骨髓纤维化

【概说】

慢性特发性骨髓纤维化（chronic primary myelofibrosis，CIMF）是—种病因不明的CMPD，以骨髓中成纤维细胞增殖，胶原纤维沉积伴有肝脾等器官髓外造血为特征的综合征，临床特点为起病缓慢，脾脏常明显肿大，外周血中出现幼粒细胞和幼红细胞，骨髓穿刺常有干抽和骨髓增生低下。

【病因病机】

有关CIMF的病因及发病机制日前尚不能清楚阐明。其发生常伴有髓内造血的异常与异位造血灶的形成。现认为本病起源于造血干细胞，通过1例女性黑人G-6-PD同功酶（GdA或GdB）杂合子研究发现，患者的红细胞、粒细胞及血小板等仅显示A或B型（GdA或GdB）之一的一种同工酶，而其他组织细胞的检查却存在两种同功酶A和B，提示本病起源于单一的造血干细胞。对本病造血组细胞集落的染色体检查也发现有克隆性异常，存在于幼红细胞、中性粒细胞、巨噬细胞及巨核细胞。而成纤维细胞却没有发现造血细胞所出现的克隆性异常，故染色体分析结果也说明原纤维细胞起源于非克隆性细胞，可能是对造血细胞增生的反应。

在本病中，纤维组织的增生大多与巨核细胞的异常增加有关，甚至在致密的纤维化骨髓中，仅有残余的粒系和红系的造血细胞，但仍有大量的巨核细胞散布在纤维化病变之中。已知骨髓胶原含量的增多与巨核细胞、血小板和纤维母细胞释放血小板衍生生长因子（PDGF）及转化生长因子ß增多有关，另外，骨髓释放的TNF-α和IL-1α等亦可能是能促进纤维组织增生的成纤维细胞生长因子。

总之、根据上述对CIMF的研究，可初步推测本病是患者的骨髓多能造血干细胞、骨髓巨核细胞前身细胞及巨核细胞未能辨明一或多个因素反复刺激而发生单克隆或肿瘤样增生，继而再通过成纤维生长因子的作用而引起间质干细胞、骨髓纤维细胞组织进一步反应性、广泛性增生的一组CMPD。

【西医诊断及鉴别诊断】

一、西医诊断

（一）临床表现

大多在中年以后发病，起病多隐匿，进展缓慢，部分患者开始多无症状或症状不典型，偶然发现脾大而确诊。主要症状为贫血和脾大压迫引起的各种症状。此外可由代谢增高所致低热、出汗、心动过速。少数有骨骼疼痛和出血。严重贫血和出血为本症晚期表现。巨脾是本病特征，质多坚硬，表面光滑，无触痛。约半数病人就诊时脾脏已达盆腔。轻至中度肝大约见于1/4~1/3病例。因肝及门静脉血栓形成，可导致门脉高压症。

病程中常合并感染和出血。

（二）实验室和特殊检查

1．血液 呈中、重度正常细胞性贫血。成熟红细胞大小不一和异形红细胞、泪滴状红细胞对诊断有价值。还可见有核红细胞及多染红细胞。白细胞数增多或正常，但很少超过50×10⁹/L以上。约70%的病例血片中出现幼红、幼粒细胞，成为本病的特征之一。网织红细胞轻度增高（2%~5%）。粒细胞碱性磷酸酶活性约70%患者增高。

血尿酸增高，球蛋白增多，血沉增快。血、尿中组胺含量增加。细胞遗传学检查示C组染色体（多为第9号）有复制，无Ph染色体。

2．骨髓 因骨质坚硬，常呈“干抽”现象。病程早期，常见骨髓有核细胞，特别是粒和巨核细胞，但后期增生低下，有时有局灶性增生象。

骨髓活检主要病理改变为骨髓纤维化，以非均匀一致的纤维组织增生为主。骨髓纤维化的发生是由中心逐渐向外周发展，先从脊柱、肋骨、骨盆及股骨、肱骨的近端骨骺开始，以后逐渐蔓延至四肢远端。按骨髓纤维化的程度分为三期：

①全血细胞增生期 骨髓细胞呈程度不一的增生，以巨核细胞最明显，网状纤维增多，但尚不影响骨髓的正常结构。造血细胞占70%以上。

②骨髓萎缩与纤维化期 纤维组织增生突出，占骨髓的40%~60%，造血细胞占30%，骨小梁增多、增粗，与骨髓相邻部位，有新骨形成。各个散在的造血区域被由网状纤维、胶原纤维、浆细胞和基质细胞所形成的平行束状或螺旋状物质分隔。

③骨髓纤维化和骨质硬化期 为骨髓纤维化终末期。以骨质和骨小梁增生为主，占骨髓的30%。纤维及骨质硬化组织均显著增生，髓腔狭窄，除巨核细胞仍可见外，其它系造血细胞显著减少。

3．脾穿刺 除淋巴细胞外，幼粒、幼红及巨核三系细胞均增生，类似骨髓穿刺涂片，尤以巨核细胞增多最为明显，是诊断髓外造血的主要证据。

4．肝穿刺 与脾相似，有髓外造血象，特别在窦中有巨核及幼稚血细胞。

5．X线 约30%~50%患者有骨质硬化征象，典型X线表现是骨质密度增加，并伴有斑点状透亮区，呈“毛玻璃”样改变。

6．放射性核素骨髓扫描 放射性胶体^99m锝、⁵²铁、¹¹¹铟等能为骨内红髓、脾、肝等摄取而出现放射浓缩区。肝、脾等髓外造血区积累大量放射性核素，长骨近端等有纤维化改变的红髓则不能显示放射浓缩区。

（三）国内诊断标准 中年以上的患者，具有：①脾大；②贫血、外周血可见幼稚粒细胞、有核红细胞及泪滴样红细胞；③骨髓穿刺多次“干抽”或呈“增生低下”；④脾、肝、淋巴结病理检查示有造血灶；⑤骨髓活检病理切片显示胶原纤维或（和）网状纤维明显增生。其中必须具有第⑤项再加其余4项中任何2项并能除外继发性骨髓纤维化即可诊断。

二、鉴别诊断

1、继发性骨髓纤维化 有明显病因，多见于恶性肿瘤、感染（主要是结核）和暴露于某些毒物和电离辐射后、骨髓转移瘤所致者，一般病程短，脾略大，骨髓中可找到瘤细胞，部分可找到原发病灶，纤维化也较局限。

2、与CML、PV等其他各类骨髓增生性疾病相鉴别。见表4。

表4 各类骨髓增生性疾病鉴别诊断

3．急性白血病 由于部分急性骨纤及少数CIMF外周血会出现原粒及早幼粒细胞，因而需和急性白血病鉴别。急性白血病骨髓原粒细胞显著增多，巨核细胞及红细胞明显减少，即使合并骨髓纤维化也以原粒细胞增多为主。虽少数CIMF外周血可出现原粒及早幼粒细胞．但这些病例的骨强并不会出现大量原始细胞。

4．各种不同病因引起的巨脾 CIMF常有巨脾，部分病例外周血细胞低，外周血不出现幼红细胞及幼粒细胞，故极易诊断为慢性肝病合并肝硬化、肝纤维化、脾功能亢进或诊断为原因不明巨脾，甚至做了脾切除术。故对中年以上的巨脾患者，应当反复检查外周血象有无幼稚细胞，并应及时作骨髓穿刺及活检以明确诊断。

【中医辨证分型】

（一）本病证候特点

1．辨病认识：根据本病的症候应属中医学的“虚劳”、“积聚”范畴。其主要病机为气血虚兼瘀所致，故补益气血佐以活血化瘀、散结软坚，攻补兼施法是治疗该病的基本原则。

2．辨证分型

（1）瘀血内阻：面色少华，倦怠无力，头晕心悸，纳呆食少，两协胀满疼痛，左上腹部有积块，大使稍干，皮肤可有瘀斑，舌质淡，色暗或有瘀斑，脉弦涩。

（2）气血双亏：头晕乏力，心悸气短，面色白光白，唇甲色淡，左胁积块较大，舌质淡，舌苔薄白，脉沉细。

（3）肾阴阳两虚：面色进曰，腰膝酸软，遗精滑泄，时冷时热，自汗盗汗，舌质淡，苔薄白或无苔、脉沉细无力，或沉细微数。

（二）辨证要点

本病以虚为主，或虚实夹杂。瘀血内阻胁下有积块，痛有定处，皮肤有瘀斑，或舌质暗有瘀点或斑；病轻可气血双亏，以心悸气短、头晕乏力为主；进而耗气伤阳。或耗血伤阴，出现肾阴阳两虚，故而以腰膝酸软、遗精滑泄、脉沉细、乏力伴面色苍白诸脉证。

【中医治疗】

l．瘀血内阻：治以活血化瘀，软坚散积。用鳖甲煎丸加减：鳖甲、黄芩、柴胡、厚朴、丹皮、半夏、太子参、蟅虫、蜂房、蜣螂、桃仁、甘草。

2．气血双亏：治以双补气血兼软坚消积。用当归补血汤合化癥回生丹加减：当归、黄芪、白术、虻虫、鳖甲胶、元胡、两头尖、三棱、莪术。

3．肾阴阳两虚：治以阴阳俱补。用金匮肾气九加减：鹿角胶、生地、山药、丹皮、泽泻、茯苓、阿胶、仙茅、女贞子、旱莲草、肉桂。

加减：纳呆食少者加白术、焦三仙；胁痛明显者加元胡、川楝子；偏于阳虚加附子，祛生地；偏于阴虚，加大生地量，去肉桂；脾大显著加大黄蟅虫丸。

【其他疗法】

1．针灸

（1）胁下疼痛：主取足三里、内关，配三阴交。

（2）腰膝酸软：主取肾俞、脾俞，配阳陵泉、足三里。

2．单验方

（1）牛黄解毒丸或片，日3次，每次1丸或4~6片。

（2）生血片：肪盘粉、皂矾、海螵蛸、肉桂、阿胶。日3次，每次4片：

（3）牛骨髓丸：牛骨髓、当归、首乌、紫河车、肉桂、龟板胶、鹿角胶、阿胶各等量，制成丸剂，每次10g，日3次。

（4）卷柏鳖甲煎，用于肝脾肿大者，详见真性红细胞增多症。

【骨髓纤维化血瘀证活血化瘀研究进展】

1. 补肾活血法抬疗原发性骨髓纤维化^[17]。作者认为肾为先天之本，《素问·阴阳应象大论》说：“人始生，先成精，精成而脑髓生，骨为干，脉为营……血气乃行”。可知气血之生成始于精，而“肾藏精”、“肾生骨髓”、“骨髓坚固，气血皆从。说明精髓化生血液的造血作用，主要取决于肾的功能状态.肾气充足，骨充髓满，精血旺盛，生化不息。肾气不足骨枯髓塞。肾阳虚则功能衰微，肾阴虚则精血生化无源。肾气不足精亏血少，血虚则脉络不充，气虚则鼓动无力，脉络滞涩不畅以至脏腑经络痹阻，日久成痪形成腹中积块，疲血不去新血不生日益加重。（2）立方依据：“肾藏精”、“肾主骨生髓”、肾精亏损则骨髓不充，髓虚则精血不能复生。肾精虚损，肾阳不振则不能荣养他脏，使它脏均虚。《难经》云“损其肾者益其精”因而确立了治疗原发性骨髓纤维化之大法为补肾活血化瘀法，标本同治以达填精益髓滋其生化之源。（3）活血化瘀药的运用原发性骨髓纤维化的早期患者无出血倾向的在补肾的基础上视痕血轻重不同程度酌情选用川芎、红花、丹参、三棱、羲术、龟板、鳖甲、水蛭等，待腹中积块逐渐缩小，活血化瘀药物逐渐减轻药量，勿再用峻烈活血之品。最后以养血和血调理善后。对晚期患者有出血倾向的以散疲止血软坚散结之法治之。可酌情选用大黄、赤芍、三七、夏枯草、生牡蛎、鳖甲、龟板。切记“大积大聚，何其犯也，衰其大半而止”。《素问·六元正纪大论》“勿使太过不及，做到切合病机恰到好处，才能提高疗效。

2. 骨髓纤维化的辨证治疗^[18]。其辨证分型：痰瘀阻滞型：药用干姜3 g，猪苓30 g，茯苓30 g，白术9 g，白豆蔻6 g，当归12 g，桃仁9 g，红花6 g，川芎12 g，牛膝12 g，王不留行15 g，枳壳12 g，柴胡12 g。气血亏虚型：药用：仙鹤草30 g，生黄芪15 g，党参15 g，熟地黄12 g，当归12 g，川芎12 g，鸡血藤15g，黄精12 g，补骨脂12 g，肉苁蓉12 g，生何首乌、制何首乌各15 g，制女贞子12 g，墨旱莲12 g，蒲公英15 g，焦山楂、焦神曲各15 g。

3. 活血化瘀治疗骨髓增殖性疾病^[19]。骨髓纤维化继发于慢性粒细胞白血病者，预后不良，原发者预后尚可。临床表现主要为面色少华，神疲乏力，自汗或盗汗，胸腹胀闷，纳食减退，肝脾肿大。证为气血亏虚，气血滞行，脉络癖滞。治拟健脾益气、养血通络。常用药物：人参、黄茂、防风、白术、茯苓、当归、丹参、穿山甲、红花、泽兰、土鳖虫。盗汗加豆衣;软坚消积加生鳖甲、牡蛎、浙贝母、夏枯草。治疗。骨髓纤维化症有较显著的脉络癖阻之征，治疗则侧重于活血通络，常用一些虫类药物，如穿山甲、土鳖虫等。兼症方面，上述疾病大多有不同程度蛆血。轻者，一般不予处理，较严重者则用活血止血药治疗，如藕节、茜草根、蒲黄、花蕊石、三七等。据观察，治疗上述疾病，药物不宜偏重于性味苦寒的清热解毒药或治疗肿瘤常用的解毒消肿药。因而认为，治疗此类疾病的主要方法，当以在了解本病特点的同时，结合辨证论治为妥。

4. 中西医结合治疗原发性骨髓纤维化 ^[20]。治疗方法：党参20~30g，茯苓10~15g，白术30~50g，甘草10g，北沙参10~30g，生地黄10~30g，麦冬20~30g，玄参15~20g，丹参20~30g，苏子10~20g。每日1剂，水煎取汁分2次温服。随证加减：腹胀不通加陈皮10~15g，姜半夏15~20g；易汗出加黄芪40~50g，防风10~15g；发热、咳嗽、舌红苔黄加金银花30g，柴胡20g，黄芩20g；痰黄稠加浙贝母20g；脾区疼痛不适加白芍20g；尿频尿急加车前草20g。变部位主在脾，先气分，渐达血分，脾失健运，气血乏源，气阴两虚，而见神疲乏力，面色少华；气虚血液运行无力，滞而成瘀，可见肋下痞块、舌黯有瘀点。故本病病机关键在于气虚血瘀、阴血不足。基于此病机，以益气活血、滋阴养血立法，在临床治疗中，依病期、病势，调其偏重。因患者发病早期难以发现此病，至肝脾肿大方才就诊，因此常表现脾肿大，轻度贫血而无明显临床症状，此时以脾虚为本，瘀血为标，治疗以活血化瘀为主，兼以健脾益气养阴。后期患者病久，气血阴阳俱虚，以虚为主，故治疗主以扶正，益气养阴，补益阴阳。

5. 中医药治原发性骨纤维化^[21]。作者提出：（1）顾护胃气：在方药中可加入蒲公英、焦山楂、炒莱菔子等开启胃气，使气血生化有源，有助于病情好转。（2）活血养血：血虚与血瘀兼见是本病中医辨证的一大特点，血虚主要表现为乏力、面色萎黄，血瘀主要表现为肝脾肿大、皮肤疲斑，二者在病机及治疗中是互相影响的。因此，在培补气血的方药中可加入赤芍、川芍、当归等活血化瘀之品，两相配伍，使虚得其补则正旺而瘀自化，痕得其消则疲尽而止自旺，使补血不瘀滞，活血而不耗血。（3）化瘀散结：肝脾肿大是本病主症之一，说明肝脾肿大多为疲血结聚所致。因此，治疗仁应重视活血化瘀、软坚散结的原则。从临床疗效来说，此类中药确实对于缩小肿大的肝脾有较好的疗效，可选用的中药如穿山甲、鳖甲、获术、丹参、赤芍、红花、川芍等。（4）补脾益肾：本病的病机特点是“本虚标实”。脾为后大之本.气血生化之源.脾胃健运，五脏六腑、四肢百骸能得以滋养;肾为先天之本，寓元阴元阳，为生命的本元。重视补益脾肾，先后天之本不败，则能促进疾病的恢复。中药选用党参、白术、茯苓、山药等健脾，枸杞子、生地黄、菟丝子等补肾。（5）清热解毒：原发性骨髓纤维化患者在疾病后期出现病态造血，外周血液中幼稚细胞增多，中医应用清热解毒的方法治疗效果较好，清热解毒的中药可以抑制骨髓纤维化，改善造血环境，促进幼稚细胞的分化成熟。中药可选用白花蛇舌草、栀子、蒲公英、黄芩等。

【附：诊断标准】

美国真性红细胞增多症研究协作组于1983年制定的MF诊断标准如下。

1． 脾肿大。

2． 外周血涂片有幼稚粒、幼稚红细胞。

3． 红细胞数正常，Ph¹染色体阴性。

4． 取材良好的骨髓活检切片中，纤维组织占1/3以上。

5． 除外其他全身性疾病。