kg或等效剂量的其他全身激素口服5～7天。症状减轻后迅速减量或完全停药。 雾化吸入激素：哮喘儿童急性发作使用支气管舒张剂联合大剂量布地奈德雾化，其疗效优于单用支气管舒张剂，能减少需要住院治疗率和OCS的使用[93]（证据等级C）。有研究显示成人雾化激素改善PEF较全身激素快，耐受性和安全性好，可作为中重度哮喘急性发作的治疗选择[94]。对全身使用激素有禁忌的患者，如胃十二指肠溃疡，糖尿病等患者应给予激素雾化溶液治疗。但雾化ICS与OCS比较费用更贵。 经以上处理后，需要严密观察和评估病情，当病情持续恶化可收入院治疗。病情好转、稳定者可以回家继续治疗。急性发作缓解后，应该积极地寻找导致急性发作的原因，检查患者用药的依从性，重新评估和调整控制治疗方案。 二、中重度急性发作的处理 中重度急性发作的患者应该按照以上介绍的哮喘发作的自我处理方法进行自我处理；同时尽快到医院就诊。 1、急诊室或医院内的处理 （1）支气管舒张剂的应用 首选吸入SABA治疗。给药方式可用压力定量气雾剂经储雾器给药，或使用SABA的雾化溶液经喷射雾化装置给药。两种给药方法改善症状和肺功能的作用相似。初始治疗阶段，推荐间断(每20分钟)或连续雾化给药，随后根据需要间断给药(每4小时1次)。吸入型SABA如沙丁胺醇或特布他林较口服和静脉给药起效更快、不良反应更少。 短效抗胆碱能药物仅推荐用于急性重度哮喘或经SABA治疗效果不佳的患者。重度患者还可以联合静脉滴注茶碱类药物治疗。一般氨茶碱每日剂量不超过0.8g。不推荐静脉推注氨茶碱。伴有过敏性休克和血管性水肿的哮喘可以肌肉注射肾上腺素治疗，但不推荐常规使用。 （2）全身激素的应用中重度哮喘急性发作应尽早使用全身激素，特别是对SABA初始治疗反应不佳或疗效不能维持，以及在使用OCS基础上仍然出现急性发作的患者。OCS吸收好，起效时间与静脉给药疗效相近。所以，推荐中重度急性加重首选口服给药。推荐用法：泼尼松龙0.5～1.0mg/kg或等效的其他激素。严重的急性发作患者或不宜OCS的患者，可以静脉给药。推荐用法：甲泼尼龙80～160 mg/d，或氢化可的松400～1000 mg/d分次给药。地塞米松因半衰期较长，对肾上腺皮质功能抑制作用较强，一般不推荐使用。静脉和口服给药的序贯疗法可减少激素用量和不良反应，如静脉使用激素2～3 d，继之以OCS3～5 d。 雾化吸入激素的使用见轻中度哮喘急性发作处理。 （3）氧疗：对有低氧血症（氧饱和度<90%）和呼吸困难的患者可给予控制性氧疗，使患者的氧饱和度维持在93～95%。 1="" 2="" 11="" 45="" ics="" laba="" 2.="" 1.="" strauss="" 3.="">1000μg（CFC）或>500μg（HFA）、布地奈德>800μg、丙酸氟替卡松>500μg。对于大剂量ICS维持治疗再联合其它控制药物仍未控制者，或反复急性加重需要OCS的患者，建议加用OCS作为维持用药，推荐初始剂量：泼尼松（龙）片每日30～40mg，当哮喘症状控制并维持一段时间后，逐渐减少OCS剂量，并确定最低维持剂量（一般≤10mg/日）长期口服治疗。 LABA、LTRA、茶碱以及LAMA都需要与ICS联合使用。 抗IgE单克隆抗体目前已在全球92个国家应用于6岁以上儿童及成人中重度过敏性哮喘的治疗。从2006年起被GINA推荐为治疗重症哮喘的方法之一，作为5级治疗的附加药物，可以减少全身激素的使用。使用方法：皮下注射，使用时根据患者治疗前IgE水平和体重确定注射剂量，每2周或4周给药1次，疗程一般不少于6个月。 多项研究证明支气管热成形术对重症哮喘有效[20, 75, 76]，但其远期疗效及安全性、最大获益人群等仍需进一步临床研究。选用该方法要严格掌握适应证，注意围手术期安全性，分析获益-风险比，并要在有资质的中心进行。 总之，重症哮喘的治疗仍然依靠最佳剂量的OCS以及大剂量ICS联合LABA、LTRA、缓释茶碱等控制药物。抗IgE单克隆抗体作为首个分子靶向药物，对重症过敏性哮喘的治疗显示了很好的疗效。 八、 特殊类型哮喘及哮喘的某些特殊问题 (一) 咳嗽变异性哮喘（CVA） CVA是指以慢性咳嗽为惟一或主要临床表现，无明显喘息、气促等症状，但有气道高反应性的一种不典型哮喘[101]。国内外多项研究发现，CVA是成人慢性咳嗽的常见病因[102-105]，国内多中心调查显示其占慢性咳嗽病因比例的三分之一[102]。 CVA的主要表现为刺激性干咳，通常咳嗽较剧烈，夜间咳嗽为其重要特征[106, 107]。部分患者有季节性。在剧烈咳嗽时可伴有呼吸不畅、胸闷、呼吸困难等表现。常伴发过敏性鼻炎。感冒、异味、油烟和冷空气容易诱发或加重咳嗽，但此临床特点不具诊断作用[108]。 支气管激发试验是诊断CVA最重要的条件，但须结合治疗反应，抗哮喘治疗有效才能确诊[101, 109]，临床上亦要注意假阴性的可能。绝大部分CVA患者诱导痰嗜酸性粒细胞增加，少部分显著增加，但总体增高比例不如典型哮喘。诱导痰嗜酸性粒细胞较高者发展为典型哮喘的概率更高[110]（证据等级C）。FeNO水平与诱导痰嗜酸性粒细胞水平具有一定相关性，FeNO增高提示诱导痰嗜酸性粒细胞增高，但检测正常不能排除诱导痰嗜酸性粒细胞增高。嗜酸性粒细胞性支气管炎有着与CVA类似的临床表现和激素治疗反应，临床上须注意鉴别[111]（证据等级C）。支气管结核有时亦可能会误诊为CVA。 CVA的治疗原则与哮喘治疗相同，大多数患者ICS加2受体激动剂有效，很少需要OCS治疗，治疗时间在8周以上[101, 109]（证据等级DD）。部分患者停药后复发，需要长期治疗。白三烯受体拮抗剂治疗有效[101, 109]（证据等级DD）。对于气道炎症严重的CVA或吸入治疗效果不佳时，可以短期使用中小剂量OCS治疗。 (二) 胸闷变异性哮喘(CTVA) 近年来我国专家发现存在以胸闷为惟一症状的不典型哮喘，命名为“胸闷变异性哮喘”[16]（chest tightness variant asthma, CTVA），这类患者以中青年多见，起病隐匿，胸闷可在活动后诱发，部分患者夜间发作较为频繁，没有反复发作的喘息、气促等典型的哮喘表现，肺部听诊没有哮鸣音，具有气道高反应性、可逆性气流受限以及典型哮喘的病理特征，并对ICS 或ICS/LABA治疗有效。此类型患者常因怀疑“心脏疾病”或“心因性疾病”而误诊，与典型哮喘相比，CTVA患者合并心理障碍的比例更高。 (三) 围手术期哮喘管理 围手术期（Perioperative period）是从病人决定接受手术治疗开始，到手术治疗直至基本康复，约在术前5～7天至术后7～12天。围手术期哮喘管理目标：降低围手术期哮喘急性发作风险，降低麻醉、手术操作气道不良事件的风险。 1、术前准备：完整的术前评估与准备及哮喘的良好控制是保证围手术期安全的关键。评估应包括症状评估及围手术期急性发作风险评估。对于择期手术，哮喘评估应至少在术前1周进行[112]（证据等级D）。哮喘症状未控制及近期发生过急性发作的哮喘患者，其围手术期发生支气管痉挛的风险增高[112, 113]（证据等级D）。围手术期哮喘患者推荐常规行肺功能检查，尤其对于症状未控制的哮喘患者[112]。2014 GINA指南推荐，所有哮喘患者择期手术应在达到良好哮喘控制后进行[114]（证据等级D）；对于急诊手术，则应充分权衡患者可能存在的气道风险与手术必要性。所有哮喘患者，围手术期应规律应用维持药物[115]（证据等级D）。静脉激素治疗可能更适合于急诊手术患者[112]（证据等级D） 2、术中管理：神经肌肉阻滞剂是最常见诱发过敏反应的药物[116]（证据等级D），如阿曲库铵、米库溴铵等均可诱导组胺释放效应，而罗库溴铵适用于哮喘患者快速气管插管[117]（证据等级D）。七氟醚作为吸入性麻醉诱导剂，其耐受性良好且具有支气管舒张作用[118]（证据等级A）。 3、术后管理：术后良好的镇痛、加强呼吸训练、控制胃食管反流等可能有助于减少哮喘急性发作风险[114, 119, 120]（证据等级A）。无创正压通气对于气管拔管后持续气道痉挛的哮喘患者可能获益[121]。 (四) 阿司匹林及药物诱发性哮喘 应用某些药物而引起哮喘发作，称为药物诱发哮喘（drug-induced asthma,DIA）。常见的药物包括非甾体类抗炎药物（NSAIDs），其它药物还有降压药、β受体阻滞剂、抗胆碱药、抗生素和某些生物制剂[122]。哮喘患者在服用阿司匹林数分钟或数小时后可诱发哮喘急性发作，是对阿司匹林为代表的NSAIDs不耐受现象，称为阿司匹林性哮喘(Aspirin induced asthma，AIA)[123]。 AIA的典型临床表现：在服用阿司匹林等NSAIDs药物10～120 min后，出现严重的哮喘发作，常伴有发绀、结膜充血、大汗淋漓、端坐呼吸、烦躁不安或伴咳嗽[122]。大多根据服用阿司匹林等环氧酶抑制剂后引起哮喘急性发作的病史而诊断，阿司匹林激发试验被用于诱导支气管痉挛，以诊断AIA，包括口服阿司匹林和吸入赖氨酸-阿司匹林激发试验[124]，但因能诱发严重的支气管痉挛，必须由有经验的医务人员和具备一定抢救条件下进行。 预防DIA最有效的方法是避免再次应用该类药物,对于那些需大剂量糖皮质激素来控制哮喘症状，或常规治疗难以改善鼻部炎症和息肉病变，或因其他疾病而需服用阿司匹林的阿司匹林性哮喘患者，可进行脱敏治疗[125]（证据等级B）。控制鼻部疾病、LTRA治疗均有助于阿司匹林性哮喘症状的改善。 (五) 妊娠期和月经期哮喘 妊娠期哮喘是指女性怀孕期间出现的哮喘。大约4％～8％孕妇患哮喘[126]， 1/3哮喘患者因妊娠加重，多在妊娠第24～36周[127]；妊娠哮喘不仅影响孕妇还影响胎儿；未控制的妊娠哮喘会导致孕妇发生子痫或妊高症[128]，还可增加围产期死亡率、早产率和低体重儿的发生率[129]。 治疗原则与典型哮喘相同，基于对妊娠安全性, 药物选择要慎重[130];在妊娠过程中停用ICS可导致哮喘急性发作[131]。白三烯调节剂可减少症状,且不增加早产的风险，有文献将其归为B类药[132]。 妊娠期哮喘的全程化管理可以减少哮喘症状波动或急性发作给孕妇和胎儿带来的负面影响。包括：1.评估和监测哮喘病情:监测PEF变异率； 2.控制哮喘加重的因素，避免接触诱发因素[133]。 3.妊娠哮喘急性发作时，咳嗽、胸闷、气急、喘息或PEF下降20%，胎动减少,SaO2＜90%时，应立即每20分钟吸入2～4吸沙丁胺醇，观察1小时、无改善需立即就诊。4.分娩期和哺乳期如有哮喘急性发作并哮喘症状不稳定且胎儿已成熟，可考虑终止妊娠。哮喘的控制是减少母体和胎儿风险的保证。 月经性哮喘是指哮喘妇女与其月经周期有关，目前把月经前哮喘和月经期哮喘统称为 “月经性哮喘”[134, 135]。它与重症哮喘或难治性哮喘相关[136]。 凡在月经前后出现规律性哮喘而且排除其他原因导致的喘息即可诊断[137]。 治疗处理原则与典型的哮喘类似。月经前易发作的，可在周期性哮喘发作前数天口服预防药物；如：酮替芬每天2次，每次1mg；或孟鲁司特10 mg，qd[138]；月经来潮前适时使用黄体酮肌注，可防止黄体酮水平的突然下降，达到防治；酌情使用炔羟雄烯唑，对经前期紧张者有效。 (六) 哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征 2014 年GINA和GOLD指南同时提出哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（asthma-COPD overlap syndrome，ACOS）这个概念， ACOS以持续气流受限为特征，同时伴有许多与哮喘和慢阻肺相关的临床特点。 ACOS在阻塞性肺疾病中平均流行率约20%，成年人中约2%，相较单独哮喘和慢阻肺，ACOS患者病情更重,预后更差[139]。目前ACOS诊断标准尚不确切。慢阻肺患者如存在气流受限明显可逆性（吸入支气管舒张剂后FEV1改善率＞12%且绝对值升高＞200ml）、FeNO增高、诱导痰嗜酸性粒细胞增高、既往有哮喘病史，则需考虑ACOS诊断[140, 141]；哮喘病人经过3～6月规范治疗仍然存在持续气流受限，再结合有害气体或物质物暴露史、HRCT判断肺气肿存在及弥散功能下降，则有助于ACOS的诊断[142]。 ACOS的治疗推荐联合应用ICS与LABA和/或LAMA。同时，ACOS治疗应包括戒烟、肺康复、疫苗接种和合并症的治疗。 九、 哮喘的管理、教育和预防 (一) 哮喘的管理 尽管哮喘尚不能根治，但通过有效的管理，通常可以使哮喘病情得到满意控制。哮喘管理的长期目标是：（1）达到良好的症状控制并维持正常活动水平；（2）最大程度降低急性发作、固定性气流受限和副作用的未来风险[131]（证据等级A）。在与患者制定哮喘管理的共同目标时，要考虑到不同的医疗制度、药物的可及性、文化差异和个人喜好等因素[131, 143]（证据等级A）。 建立医患之间的合作关系（伙伴关系）是实现有效的哮喘管理的首要措施。医务人员与哮喘患者或其家人建立良好的合作关系，有助于患者获得疾病知识、自信和技能，在哮喘管理中发挥主要作用。针对自我管理的教育可降低哮喘病残率[144]（证据等级A）。应鼓励患者参与治疗决策,表达他们的期望和关心的问题。 1.基于控制的哮喘管理 在基于控制水平的哮喘治疗和管理策略中,评估、调整治疗、监测治疗反应形成一个持续的循环过程（图1）。在选择治疗方案和监测治疗反应时，哮喘控制的两个方面（即症状控制和未来风险）都应予以兼顾，亦即达到所谓的“整体控制”(overall control)。 2.哮喘指南的实施 为了改善哮喘治疗、患者病情和疾病结局，指南要在全国范围内进行传播和实施，将其整合到医疗实践中。指南是一个指导性文件，各级医疗机构可根据当地不同情况制订相应的诊治规范和实施计划，然后评估其有效性和可持续性。在指南实施过程中可能会遇到一些障碍；有的与医疗制度和专业人员有关，有的与患者有关。我国学者的调查结果也表明，医务人员的哮喘知识、患者的疾病认知等因素，都会影响规范化治疗的实施和疾病控制水平[145, 146]（证据等级C）。 在哮喘指南的实施过程中，对医务人员和患者进行教育是非常重要的环节。对医院、社区、专科医师、全科医师及其他医务人员进行继续教育,通过培训哮喘管理知识,提高与患者沟通技巧,做好患者及家属教育。患者教育的目标是增加理解、增强技能、增强自信心、增加依从性和自我管理能力,增进健康,减少卫生保健资源使用。 (二) 哮喘患者的教育 对哮喘患者的教育必须成为医患之间所有互助关系中的组成部分。健康教育对哮喘患者的哮喘知识、误工天数、急诊次数、生命质量等都会产生积极的影响。通过开展患者教育活动，构建并改善医患之间的伙伴式、互动式关系，可提高患者对哮喘的认识和对治疗的依从性，增强自我监测和管理能力，减少急性发作、住院率及病死率，提高生活质量[147]（证据等级C）。 1. 用药依从性和正确使用吸入装置的指导和培训 （1）. 用药依从性及其他指导 哮喘需要长期规范化治疗，但国内外调查显示哮喘患者治疗依从性普遍偏低。成人患者不遵医嘱用药的发生率在50%左右[148]（证据等级C），难治性哮喘患者的依从性更差[149]（证据等级C）。依从性高低与哮喘的转归密切相关，依从性提高可显著改善哮喘控制水平[148]（证据等级C）。如何改善患者的依从性成为当前临床实践的难点问题。解决这一问题首先需要判断患者依从性状态，分析导致患者依从性差的原因[131]（证据等级A），并根据存在的问题制定针对性的解决方案，以提高其依从性。 以下措施有助于解决患者依从性差的问题：（1）治疗干预：由医生和患者共同决策药物/剂量的选择；如有可能应尽量选择长效制剂，最好是每日一次用药；在不影响疗效的前提下使用单一吸入装置多种药物联合制剂；随时评估患者吸入装置的应用情况，查看患者药物使用的细节，发现错误及时纠正，以提高疗效来提高治疗的依从性。（2）患者干预：加强患者自我管理、制定书面治疗计划、进行针对性的患者教育和提供相应的信息（如药物、健康教育等）。（3）推进以患者为中心的沟通方式，提高医护人员的沟通技巧。（4）完善教育和管理结构：例如国内文献报道哮喘专病门诊、哮喘宣教中心、哮喘患者协会"三位一体"的系统教育管理模式可显著提高患者对治疗的依从性和疾病控制水平[150]（证据等级C）；充分发挥社区在慢病管理中的作用；电话随访进行干预也可改善患者依从性。 （2）. 正确使用吸入装置技巧的培训 吸入装置种类繁多，使用不当会导致哮喘控制不佳，增加哮喘急性发作的风险以及吸入药物的不良反应，甚至使患者产生抵触吸入制剂的情绪，因此掌握吸入制剂的正确使用非常重要。国外研究发现70～80%的患者不能正确使用吸入装置，而且许多医生也不能正确指导病人如何使用好吸入装置[151]（证据等级D）。因此吸入装置的运用技巧培训非常必要。为确保有效使用吸入装置，要基于不同药物、不同患者和花费选择适合的吸入装置，最好鼓励患者参与装置的选择过程；在使用pMDI时接上贮雾罐可改善吸入效果并减少药物的不良反应；为避免混淆，最好不要同时使用多种吸入装置[131]（证据等级A）。反复对患者进行吸入技术教育可提高正确使用率。医生、临床药师或护士应当以实物正确演示每一种所处方的吸入装置的使用方法，然后让患者练习，发现问题及时纠正，如此反复数次。另有研究显示视频教育与传统的一对一教育比较，能进一步提高医学生使用pMDIs的正确率[152]（证据等级B）。因此推荐在吸入装置技巧培训时引入视频教育模式，并多次进行练习，以提高吸入装置的正确使用率。 2. 哮喘常识传授 哮喘患者所需的疾病相关知识和技能培训可能因年龄、文化程度、经济状况、个人意愿等不同而有所不同，但都需要一定的基本知识和技能。哮喘常识教育的内容包括：哮喘的诊断、基本治疗原则、缓解药物与控制药物的差别、潜在的药物副作用、预防症状及急性发作、如何认识哮喘恶化，应该 采取什么措施、何时/如何寻求医疗服务、管理并发症。通过建立伙伴关系、传授内容和方式适应患者对健康知识的认知程度、充分讨论患者关心的问题、形成共同目标，有助于提高常识传授的效果。 3. 由医护人员指导的哮喘自我管理培训 由健康教育团队（包括医生、药师和护士）有效指导的哮喘自我管理可大大降低哮喘的致残率，能减少1/3～2/3的哮喘相关住院率、急诊就诊和非预期就医、误工/误学时间及夜间憋醒等[131]（证据等级A）。因此医护人员应经常对患者及其家属进行哮喘知识宣传教育，鼓励他们参与治疗、护理方案的制定，并有针对性地对患者及其家属采取个性化教育和指导。 哮喘行动计划有助于提高哮喘控制率。书面的哮喘行动计划由医生帮助患者制定，包括自我监测，对治疗方案和哮喘控制水平进行周期性评估，在症状和峰流速（PEF）提示哮喘控制水平变化时如何及时调整治疗方案以达到并维持哮喘控制，如何及时接受治疗等。 4. 病情自我监测和管理 控制哮喘的关键环节是患者的自我管理。正确使用峰流速仪和准确记录哮喘日记是哮喘患者自我管理的重要内容之一，可有效地预防和减少哮喘发作的次数。通过日志获得的信息有助于医生及患者对哮喘严重程度、控制水平及治疗的反应进行正确的评估，可以总结和分析哮喘发作与治疗的规律，并据此选择和调整药物。 PEF对症状严重或对症状不明显的患者是一个有用的监测方法，是客观判断哮喘病情最常用的手段。对于哮喘治疗依从性和吸入技术评估的监测亦十分重要。PEF监测分为短期监测和长期监测。短期监测主要目的为急性加重后监测恢复情况，调整治疗后评估治疗反应。长期监测主要适用于哮喘急性发作的预测，尤其对于那些对气流受限程度感知不敏感者、既往有突发的严重发作者、难治性哮喘患者等。 5. 医务人员的定期评估 医务人员应定期对哮喘患者进行随访，包括患者主动按医嘱定期门诊随访，或医生通过电话进行随访。及时的电话随访有助于哮喘患者提高依从性，可减少门诊就诊的次数，降低再住院率。规范的随访应包括以下内容： （1）评估哮喘控制：检查患者的症状或PEF日记，评估症状控制水平，如有加重应帮助分析加重的诱因；评估有无并发症。 （2）评估治疗问题：评估治疗依从性及影响因素；检查吸入装置使用情况及正确性，必要时进行纠正；询问对其他有效干预措施的依从性（如戒烟）；检查哮喘行动计划，如果哮喘控制水平或治疗方案变化时应及时更新哮喘行动计划。 (三) 哮喘的预防 1. 哮喘发病的危险因素 哮喘由内因（遗传）和外因（环境）共同作用所致。这些相互作用可能发生在生命早期甚至胎儿期，在孕期或生命早期可能存在环境因素影响哮喘发生的“时机窗”。多种环境因素包括生物因素和社会因素，可能对哮喘发生起重要作用。这些环境中的危险因素集中在营养、过敏原、污染（特别是环境中的烟草）、微生物和社会心理因素等方面。 （1）营养 母乳喂养：婴幼儿抵抗力差，易发生感染和变态反应性疾病。提倡母乳喂养婴儿。母乳喂养能降低儿童喘息发生，但可能无法预防哮喘的进展[153, 154]（证据等级C）。 维生素D：对多项研究结果进行的荟萃分析提示，孕期进食富含维生素D和维生素E的食物，可以降低儿童喘息的发生[155]（证据等级A）。 益生菌：目前没有足够证据推荐益生菌可用于过敏性疾病（哮喘、过敏性鼻炎等）的预防[156]（证据等级A）。 （2）过敏原 2015年的英国哮喘指南草案更改了以往“对哮喘患者进行过敏原检测是不重要”的观点，认为给哮喘患者进行过敏原的检查是有必要的[157]。避免过敏原暴露是哮喘治疗的关键。螨虫暴露与哮喘发生的相关性已得到公认。但动物过敏原与哮喘发病的关系则比较复杂，有研究发现宠物过敏原导致哮喘和喘息风险增加[158]（证据等级B），也有研究提示接触宠物可降低过敏风险[159]（证据等级A）。婴儿期避免过敏原暴露可以预防童年哮喘和过敏症发生，在生命的第1年多方面干预可以预防哮喘高危儿童在2岁发病，减少哮喘高危儿童7岁时的发病率，预防作用可以持续到成年[160-164]（证据等级A）。 （3）药物 镇痛剂中对乙酰氨基酚可能与成人和儿童哮喘相关[165]（证据等级A），而且孕妇口服对乙酰氨基酚可导致后代哮喘增加[166]（证据等级A）。 （4）污染 孕妇吸烟是产前烟草暴露最常见和直接的途径，产前烟草暴露对年幼儿影响大，而产后母亲吸烟只与年长儿的哮喘发生相关[167]。 （5）微生物 “卫生假说”指过敏性疾病发病率之增加，源于幼年时感染率的降低。最近在中国南方的一项流行病学研究表明农村儿童哮喘患病率显著低于城市儿童，而农村环境中多种微生物和内毒素的接触是保护因素[168]。荟萃分析发现剖腹产儿童的哮喘患病率明显高于自然分娩儿童，这可能与不同分娩方式导致的婴儿肠道菌群差异有关[169]。 结束语 本指南的编写基于国内外最新研究证据并结合中国的国情。在编写过程中我们深感中国的哮喘防治事业还有许多问题没有解决，缺乏足够的循证医学证据。这是摆在每一位哮喘防治医务人员面前艰巨的使命和重要的任务。此次指南的更新集结了国内多家单位、多位专家的共同努力，将来中国的哮喘指南更新将建立在更加广泛、深入的协作研究基础上，积累更多的中国哮喘防治的证据，更好地指导哮喘防治工作。