运动神经元病的现状和诊疗进展

摘要: 运动神经元病是一种病因未明、主要累及大脑皮质、脑干和脊髓运动神经元的神经系统变性疾病， 发病机制目前仍不明，可能该疾病是多种机制共同作用的结果。目前，早期诊断依赖于详细的病史、细致的体检和规范的神经电生理检查。生物标记的发展将是未来有关运动神经元病诊疗策略发展必不可少的一部分。运动神经元病的治疗包括延缓病情进展的药物治疗、营养管理、呼吸管理、综合治疗、干细胞治疗、临终关怀等。建议采取多学科综合治疗。

关键词：运动神经元病，肌萎缩侧索硬化，药物治疗，营养管理，呼吸管理

运动神经元病是一种病因未明、主要累及大脑皮质、脑干和脊髓运动神经元的神经系统变性疾病，包括ALS (amyotrophic lateral sclerosis，肌萎缩侧索硬化)、进行性脊肌萎缩、进行性延髓麻痹和原发性侧索硬化四种临床类型。ALS是运动神经元病中最常见的类型，国内外均将肌萎缩侧索硬化和运动神经元病两者概念混用，1874年首先由Jean-Martin Charcot描述报道，一般中、老年发病多见，主要累及锥体束、脑干和脊髓前角细胞，临床表现为进行性加重的肌肉萎缩、无力及痉挛，60%以上患者于发病后3年内死亡［1］[11]。运动神经元病的早期临床表现多样，目前，早期诊断依赖于详细的病史、细致的体检和规范的神经电生理检查。生物标志物可以促进早期诊断和治疗性干预，并在运动神经元病的发生、进展及临床药物试验中提供了重要的信息[2]，最早的生物标志的研究起于1965年，来自于脑脊液、血清、尿液等多方面的生物标记被广泛研究[3]，Lu 等的研究指出运动神经元病患者的脑脊液、血清、血浆中的神经轻链较对照组明显增高，血中的神经轻链水平是独立的生存预测指标[4]。目前有关生物标记的研究在揭示运动神经元病的基本病理生理机制方面起了重要作用，生物标记的发展将是未来有关运动神经元病治疗策略发展必不可少的一部分[5]。

运动神经元病的发病机制包括：遗传机制、兴奋性氨基酸中毒机制、氧化性

应激机制、神经炎症、线粒体功能障碍机制、免疫机制、代谢障碍、神经变性等机制[6]、{7}、[8]。

运动神经元病的治疗包括延缓病情进展的药物治疗、营养管理、呼吸管理、综合治疗、干细胞治疗、临终关怀等。在运动神经元病的不同病程，患者所面临的问题各不相同，建议采取包括护士、营养学家、职业治疗师、物理治疗师、心理学家、语言治疗师、社会福利工作者的多学科综合治疗[9]。

(1)延缓病情进展的药物治疗：力如太能抑制谷氨酸释放，阻断兴奋性氨基酸受体，抑制电压依赖性钠通道的作用，1996年美国食品药品管理局批准力如太(rilutek)用于运动神经元病的治疗，该药是目前惟一经多项临床研究证实可以在一定程度上延缓病情发展的药物，最常见的不良反应包括腹泻、头晕、疲劳、恶心、嗜睡。个别患者可出现转氨酶增高，较少达到有临床意义水平，需注意监测肝功能[9]、[10]、[11]。其它诸如肌酸、大剂量维生素E、辅酶Q10、碳酸锂、睫状神经营养因子、胰岛素样生长因子等多个药物在ALS动物模型的治疗中显示出一定的疗效，但在针对运动神经元病患者的临床研究中均未能证实有效。2015 年FDA 批准了一项单中心评价NM-166(异丁司特)对运动神经元病患者治疗作用的临床试验[18]，异丁司特是口服的磷酸二酯酶抑制剂和巨噬细胞移动抑制因子抑制剂，能抑制促炎因子的作用，它通过减弱上述疾病机理中起主要作用的激活态神经胶质细胞的功能而起抗神经炎症和神经保护功能的作用，该功能已由临床前研究和临床试验结果证实，该临床试验的目标是用[11C]-PBR28-PET评价异丁司特在15 位运动神经元病患者体内降低脑小胶质细胞激活作用的能力。

(2)营养管理：随着运动神经元病的进展常伴随着患者的营养不足和脱水[12]，这其中的多方面的原因包括球部肌肉无力、吞咽困难、把食物送到嘴里的上肢肌肉无力及机体的高代谢状态。体重的减轻可以加速疾病的恶化，体重减轻的速度可能是预测疾病进展的一项指标[13]。在肌萎缩侧索硬化症小鼠模型的研究表明，高脂肪饮食可使体重增加和延长生存期。有证据表明高脂肪或生酮饮食干预可能是肌萎缩侧索硬化症的潜在治疗策略，最终将需要大型随机、安慰剂对照的临床试验加以证实[14]。患者出现明显吞咽困难、体重下降、脱水或存在呛咳误吸风险时，应尽早行 PEG (percutaneous endoscopic gaslrostomy，经皮内镜胃造瘘术)，可以保证营养摄取，维持体重，延长生存期。建议PEG应在FVC (forced vital capacity，用力肺活量)降至预计值50％以前尽早进行，否则需要评估麻醉风险、呼吸机支持下进行。对于拒绝或无法行PEG者，可采用鼻胃管进食[15]。

(3)呼吸管理：建议患者定期进行呼吸功能监测，呼吸功能监测包括体检、

监测肺活量、夜间血氧饱和度、最大吸气和呼气压力值、用力吸气鼻内压等，其中最大吸气和呼气压力值检测呼吸肌力量，最大吸气压 < 60厘米水柱提示患者预后差，用力吸气鼻内压检测为无创的吸气力量检测方法，可估计胸内压，预测生存期[11]。注意患者呼吸肌无力的早期表现，早期使用BiPAP (Bi．1evelpositive airway pressure，双水平正压通气)。开始无创通气的指征包括：端坐呼吸，或用力吸气鼻内压<40 cm H20，或最大吸气压<60 cm H20，或夜间血氧饱和度降低。或FVC<70％。当病情进展，无创通气不能维持血氧饱和度>90％，二氧化碳分压<50 mmHg，或分泌物过多无法排出时，可以选择有创呼吸机辅助呼吸[15]。

(4)综合治疗：在运动神经元病病程的不同阶段，患者所面临的问题各不相

同，如抑郁、焦虑、失眠、流涎、构音障碍、交流困难、肢体痉挛、疼痛等，治疗的目的在于改善患者及家属的生活质量，应根据患者具体情况，给予针对性的指导和治疗。选择适当的药物和辅助设施，加强护理，预防并发症。如采用东莨菪碱、阿托品、阿米替林等药物治疗流涎，目前的循证医学研究指出腮腺或下颌下腺注射B型肉毒素可能有效(1个I级研究)，A型肉毒素和阿米替林的疗效尚不确定(1个III级研究)，在药物治疗流涎无效时可考虑唾液腺放射治疗[16]。此外可加用化痰药、β-受体阻滞剂、抗胆碱能药等促进痰液稀释及排出。使用阿米替林、舍曲林、氟西汀、帕罗西汀等改善患者抑郁及焦虑情绪。

(5)干细胞治疗：虽然目前仍处于初级阶段，但干细胞治疗方法已获得广泛支持，建立长期安全的治疗策略是必需的[17]。

(6)临终关怀：运动神经元病 临终阶段的治疗目的是为了避免痛苦，临终关怀包括使用药物改善症状，给予患者和家庭的情感支持等[11]。

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