系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南

《系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南》在《中华医学杂志》发布

2016年11月29日，《中华医学杂志》正式发表了《系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南》，该指南由中国系统性淀粉样变性协作组组织编写，为规范我国系统性轻链型淀粉样变性的诊断和治疗提供了指导。该指南由南京总医院国家肾脏疾病临床研究中心刘志红院士领导的中国系统性淀粉样变性协作组组织编写。

近年来，随着我国人口老龄化和环境致病因素的加剧，AL型淀粉样变性的发病率也呈现出逐年升高的趋势，此类患者临床表现为多器官受累，病情重，进展快，治疗困难，病死率高。目前我国尚缺乏规范的AL型淀粉样变性诊断和治疗方案。近年来国际上陆续发表了一些关于本病的诊治指南，其中以英国血液病学会标准委员会制定的AL型淀粉样变性诊治指南和美国梅奥诊所制定的AL型淀粉样变性治疗指南最具代表性。中国系统性淀粉样变性协作组在借鉴上述国际指南的基础上，结合国内临床实践，制定了本指南。

南京总医院国家肾脏疾病临床研究中心在国内率先开展了系统性轻链型淀粉样变性的专病门诊及病房，经过多年的研究，已形成完善的系统性轻链型淀粉样变性的诊断及治疗体系。每年新诊断的系统性轻链型淀粉样变性近200例，每年接受自体干细胞移植治疗的患者近40例，移植数量及效果均处于全国领先水平。目前我科淀粉样变性专病门诊随访系统性淀粉样变性患者近1000例，对此类患者的诊治积累了丰富的临床经验。

以下内容为指南全文：

淀粉样变性（amyloidosis）是由于淀粉样蛋白沉积在细胞外基质，造成沉积部位组织和器官损伤的一组疾病，可累及包括肾、心脏、肝、皮肤软组织、外周神经、肺、腺体等多种器官及组织。其中系统性轻链型（AL型）淀粉样变性是临床最常见的一种系统性淀粉样变性。随着我国人口老龄化和环境致病因素的加剧，AL型淀粉样变性的发病率也呈现出逐年升高的趋势[1]。此类患者临床表现为多器官受累，病情重，进展快，治疗困难，病死率高。目前我国尚缺乏规范的AL型淀粉样变性诊断和治疗方案。近年来国际上陆续发表了一些关于本病的诊治指南，其中以英国血液病学会标准委员会制定的AL型淀粉样变性诊治指南和美国梅奥诊所制定的AL型淀粉样变性治疗指南最具代表性。中国系统性淀粉样变性协作组在借鉴上述国际指南的基础上，结合国内临床实践，制定了本指南。

一、疾病定义及分类

1. 定义：AL型淀粉样变性是由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白，并沉积于组织器官，造成组织结构破坏、器官功能障碍并进行性进展的疾病，主要与克隆性浆细胞异常增殖有关，少部分与淋巴细胞增殖性疾病有关。淀粉样蛋白具有如下特点：刚果红染色呈砖红色，偏振光显微镜下呈现出苹果绿色双折光；电镜下表现为直径8~14 nm、 无分支、排列紊乱的纤维丝状结构；X线衍射显微镜下可见其β片层结构[2]。

2. 分类：淀粉样蛋白种类繁多，目前已发现的淀粉样蛋白有30余种[3]。依据淀粉样纤维丝形成的前体蛋白类型，可将淀粉样变性分为AL 型淀粉样变性、淀粉样A蛋白(AA)型淀粉样变性、遗传性淀粉样变性等主要类型见表1[4]。

表1 淀粉样变性的主要类型

二、诊断标准

1. 临床表现：如有下述情况临床应注意AL型淀粉样变性的可能：（1）中老年患者；（2）出现大量蛋白尿或表现为肾病综合征，蛋白尿以白蛋白尿为其特点；（3）多不伴血尿；（4）易出现低血压尤其是体位性低血压，或既往高血压而近期血压正常或偏低；（5）严重肾功能衰竭时仍存在肾病综合征；（6）肾体积增大，即使慢性肾功能衰竭终末期，肾体积也无明显缩小；（7）左心室肥厚，不伴高血压或左心室高电压；（8）不明原因N端脑钠肽前体（N-terminal B-type natriuretic peptide, NT-proBNP）升高。此外，非缺血性心肌病变伴或不伴充血性心力衰竭、肝增大伴碱性磷酸酶的显著升高、膀胱或肠道功能不全的自主神经病变、假性肠梗阻和腹泻与便秘交替、眶周紫癜、舌体和腺体增大等表现也应高度怀疑淀粉样变性。

2. 组织学诊断标准：AL型淀粉样变性组织病理诊断如下：（1）刚果红染色阳性，高锰酸钾预处理后仍为阳性，在偏振光下呈苹果绿色双折光；（2）免疫球蛋白游离轻链（κ、λ）抗体免疫组化或免疫荧光检查结果为单一轻链阳性；（3）电镜下可见细纤维状结构，无分支，僵硬，排列紊乱。

活检部位的选择：可以从出现症状的组织（如肾）中或容易取得的组织（如皮下脂肪、骨髓、唾液腺）中取得诊断性活检样本。从有症状的器官中取得的活检样本的诊断阳性率高于从易得组织中取得的样本。腹部脂肪抽吸是获取组织行刚果红染色最简单易行的方法，但阴性结果并不能排除淀粉样变性。有症状的器官活检的阳性率＞ 95%，脂肪为75%~80%，而骨髓仅为50%~65%[5]。国内有研究数据表明，联合皮肤脂肪和直肠黏膜活检，诊断AL型淀粉样变性的阳性率与肾活检一致，在有肾活检禁忌的患者中可考虑上述部位的活检[6]。

3. 疾病分型及分期：根据组织病理结果中单克隆轻链沉积的类型，可将AL型淀粉样变性分为λ轻链型和κ轻链型。临床上以λ轻链型为主，λ轻链型约占AL型淀粉样变性的80%。κ轻链型患者更容易出现肝受累，肾功能不全患者的比例也更高[7]。

对疾病进行分期有助于患者的预后。目前常用的分期系统有美国梅奥分期系统和肾脏分期系统（表5）。梅奥分期系统主要基于肌钙蛋白T（troponin T, TnT）及NT-proBNP 2种心肌标志物，2012年修订版中又增加了血清受累轻链和非受累轻链差值（difference between the involved and uninvolved light chain，dFLC）。梅奥分期系统目前已在临床中广泛使用。肾分期系统有助于判断患者进展至终末期肾功能衰竭的风险。

4. 判断器官受累的标准：AL型淀粉样变性的主要器官受累诊断标准见表2。规范的AL型淀粉样变性的诊断应包括轻链类型、疾病分期和受累器官等信息。

表2 AL型淀粉样变性器官受累诊断标准[8]

三、实验室检查项目

AL型淀粉样变性是一种全身系统性疾病，必须对患者进行全面的评价（表3）。其中必查项目为所有AL型淀粉样变性患者需接受的检查项目，选查项目为根据AL型淀粉样变性患者病情特点而选择进行。

表3 AL型淀粉样变性的检查项目

四、疾病危险分层及预后判断

随着化疗方案的改进和支持治疗水平的提高，AL型淀粉样变性患者的中位生存期已从20世纪90年代的1~2年延长至5年以上[3]。明确诊断后，只有5%~30%的AL型淀粉样变性患者生存期≥10年。过去40年中，患者在确诊12个月内的病死率在30%~40%，此部分最严重的患者的总体生存期（overall survival，OS）提高幅度有限。目前发现与AL型淀粉样变性患者预后相关的危险因素可分为两类：一类与靶器官损伤有关，另一类与浆细胞病变相关，具体指标见表4。

表4 AL型淀粉样变性预后相关的因素[9]

注：PS：体能状态；NYHA：纽约心脏病学会； eGFR：估算的肾小球滤过率；FLC：游离轻链；1 mmHg=0.133 kPa

AL型淀粉样变性的预后差异很大，在众多的预后标志物中，心脏受累程度对预后的影响大于其他任何器官[10]。目前将可溶性心脏生物标志物作为AL型淀粉样变性患者分期的方法已得到广泛认可。最常用的生物标记物包括TnT和NT-proBNP。肌钙蛋白I（TnI）、B型钠尿肽（brain natriuretic peptide，BNP）和高敏感性TnT也有确切的预后价值[11-20]。目前临床常用的分级系统见表5，其中梅奥分期系统临床应用最广，建议临床优先使用梅奥2012分级系统。欧洲分期系统对梅奥Ⅲ期患者进行了区分，其中Ⅲc期的患者可能在几周内死亡，临床应加以重视。肾脏受累对患者的生存影响小于心脏，但对生存质量及治疗方案的选择有重要影响，根据肾小球滤过率和尿蛋白水平建立的肾脏分期系统可以判断肾脏预后[21][12,21-24]。

表5 AL型淀粉样变性的分期系统

五、鉴别诊断

AL型淀粉样变性需与两类疾病鉴别：一类是其他类型的淀粉样变性，另一类是其他可出现M蛋白的疾病。需鉴别的其他类型淀粉样变性主要有AA型淀粉样变性、遗传性淀粉样变性和局部AL型淀粉样变性。遗传性淀粉样变性种类较多，需要借助基因分析来进一步确诊，常见基因有TTR、FGA、LYZ、APOA1、APOA2、GSN、CST3和B2M等。如常规方法对淀粉样变性的分型仍有困难，可采用激光显微切割联合质谱分析的方法，能够在绝大部分情况下准确判断淀粉样物质的类型[25]。淀粉样变性的诊断流程见图1。

需鉴别的可出现M蛋白的疾病包括：意义未明的单克隆丙种球蛋白病(monoclonal gammaopathy of undetermined significance，MGUS)、华氏巨球蛋白血症（Waldenstrom’s macroglobulinemia，WM）、IgM型MGUS、多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）、孤立性浆细胞瘤(骨或骨外)、POEMS综合征、反应性浆细胞增多症(reactive plasmacytosis，RP)、浆母细胞性淋巴瘤(plasmablastic lymphoma, PBL)等。对于MM和MGUS患者，应警惕合并AL型淀粉样变性的可能，约10%~20%的MM患者可合并AL型淀粉样变性。

图1 AL淀粉样变的诊断流程图[26]

六、AL型淀粉样变性的治疗

（一）治疗原则

淀粉样变性的治疗途径主要有以下3种：最常见也最有效的治疗是通过干扰前体蛋白产生，从而阻止淀粉样纤维丝的形成和淀粉样蛋白的产生和沉积；第2种治疗途径是稳定前体蛋白的天然结构，从而阻止其转变成错折叠的蛋白；第3种途径则直接以淀粉样沉积物为靶标，通过破坏淀粉样蛋白纤维的结构稳定性使其不能继续维持β折叠构象。目前临床治疗的方法主要针对第1种途径。对于AL型淀粉样变性的治疗，主要是对恶性单克隆浆细胞的清除。

（二）开始治疗的指征

对AL型淀粉样变性患者开始治疗的时机选择目前尚缺乏相关的循证依据。但有随机临床试验提示，与不接受任何治疗或治疗无效的患者相比，化疗患者临床症状得以改善且存活时间得以延长[27-30]。病情严重程度未确定的MGUS患者不要求立即化疗。对于这些患者，可每3个月随访1次，检查指标包括血清FLC、碱性磷酸酶、肌钙蛋白、NT-proBNP、血肌酐和尿蛋白。一旦发现器官受累的证据，应立即开始治疗。

（三）AL型淀粉样变性的化疗方案

AL型淀粉样变性化疗的目的是尽快达到一个充分、长期的血液学缓解，同时尽量减小治疗的不良反应，降低治疗相关死亡率。无论是对于新诊断的还是复发/难治的AL型淀粉样变性患者，包括硼替佐米、来那度胺和沙利度胺等新药的方案都表现出了一定的疗效，而以马法兰为主的方案在临床中也有其应用价值。

1. 硼替佐米为主的化疗方案：硼替佐米在AL型淀粉样变性中已得到了广泛的应用。含硼替佐米的方案可作为新确诊患者和复发患者的一线治疗方案。硼替佐米联合地塞米松（BD）和环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松（CyBorD）是临床最常用的两种方案。心脏严重受累的患者（Ⅲ期）应从小剂量开始应用硼替佐米并行心电监护，若能耐受则逐渐加量。对于Ⅲ~Ⅳ级神经病变的患者，应避免使用硼替佐米。推荐皮下注射硼替佐米以减轻毒性；但为了保证充分的吸收，对于严重的水钠潴留患者可给予静脉注射。

一项前瞻性临床试验（CAN2007）评价了硼替佐米单药的疗效和安全性[31-33]。该研究评价了每周给药2次的方案（每21天的第1、4、8和11天）和每周1次给药方案（每35天的第1、8、15和22天）的差异，2组的血液学缓解率分别为67%和68%，但每周1次给药具有更高的完全缓解（complete remission，CR）率，同时毒性更小，患者的中位总体生存率为63个月。一项针对94例以复发或难治性为主的AL型淀粉样变性患者的研究发现，总体血液学缓解率为72%，CR率为25%，器官缓解率为30%，1年总体生存率为76% [34]。在欧洲的一个回顾性研究中，对230例患者进行CyBorD治疗，总体缓解率为60%，23%的患者达到CR[35]。其中，对于NT-proBNP≥8 500 ng/L的患者，尽管血液学缓解率达到42%，CR率为14%，但66%的患者在12个月内死亡，39%虽然获得血液学缓解但仍然发生心脏进展。另一项研究比较了CyBorD方案与环磷酰胺+沙利度胺+地塞米松（CTD）方案[36]。研究中，若3个疗程后dFLC下降未达90%则改变治疗方案。与CyBorD组相比，CTD组患者更换方案的比例更高，除1例外所有CTD组患者都接受了含硼替佐米的方案作为二线治疗。CyBorD组和CTD组的总体缓解率分别为71%和80%（P=0.32），CR率分别为40.5%和24.6% （P=0.046），1年总体生存率分别为65%和67%（P=0.87），中位无进展生存期分别为28.0个月和14.0个月（P=0.04）。国内一组72例患者的回顾性研究显示，BD方案治疗累及肾的AL型淀粉样变性的血液学缓解率为75%，其中45%的患者达到完全缓解，中位缓解时间为2个月，患者1年及2年的总体生存率分别为83%和76%[37]。

2. 来那度胺为主的化疗方案：来那度胺治疗AL型淀粉样变性有一定的疗效，但毒性较明显。主要的不良反应为血细胞减少、疲劳、抽搐和皮疹，治疗过程中有86%的患者发生3级或以上的不良反应，因此推荐的起始剂量是15 mg/d。对于复发的患者，来那度胺+地塞米松方案也有疗效，但即使从15 mg/d起始，也有50%的患者发生3级或以上的不良反应。对神经系统受累的患者，可选择含来那度胺的方案作为一线方案。

来那度胺+地塞米松治疗的患者中，总体血液学缓解率为38%~47%，其中5%~16%达到CR，中位总体生存率的范围为1~2年。来那度胺+环磷酰胺+地塞米松方案的研究结果显示，该方案的血液学缓解率约60%，CR率仅为5%~11%，患者的中位总体生存率为17~38个月[38-40]。

3. 沙利度胺为主的化疗方案：在使用含沙利度胺的方案时需警惕治疗相关的毒性。建议以50 mg/d开始使用，如能耐受再缓慢加量。基于沙利度胺的方案包括沙利度胺+地塞米松（TD）、CTD等。

一项采用TD方案治疗31例患者的研究中，48%的患者达到血液学缓解，26%达到器官缓解，中位缓解时间为3.6个月[41]。在CTD方案的前瞻性研究中[42]，65例患者中74%达到血液学缓解，其中21%为CR。中位随访22个月后，从治疗开始的中位总体生存率为41个月。

4. 马法兰为主的化疗方案：在新药时代，马法兰+泼尼松（MP）方案已不再是最优方案。但地塞米松代替泼尼松后缓解率和总体生存率有明显提高[43]。Palladini等[43]报道了他们在不符合移植标准的患者中的MDex（马法兰+地塞米松）治疗经验。血液学缓解率为67%，其中CR为33%，器官缓解率为48%。这些患者的中位总体生存率为5.1年，无进展生存期为3.8年。MDex的价值在一个前瞻性随机试验中得到进一步确认，试验将100例患者随机分配至自体干细胞移植组，或MDex组。结果显示MDex组的中位生存期为57个月，而对照组仅有22个月[44]。

（四）自体外周血造血干细胞移植（autologous peripheral blood stem cell transplantation，APBSCT）

APBSCT在AL型淀粉样变性中有着确切的疗效。对于初治的患者，首先要评估患者是否适合行APBSCT治疗，符合条件的患者应将APBSCT作为患者的一线治疗方案。在一项对患者的年龄、性别、病程、心脏功能、血肌酐、室间隔厚度、神经受累情况和尿蛋白定量进行了匹配的队列研究中，移植组与非移植组的1年、2年和4年的OS率分别为89% 和71%，81% 和55%，77% 和41%[45]。而随着支持治疗水平的提高，APBSCT的疗效也越来越好。国际血液与骨髓移植登记中心总结了1 532例AL型淀粉样变性患者行APBSCT治疗的结果，发现1995—2000年、2001—2006年和2007—2012年3个研究周期中，移植相关死亡率（transplant related mortality, TRM）分别从20%下降到11%再降到5%。研究周期2001—2006年间患者APBSCT治疗后5年总体生存率为61%，而2007—2012年间的5年总体生存率达到了77%[46]。

1. APBSCT的移植标准：应根据患者肌钙蛋白水平、血压、肾功能和生理年龄选择APBSCT候选患者。适合移植的患者条件包括：年龄≤70岁，体能状态评分（ECOG）≤2，TnT<< span="">0.06 μg/L，收缩压 ≥ 90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），eGFR ≥ 30 ml·min-1·(1.73 m2)-1（不含长期透析患者），心功能NYHA分级1~2级，严重受累重要器官（肝、心脏、肾或自主神经）≤2个[9]。

禁忌证包括：TnT > 0.06 ng/mL；严重的自主神经病变；淀粉样物质导致的严重的胃肠道出血；严重的肾功能不全；年龄>70岁；反复发作的有症状的淀粉样物质相关的胸膜渗出；ECOG评分>2[47]。

2. 移植前诱导治疗：不普遍推荐骨髓浆细胞比例<10%< span="">的患者（无MM的AL型淀粉样变性）在APBSCT前进行诱导治疗。推荐骨髓浆细胞比例≥10%的患者在APBSCT前进行诱导治疗。国内研究发现，对于进行2个疗程的硼替佐米+地塞米松（BD）诱导治疗联合APBSCT和仅进行APBSCT的患者，1年内达到CR的比例分别为65%和36%，2年总体生存率分别为95%和69%，2年无进展生存率分别为81%和51%，结果表明BD方案的诱导治疗可以改善患者的预后[48]。一项前瞻性试验随机分配患者在ASCT前进行2个疗程的口服马法兰+泼尼松（MP）治疗或直接进行APBSCT，中位随访45个月后，2组间总体生存率差异无统计学意义[49]。同样，一项Ⅱ期临床试验表明APBSCT前进行长春新碱+多柔比星+地塞米松化疗2~6个疗程并不能提高血液学缓解率[50]。

3. 移植后巩固和维持治疗：血液学达CR的患者APBSCT后可不予巩固维持治疗。如果患者在APBSCT后100 d内或非ASCT疗法4个疗程后未达到理想的部分缓解以上疗效，应当进行巩固治疗。不推荐临床试验之外的ASCT后维持治疗。现阶段有2项试验对APBSCT后未达到CR的患者进行巩固性治疗。一项采用的是TD方案[51]，另一项采用的是BD方案[52]。第1项试验中31例患者进入巩固治疗，其中52%完成9个月的治疗，42%达到较好的血液学缓解。总体血液学缓解率为71%（36% CR），44%达到器官缓解。第2项试验中有17例患者接受了巩固性BD方案治疗，其中74%达到CR，58%达到器官缓解。

4. 血液透析患者的APBSCT治疗：血液透析患者也可进行APBSCT，尤其是拟行肾脏同种异体移植时。要注意马法兰和其他药物的剂量调整，由于肾功能受损会导致心肌标志物的升高，应当通过其他功能性方法评价患者的心脏情况，以确定是否适合APBSCT。

5. 异基因造血干细胞移植：在临床试验之外不推荐异基因造血干细胞移植。异基因造血干细胞移植不是AL型淀粉样变性患者的标准疗法，目前尚无前瞻性临床试验。欧洲血液与骨髓移植组登记处报告了1991—2003年间进行异基因（n=15）或异体同基因（n=4）造血干细胞移植的19例AL型淀粉样变性患者[53]。中位随访19个月后，1年总体生存率和1年无进展生存率分别为60%和53%，40%的患者死于移植相关的并发症。

（五）AL型淀粉样变性的实体器官移植

对AL型淀粉样变性患者进行实体器官移植存在争议。由于单克隆游离轻链存在于血液中，理论上淀粉样蛋白也会沉积于移植的器官中。对于合并终末期肾病的AL型淀粉样变性患者，若行同种异体肾脏移植，患者应经过治疗达到血液学CR，最好已进行过APBSCT[9]。与遗传性淀粉样变性不同，不推荐对AL型淀粉样变性患者进行肝移植[54-56]。

（六）AL型淀粉样变性的支持治疗

AL型淀粉样变性心脏受累患者常具有典型的心脏舒张功能障碍的表现。对于射血分数低的心衰患者，使用β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂可能会加重患者的病情。治疗应以利尿剂为主，但需注意监测电解质。心脏淀粉样变性患者具有心内血栓风险[57,58]，有研究对AL型淀粉样变性患者进行经食道超声心动图检查后，发现35%的患者存在心房血栓，多位于左右心耳[58]。这些患者应当给予抗凝治疗，但同时需警惕出血的风险。对于合并心房颤动的患者，建议使用胺碘酮，禁用地高辛[9,59]。对于合并室性心动过速、心室颤动等恶性心律失常的患者，尚无确切方法可以预防猝死。

以肾病综合征为主的肾受累患者的主要问题在于低蛋白血症造成的水肿及浆膜腔积液，心脏受累可能进一步加重这种情况，治疗以利尿为主。对于终末期肾病的患者，患者往往因为血压低而不能耐受透析，透析前使用米多君可以改善症状。外周神经受累的患者，可使用阿米替林、去甲阿米替林、加巴喷丁、普瑞巴林或度洛西汀进行对症支持治疗。米多君或吡啶斯的明能够改善神经源性直立性低血压[60]，甲氧氯普胺可以促进胃排空。

（七）疗效判断

AL型淀粉样变性的疗效判断分为血液学反应和器官反应两类，血液学反应分CR、理想的部分缓解（very good partial response，VGPR）、部分缓解（PR）、无反应和进展等类型，器官反应主要评价心脏、肾、肝及外周神经这4种主要的受累器官。血液学和器官的缓解及进展标准见表6和表7[61,62]。在治疗期间需每隔30~60 d进行一次疗效评估。

表6 血液学缓解标准

注：CR：完全缓解；VGPR：理想的部分缓解；PR：部分缓解；dFLC：血清受累轻链和非受累轻链差值

表7 器官缓解和进展标准

注：NT-proBNP：N端脑钠肽前体；NYHA：纽约心脏病学会

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