加巴喷丁药理学及其在神经痛治疗方面的研究

摘要

尽管确切的作用方式仍不清楚，但加巴喷丁的作用似乎与中枢神经系统GABA、NMDA受体及钙离子通道有关，由此干扰可能导致病理性疼痛的一系列活动。在动物模型上，加巴喷丁对消除异常性疼痛和痛觉过敏方面尤其有效。大量的临床研究和病例报告显示，加巴喷丁对多种疼痛综合征具有显著的疗效。加之其副作用少和几无药物间相互作用，日益引起人们的注意。

关键词 药理学：加巴喷丁；疼痛：神经病理性

加巴喷丁（1-氨甲基环己烷乙酸）是一个新的抗癫痫药物，它首先作为γ-氨基丁酸（GABA）类似物用于治疗痉挛而被研制出来，证实具有强大的抗癫痫效应。加巴喷丁开始只能被批准用于不完全性癫痫的治疗，但不久证实其在慢性疼痛综合征尤其是神经病理性疼痛方面具有广阔的应用前景。本文对加巴喷丁药理学特性以及其在神经疼痛治疗方面的应用做一综述。

化学结构

加巴喷丁结构上与GABA类似，带有一个环己烷环，是一个水溶性、味苦、白色晶体物质，分子量171.34，在生理pH环境下以两性离子体形式存在，带有明显的电荷，其pKa分别为3.68和10.70^[1]。室温下稳定，水溶液可有少量内酰胺形成，但在pH 6.0时其形成显著减少。

药代动力学

加巴喷丁只有口服制剂，在小肠通过弥散和易化转运被吸收，其转运机制是通过与连接于L-氨基酸的一个未知受体结合。由于载体转运具有可饱和性，其生物利用度与剂量成反方向变化。生物利用度300mg剂量约为60％，600mg剂量约为40％，而1600mg剂量降至35％。单次300mg口服后3～3.5h血浆峰值浓度为2.99mg/L。加巴喷丁分布容积约为0.6～0.8L/kg，脑脊液中浓度为血浆浓度的20％，大约在0.09～0.14μg/ml，脑组织中浓度约为血浆浓度的80％。生理pH值下加巴喷丁高度离子化，在人的胰腺中不会蓄积，脂肪组织中浓度亦很低。加巴喷丁在体内不代谢，它以原形随尿液排出而消除，消除半衰期在4.8～8.7h之间。肾功能损害降低其消除，该类病人应减小剂量。血液透析可以加速加巴喷丁的清除，因此对于接受血液透析治疗的病人应增加剂量。与其他抗癫痫药不同的是，加巴喷丁对肝脏微粒体酶没有诱导或抑制作用^[2]。

一项回顾性研究显示，加巴喷丁的血浆浓度随年龄的增加而升高。年龄＞65岁的病人血浆浓度可达年青人的两倍，因此老年人服用要减量^[3]。

药物间相互作用

加巴喷丁不经肝脏代谢，对肝脏微粒体酶无诱导或抑制作用，且与血浆蛋白的结合率很低，因此在药代动力学方面与其他抗癫痫药之间没有相互作用。但西米替丁降低肾小球滤过率从而使加巴喷丁清除率减少12％^[4]。Busch等报告，抗酸药可以降低加巴喷丁的生物利用度^[5]。

作用机制

加巴喷丁没有直接的GABA样作用，且对GABA的摄取或代谢无阻滞作用。动物实验显示，加巴喷丁可阻滞福尔马林和角叉菜引起的伤害性感受，对机械性痛觉过敏和机械/温度性异常性疼痛具有强大的抑制作用。

与其他抗癫痫药不同，加巴喷丁优先与大鼠大脑皮层的外层神经元结合，其作用位点可能位于细胞内。加巴喷丁抗癫痫作用的细胞内机制存在几种理论，其中最被接受的理论认为它与一种连接于L－型氨基酸的受体结合而发挥抗癫痫作用，但这个受体仍然不清楚。其他抗癫痫作用的生化变化包括：通过增强谷氨酸脱羧酶的活性使GABA生成增加以及降低GABA脱羧酶对GABA的降解，从而增加大脑某些区域GABA的细胞外浓度。尽管核磁共振（MRI）显示，应用加巴喷丁后GABA浓度在整个大脑都增加，但仍无证据显示加巴喷丁增加神经元内GABA浓度、与GABA_A或GABA_B受体结合、或发挥任何GABA样作用^[6]。

加巴喷丁治疗神经病理性疼痛的作用方式至今仍不清楚。尽管早期的研究显示它只有中枢抗异常性疼痛效应，但已经证实加巴喷丁可抑制损伤的外周神经的异常放电活动^[7]。加巴喷丁抗异常性疼痛效应机制包括：通过增加GABA介导通路的抑制性输入发挥中枢效应；拮抗NMDA受体；以及拮抗CNS的钙离子通道和抑制周围神经的传导。其中，拮抗NMDA受体和阻滞钙离子通道已得到最有力的证据支持^[8]。

NMDA受体复合体是一种配体门控的离子通道，当激活时可增加钙离子内流。NMDA受体复合体对不同的配体具有不同的结合位点，包括的士宁非敏感的甘氨酸结合位点、苯环己哌啶结合位点、多胺结合位点、氧化还原调节位点及质子敏感位点。已经发现，这些受体在海马中具有很高的含量，且在疼痛刺激引起的中枢敏化（即“卷扬现象”）过程中发挥关键性作用。加巴喷丁的抗痛觉过敏效应可以被NMDA受体的甘氨酸结合位点激动剂D-丝氨酸所逆转，但在NMDA受体上并没有加巴喷丁的直接结合位点^[9]。

加巴喷丁通过与电压依赖性钙通道的α₂δ亚单位结合产生抗痛觉过敏效应。研究显示，加巴喷丁通过抑制P/Q型钙通道，剂量依赖性地抑制大鼠新皮层神经元钙内流，从而减少兴奋性氨基酸（谷氨酸）和去甲肾上腺素的释放。这些发现提示，加巴喷丁对慢性神经痛的镇痛作用是通过抑制钙通道来介导的。另外，加巴喷丁还可以降低大鼠新皮层和海马脑片中钾离子诱发的谷氨酸释放^[10]。

在疼痛治疗方面的研究

临床研究已经证实，加巴喷丁在治疗多种神经病理性疼痛以及一些特定的慢性疼痛方面具有明显的疗效。

糖尿病神经痛

一项双盲安慰剂对照的多中心研究显示，加巴喷丁可显著改善糖尿病末梢神经病理性疼痛^[11]。Morello等研究发现，加巴喷丁和阿米替林对糖尿病神经痛具有同样的治疗效果。而另外一项研究显示，加巴喷丁与阿米替林相比，更有效且副作用显著减少^[12]。

带状疱疹后遗神经痛

Rowbotham等通过一项双盲安慰剂对照的多中心研究显示，每天服用加巴喷丁3600mg/d 8天后，可显著降低带状疱疹后遗神经痛病人的痛觉模拟评分，改善睡眠质量^[13]。

三叉神经痛

卡马西平是治疗三叉神经痛的一线药物，但常常由于其副作用而终止服用。许多个案报道和大样本研究显示，加巴喷丁在治疗三叉神经痛方面同样有效而副作用显著降低^{[14, 15]}。
多发性硬化

53％－57％的多发性硬化病人遭受不同的疼痛，如三叉神经痛、球后痛、四肢痛、后背疼痛综合症和痉挛性四肢痛。研究显示，加巴喷丁对卡马西平无效或不能耐受卡马西平副作用而终止治疗的多发性硬化疼痛病人具有良好的治疗效果^[16]。

复杂局部疼痛综合征

Anton C van de Vusse等进行了一个随机双盲安慰剂对照研究，58名CRPS Ⅰ型病人进入实验，加巴喷丁用量从实验第1、2天的600 mg Qd，逐渐增加到第5－21天的600 mg Tid，发现在第一阶段加巴喷丁对CRPS病人的疼痛具有中度的缓解作用，第二阶段作用减弱，第三阶段作用则没有作用。但加巴喷丁可以逆转病人的感觉缺陷^[17]。

手术后疼痛

Jesper等研究显示，每天单次口服加巴喷丁1200 mg 可显著降低乳腺根治手术病人术后吗啡的用量和活动性疼痛而没有明显的副作用^[18]。

适应征

加巴喷丁可用于带状疱疹后神经痛、糖尿病神经痛、癌性神经痛、三叉神经痛、多发性硬化症引起的神经痛、复杂局部疼痛综合征以及其他神经痛的治疗或辅助治疗。但2002年5月，Pfizer 公司的加巴喷丁获美国 FDA 许可用于疱疹后神经痛的治疗。

剂量和用法

国外资料显示，治疗神经痛开始推荐剂量为300mg每日三次，根据需要可逐渐加大剂量，最大剂量为每日3600mg，但不超过4200mg。国内的治疗剂量还需进行大量的临床试验确定。

不良反应

加巴喷丁具有很好的耐受性和极少的严重不良反应。Ramsay报道，最常见的不良反应主要有嗜睡（20％）、眩晕（18％）、共济失调（13％）及疲乏（11％）^[19]。McLean等通过多中心研究，对2216名病人服用加巴喷丁作为癫痫的辅助治疗，显示最常见的不良反应有嗜睡（15.2％）、眩晕（10.9％）及无力（6.0％），最严重的不良反应为惊厥（0.9％）^[20]。在一项加巴喷丁治疗带状疱疹后遗神经痛的研究中，最常见的副作用为眩晕、嗜睡和周围性水肿^[21]。

结语

三环类抗抑郁药、阿片类药以及其他抗癫痫药虽然在疼痛治疗方面具有明显的疗效，但其存在大量的不良反应。加巴喷丁对一些特定的慢性疼痛综合征具有显著疗效，而且与其他药物几无相互作用，严重不良反应发生率非常低，尤其适用于老年病人或肝功能异常病人，因而将成为一个具有广阔前景的疼痛治疗药物。