乳腺增生症的认识争议

原创 2016-11-16 中国医科大郑新宇

[摘要] 被认为是“疾病”的中国“乳腺增生症”的概念与西方“乳腺痛”和“乳腺纤维囊性病”有所不同。大多数正常女性均经历过周期性乳房疼痛，特别是在月经周期的黄体期。乳腺上皮及基质不同程度的改变，从而使得腺体组织呈现从正常到异常到疾病的变化谱。因为这种组织学改变可以出现在正常女性，术语“乳腺纤维囊性病”已经被“纤维囊性改变”所取代；而乳腺纤维囊性变并不增加乳腺癌的风险。然而，单纯增生可能小幅增加恶变风险而非典型增生与绝对升高的乳腺癌风险密切相关。某些乳腺结节及严重的周期性乳房疼痛等问题需要临床评估和治疗。对于可疑乳腺结节, 包括触诊、影像学和经皮穿刺或针吸活组织检查的“三重评估”是必要的。总的来说,更好的理解组织学上的“乳腺增生”有助于减轻并缓解女性焦虑并避免过度治疗。

关键词：乳腺增生；乳腺良性疾病；乳痛症；乳腺纤维囊性病

Conceptual overlap between “proliferative disease of the breast” and “fibrocystic

breast disease” and its misconception

ZHENG Xinyu. Department of Breast Surgery, First Hospital；

Lab 1，Cancer Institute, China Medical University.

Shenyang 110001, China

Correspongding author:ZHENG Xinyu, E-mail: xyzheng@cmu.edu.cn

[Abstract] The Chinese concept “proliferative disease of the breast”，which was regarded as “diseases”，is different from “mastalgia” and “fibrocystic breast disease” from

Western countries. Most normal women experience cyclic breast pain,

particularly during the luteal phase of the cycle. A spectrum of benign breast

problems exists and ranges from normal to aberrant to disease, depending on the

degree of stromal and ductal changes. The term “fibrocystic breast disease” has

now been replaced by “fibrocystic changes” because of the frequency of this

histologic appearance in normal women，and having fibrocystic breasts doesn't increase

risk of breast cancer. However，Simple hyperplasia increases the risk minimally

whereas atypical hyperplasia is associated with absolute higher risk of breast

cancer. Problems requiring clinical evaluation and treatment include some breast

nodules, severe cyclic breast pain. For suspect breast nodules, the “triple assessment”

is necessary，including palpation, imaging and percutaneous

biopsy or fine needle aspirate. In general，Better understanding of “breast proliferation” histologically can help to relieve anxiety and avoid overtreatment.

Key words: breast proliferation; benign breast disease; mastalgia; fibrocystic

breast disease

由于女性周期性（如月经）、事件性（妊娠，生产）、更年性（青春期，更年期）的规律性或非规律性的频繁地内分泌变化与紊乱，使得女性不同个体的乳腺腺体组织不可避免地呈现不同程度结构与功能的改变或紊乱。这些结构和功能的改变或紊乱所体现出的不同程度的症状及体征，哪些属于乳腺良性疾病 (benign breast disease，BBD)，哪些仅属于乳腺良性紊乱(benign breast disorder，BBD)，世界范围的并没有明确的概念与共识[1]。国内命名的“乳腺增生症 (病)”与欧美概念的“乳腺纤维囊性病（改变）”是在乳腺疾病领域国内外唯一不同步，不接轨的乳腺疾病诊疗状况。然而，由于对于其恶变的忧虑，作为乳腺良性病变中这一最重要的乳腺常见“病”给广大女性朋友带来了极大的恐慌与困扰，也成为乳腺过度医疗的温床。如何客观的认识本“病”，在中国乳腺癌高发的今天，具有重要的现实意义。笔者结合文献就这一问题进行初步阐述。

一、乳腺增生症（病）

国外并没有乳腺增生症（proliferative disease of the breast，PDB）的概念，这是乳腺疾病领域中国独有的概念；名称也极不统一且非常混乱，维普网与百度检索即可呈现乳腺增生“症”，乳腺增生“病”或乳腺增生、乳腺病等多种病名。2016年，中华预防医学会妇女保健分会乳腺保健与乳腺疾病防治学组制定了《乳腺增生症诊疗共识》[2]，经投票决定采用“乳腺增生症”这一名称；而国家卫生与计划生育委员会主导的全国高等学校教材多年来拒绝使用“乳腺增生症”而称之为“乳腺囊性增生病”[3]。其在中国学术界意见不一及命名混乱的程度可见一斑。

追溯历史，乳腺增生“症”是来自于中医的“乳癖”，国家中医药管理局中医药名词术语解释为：乳癖，中医病名。是以乳房有形状大小不一的肿块，疼痛，与月经周期相关为主要表现的乳腺组织的良性增生性疾病。而对于大多数国内学者而言（无论中医和西医），一般认为乳腺增生症是指妇女内分泌功能失调所致的乳腺上皮和间质增生以及复旧不全引起的一组非炎症性、非肿瘤性疾病[4]；2015年，最新版全国高等学校教材《外科学》定义为：乳腺囊性增生病是一种非炎症性、非肿瘤性病变；主要是乳管和腺泡上皮增生，造成乳腺正常结构紊乱[3]。2016年，中华预防医学会妇女保健分会乳腺保健与乳腺疾病防治学组制定的《乳腺增生症诊疗共识》也提出了类似的概念并指出：“乳腺增生症是临床上最常见的良性乳腺疾病”[2]。然而，最核心的问题是；上述概念均将乳腺这种结构与功能紊乱、复旧不全定义为“疾病”，病名下包括全套的诊断、鉴别诊断与治疗原则[2,3]。但是我们所谓的“乳腺增生”真的是“病”吗？

二、乳痛症（乳房疼痛）与纤维囊性乳腺病（改变）

对于乳腺专科医师所熟知的这一乳腺状况，尽管国外学者同样存在乳腺良性疾病(benign breast disease，BBD)，还是乳腺良性紊乱(benign breast disorder，BBD)的困惑，然而，欧美学者将该种乳腺的结构和功能紊乱分成了结构改变轻微而症状严重的“乳痛症（mastalgia）”及结构上呈现囊性或结节性改变为主的“乳腺纤维囊性病（fibrocystic breast disease，FBD）”[5,6]。

美国乳腺权威著作Diseases of the Breast仅有一章“乳房疼痛的处理”来论述这一问题[7]。其主要观点认为，乳房疼痛是患者向保健医生和乳腺病专家咨询的常见问题。在经过咨询之后，86%的患者症状减轻；大约有52%的患者表现为严重的乳房疼痛。周期性乳房疼痛大约占疼痛患者的三分之二，确切机制不详，主要与月经周期的激素变化有关[8]；亦可能来源于女性内分泌活动的生理紊乱；非周期性乳房疼痛大多发生于40岁以上，除了少数来源于囊肿、炎症、肿瘤及Mondor氏病等以外，很多来自于乳房以外的原因，如肋软骨炎、心肌缺血、肺炎、胸膜刺激、胃食道返流等等[5,6,8]。总之，多数乳房疼痛与乳腺癌风险及病理改变几乎没有相关性，而且并不预示恶变甚至癌前病变[7]。大多数病例中乳房疼痛是自限性的。绝大多数患者唯一的处理就是解释安慰（reassurance）[5-8]。

上文提到，女性周期性、事件性、更年性的规律性或非规律性的瞬时或持续的内分泌变化与紊乱所导致的功能异常显然是引起乳房疼痛的根本原因，而纤维囊性变及周期性结节样变（cyclical nodularity）则为乳腺结构改变或紊乱的典型表现，通常被称为“乳腺纤维囊性病（FBD）”或“纤维腺病(fibroadenosis)”；在欧洲，称之为纤维囊性腺病（fibrocystic mastosis, FCM）。美国梅奥诊所在其网站上对乳腺纤维囊性变进行了描述，指出乳腺纤维囊性变直接导致乳腺出现不同形状的囊肿或囊性变，以及突出的纤维化特征，从而使得乳房触诊呈现包块及条索状感觉；可能伴有触痛。症状上可以伴或不伴有乳房疼痛；并可能与月经周期相关。同时明确指出，乳腺纤维囊性变并不增加乳腺癌风险。因此，近年来，由于发现其在正常人群中甚至尸检中广泛存在，多数学者已经不同意使用疾病（disease）一词，而使用“改变（changes）”，即乳腺纤维囊性改变（fibrocystic breast changes，FBC）[5,6]，甚至都不能称之为病变（lesion）。欧美学者大多同意在女性中广泛存在乳房疼痛（breast pain）的状况；是内分泌生理性功能性改变，而非病理学改变；而在中国，多年来几乎不加区分的将乳腺纤维囊性改变、结节样变及几乎所有的乳房疼痛统统归于“乳腺增生症”。

三、病理组织学“乳腺增生”的真实比例

病理组织学概念下乳腺导管或小叶增生（breast ductal or lobular epithelial hyperplasia）显然与国内通常意义的乳腺增生不同。乳腺良性病变 (BBD) 包含一个广泛的病理诊断范畴，如纤维腺瘤、囊肿、纤维囊性变、乳头状瘤及伴有或不伴有异型增生(atypia)的导管上皮增生(ductal epithelial proliferations) [9]。为了研究BBD的恶变风险，多数学者及其文献将乳腺良性病变分为非增生性病变(non-proliferative disease, NPD)、增生性病变不伴有非典型增生型(proliferative disease without atypia, PDWA)以及增生性病变伴有非典型增生型(proliferative disease with atypia，PDA)三种组织学分型[9]；即增生型病变（PD）包括PDWA及PDA（PD=PDWA+PDA）。单纯纤维腺瘤、囊肿、乳腺纤维化、微钙化归为非增生性病变；有者将叶状肿瘤归为伴有异型增生的增生型病变[9]。导管增生、硬化性腺病、柱状增生、乳头状瘤、放射状瘢痕归为增生性病变不伴有非典型增生型。非典型小叶增生、小叶原位癌、导管非典型增生归为增生性病变伴有非典型增生型[1]。然而，并非所有的研究都是如此划分。1988年，Carter等[10]对16 692例活组织检查证实BBD的病例进行了回顾性研究，除了上述组织学分型之外，该研究将乳腺急慢性炎症、积乳囊肿、脂肪坏死及纤维腺瘤定义为其他BBD，并不包含在NPD中。

那么究竟在BBD活组织检查的病例中，组织学乳腺增生(PD)占多少呢？1985年，Dupont等[11]著名的BBD研究发现，在3 303例乳腺良性病变中有58.3%存在组织学乳腺增生(PD)。Carter等[10]的研究占60.4%。1992年，McDivitt等[12]认为这一比例为45.5%。Dupont等[13]1993年的再度研究15 161例BBD的乳腺增生比例为46%。1999年，Minami等[14]研究显示为33.9%。2005年，Hartmann等[9]发现在9 087例BBD患者中乳腺增生占33%。2009年Worsham[15]及2010年Kabat[16]的研究显示PD分别为40%，64.5%。最大宗病例的研究来自于Tice等[17]对42 818例活检病人进行了6.1年的随访，结果发现1 359例乳腺癌；总病例中PD的比例为26.2%（PDWA占25.6%，PDA仅占0.6%）。更有趣的是，Kececi等[18]对95例实施缩乳术病人进行了病理组织学分析，发现57%属于NPD，PD仅占23.4%（PDA为8.4%，PDWA为15%）。最近Socolov等[19]认为，非增生性的FCM为最常见的BBD形式，在BBD中的比重高达61%。由此可见，尽管组织病理学定义存在差别，真正具有病理组织学意义的“乳腺增生”大约仅占BBD患者的40% ~50%，伴有异型增生的乳腺增生约占3%～15%[1,9,20]。

需要特别指出的是，Bodian等[21]对1 799例BBD进行了重新的病理评估，并将乳腺导管及小叶上皮细胞增殖水平划分了1~5个水平（level）；病理分级标准与上述研究显著不同，按照该分级标准，组织学乳腺增生的病例高达85%；随访21年后，发现伴有中重度异型增生的PDA恶变风险为3.0（95% CI：1.5~6.0），然而，最高的恶变风险却来自于腺病(adenosis)，相对危险度为3.7（95% CI：1.4~9.9）。很多研究将硬化性腺病（Sclerosing adenosis，SA）排除在PD之外，然而，最近有研究[22]显示SA占BBD的27.8%，并发现活检呈现PDWA的病例中SA占62.4%；可见乳腺增生的组织学概念在学术界也存在争议或不同的定义。另外，由于雌孕激素的作用，乳腺组织的增生水平在月经周期的黄体期是增加的[5]，这种周期性的瞬时增生是不包含在乳腺增生（PD）的范畴的，然而，这可能导致不同时期做组织活检，结果其增生的水平显著不同。

尽管绝大多数结节样变属于乳腺纤维囊性改变范畴，然而，乳腺癌是否来自于癌基因机制下上述结节基础上的恶变尚不清楚；因此，对于这些结节样变的观察与监测以及对于可疑、孤立、恒定的结节进行触诊、影像学检查、甚至实施穿刺组织学活检“三重评估(tripleassessment)”，以排除肿瘤的可能是十分必要的[5]。

四、结语

综上所述，首先，国内定义下的乳腺增生症显然包含了欧美概念下的乳痛症及乳腺纤维囊性改变（FBC）。后者国外学者明确认为属于乳腺正常发育和退化过程中的失常(aberrations of normal development and involution,

ANDI)[6]；频繁的内分泌活动导致导管上皮及基质不同程度的改变，从而使得腺体组织呈现从正常-失常-异常-偶发疾病的变化谱[5,6]。因此，FBC位于该变化谱的左侧，属于乳腺结构与功能性的“改变（changes），而非“疾病（disease）”。其次，大量文献报道，具有真正组织学意义的“乳腺增生”仅占活检人群的46%(33.9% ~64.5%)(表1)。因此，据此推算，中国超过50%以上的就诊女性可能初诊即被冠以莫须有的“乳腺增生”甚至“小叶增生”病，由于没有乳痛症的诊断，可能将更高比例的仅仅存在内分泌改变或紊乱造成的功能性的乳房疼痛的女性也被无端的划入“疾病”的行列。而毋庸置疑的是多数研究结果显示，伴有组织学上乳腺增生特别是伴有非典型增生者是具有高危恶变风险的[5, 9-16, 20]。因此，这种概念上的不适当与混淆，势必给广大女性造成不必要的恐慌和困扰，而疑惑焦虑本身即可通过激活垂体腺苷酸环化酶多肽体系从而改变女性的内分泌[23]；这样可能引起恶性循环；特别是在乳腺癌高发的今天，可能进一步导致“过度活组织检查”，亦或“过度医疗”。在ANDI的概念下，单纯的乳腺纤维囊性变及周期性结节不具备任何活组织检查和手术指征。中国为数不少的乳腺专业医师同样存在这些混淆的概念和理念，居然对单纯的“乳腺结节”进行过度的活组织检查、治疗，甚至消融治疗。笔者认为，乳腺外科医师的活组织检查及手术指征应该始终是“可疑恶性”；在影像学BI-RADS框架下，结合体检、病史等，在不能排除恶性的情况下，才能给予外科干预。因此，在目前“谈癌色变”的严峻形式下，如何客观认识“乳腺增生”及乳腺纤维囊性变；如何从众多的乳腺结构与功能改变及紊乱中识别癌变组织，严格掌握活组织检查及手术适应证；如何提高早期诊断水平，提高活组织检查阳性率，从而避免过度医疗、避免不必要的破坏乳房的美容外观，是乳腺外科医师所面临的重要课题。