肺癌靶向药物选择的基因问题

Epidermal Growth Factor Receptor; EGFR）是上皮生长因子（EGF）细胞增殖和信号传导的受体。EGFR属于ErbB受体家族的一种，该家族包括EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu(ErbB-2), Her 3(ErbB-3) 和 Her 4(ErbB-4)。EGFR也被称作HER1、ErbB1，研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的突变或者异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。其可能机制有：EGFR的高表达引起下游信号传导的增强；突变型EGFR受体或配体表达的增加导致EGFR的持续活化；自分泌环的作用增强；受体下调机制的破坏；异常信号传导通路的激活等。EGFR的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用，胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有EGFR的过表达。对胶质细胞瘤的研究发现EGFR的高表达主要与其基因扩增有关。但有时EGFR表达水平的调节异常也存在于翻译及翻译后。EGFR在肿瘤中的高表达还可能与活化后降解减少有关。

目前，针对EGFR开发的分子靶向药物主要分为两类：1）小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）,如吉非替尼（Gefitinib，也成为易瑞沙/Iressa）和厄洛替尼（Erlotinib，也成为特罗凯/Tarceva），可以抑制EGFR胞内区酪氨酸激酶活性；2）单克隆抗体（mAb）,如西妥昔单抗（Cetuximab，也成为爱必妥/Erbitux）和帕尼单抗（Panitumumab,也称为维克替比/Vectibix）,可以与EGFR胞外区结合，阻断依赖于配体的EGFR活化。上述药物通过不同途径阻断EGFR介导的细胞内信号转导通路，从而抑制肿瘤生长、转移和血管生成，并促进肿瘤细胞凋亡，提高放化疗敏感性。

吉非替尼和厄罗替尼都属于EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），靶向结合EGFR细胞内结构域的ATP结合位点，抑制过表达、或异常激活的人EGFR酪氨酸激酶活性。这些靶向药物已很好地应用于NSCLC患者的临床治疗，但对于EGFR基因没有突变的患者则效果甚微。

EGFR基因突变，尤其是位于外显子19的缺失和外显子21的替代突变，与肿瘤对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的敏感性密切相关。肺癌细胞中有EGFR酪氨酸激酶基因编码区外显子19缺失或外显子18、21突变的患者，靶向药物易瑞沙的有效率高达80％以上。NSCLC患者肿瘤组织中携带EGFR基因突变者在亚裔人群中比例较高，中国NSCLC患者总突变率为30%-40%，高于高加索人种（10%-15%）。

另外，大部分对EGFR-TKI治疗有效的患者最终都会对EGFR-TKI产生耐药性。进一步临床研究表明，EGFR基因外显子20的体细胞突变是EGFR-TKI继发耐药的主要机制之一。外显子20的突变类型主要是第790位密码子出现C>；T转换，引起EGFR蛋白中该位点的氨基酸由苏氨酸转变为甲硫氨酸（T790M）。这一突变仅见于药物治疗后复发者，突变使得非小细胞肺癌患者对吉非替尼和厄罗替尼出现继发耐药。

2010版的美国国家癌症综合网络（NCCN）癌症治疗指南中明确指出：EGFR突变，尤其是外显子19的缺失突变和外显子21的L858R突变，与肿瘤对TKIs如吉非替尼治疗敏感性有重要关系。因此EGFR的基因突变检测对于指导这些患者选择能否选用TKIs治疗具有重要意义。