血管病变，白塞病的重要临床特征

白塞病（Beh?et's disease）是一种病因未明的慢性复发性血管炎性疾病，以口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎和皮肤病变为主要特征，并可累及全身任何大小和类型的血管。2012年Chapel Hill会议的血管炎分类标准中，白塞病被归类为可变血管炎（VVV）。合并有大血管病变称为血管白塞病，包括动脉／静脉血栓，浅静脉炎以及动脉狭窄、闭塞、动脉瘤形成，并被纳入了2013年白塞病国际标准（ICBD）。血管病变患病率1.8%~51.6%。我国患病率为7.7%，是白塞病致残致死的主要原因，因此重视白塞病血管病变对早期诊断和治疗，改善预后具有重要意义。

大血管病变以静脉受累常见

白塞病静脉受累占血管白塞病的70%~75%，主要表现为在静脉炎的基础上有血栓形成、皮肤浅静脉炎，也可有栓塞性静脉炎表现。我们的研究结果表明，白塞病血栓形成发病率约12%，常见于病情活动的男性患者，且95％呈多发性。

深静脉血栓形成（DVT）多见于下肢，是最常见的静脉血栓（60%~80%），常在白塞病早期出现，且复发常先于其他血管病变。与非白塞病的DVT患者相比，白塞病合并DVT常多发、损害程度重，双侧受累多见，治疗反应差、易复发，可导致血栓后综合征，表现为红斑硬结、腿痛、静脉曲张、浮肿、皮肤色素沉着、间歇性跛行和皮肤溃疡等。颅内静脉窦血栓形成（CVST）是一种相对少见的脑血管疾病，常见于横窦、上矢状窦和乙状窦，且多个静脉窦受累常见。多亚急性或慢性起病，表现为头痛、视乳头水肿、恶心呕吐和视力下降。腔静脉血栓形成的患者根据受累血管部位不同，临床表现各异。上腔静脉血栓表现为颜面和上肢肿胀，颈静脉怒张和胸壁浅静脉曲张。下腔静脉血栓表现为腹壁静脉曲张。肝静脉和下腔静脉受累可导致布加综合征（BCS），是罕见且严重的血管并发症（1.5%~3.2%），表现为腹壁静脉曲张、腹腔积液、肝大和黄疸、下肢水肿，甚至肝衰竭。与其他原因导致的BCS相比，白塞病合并BCS以男性多见，发病年龄低，下腔静脉受累常见，合并门静脉血栓少见，病死率高。BCS通常发生在病情活动的白塞病患者，且易合并其他类型的血管损害。

动脉病变临床发生率相对较低

因为约30％的白塞病动脉受累无症状，白塞病动脉受累的临床发生率仅为5%~15%，表现为动脉瘤、动脉狭窄和闭塞。动脉瘤包括真性动脉瘤、假性动脉瘤和夹层动脉瘤。我们的研究显示，动脉瘤常在发病数年后出现（中位3年），偶为首发症状。常见腹主动脉瘤、肺动脉瘤和股动脉瘤，以假性动脉瘤居多（占60%），超过一半的患者为多发动脉瘤，且可合并其他类型血管损害如静脉血栓、动脉闭塞和狭窄。动脉瘤发病时病情常活动，预后较差。

肺血管病变病死率高

肺动脉受累（PAI）包括肺动脉瘤和肺动脉血栓形成。白塞病患者的DVT与发生炎症的血管壁黏附紧密，不易脱落造成栓塞，但白塞病患者肺血管病变引起的肺血管炎，可损伤内膜，导致肺动静脉内多发血栓形成。肺血管局部狭窄或闭塞，肺循环阻力增加，最终导致肺血管结构的破坏，局部膨出形成肺动脉瘤。肺动脉瘤和肺动脉血栓形成具有相似的临床表现，表现为咯血、咳嗽、胸痛和呼吸困难，但大咯血在肺动脉血栓者少见。白塞病伴发PAI发生率< 5%，但病死率高达25%。

心脏受累预后差

白塞病的心脏受累包括心瓣膜病变、心肌炎和心包炎等。其中心瓣膜病变以主动脉瓣受累多见，常合并升主动扩张或升主动脉瘤。笔者在临床上不乏看到心脏病变多次换瓣膜手术后发生瓣周漏、瓣膜脱落等严重并发症，之后才确诊白塞病的病例。围术期激素和免疫抑制剂的应用可以减少术后严重并发症的发生。

心脏内血栓形成（ICT）罕见但严重，病死率高，多见于年轻男性，多为右心受累，常累及心室，但无心室收缩障碍。血栓紧贴于心肌或心内膜下，组织学显示血栓被炎性细胞浸润而机化。

冠状动脉受累在临床上亦较为罕见，包括冠状动脉狭窄、闭塞和动脉瘤，常发生在近端动脉，导致缺血性心肌病和心室动脉瘤，预后较差。临床主要表现为心肌梗死和（或）心绞痛，伴有相应的心电图改变和心肌酶谱动态演变，少数患者无临床症状。冠状动脉病变多发生在白塞病活动期，约半数存在其他动静脉大血管受累，除部分患者吸烟外，患者多无动脉粥样硬化的传统危险因素。

血管白塞病的发病机制

白塞病血管受累的机制尚未完全阐明，主要包括中性粒细胞活化、内皮细胞功能障碍、高凝状态。IL-8, TNF-α，CD64, CD11a, CD18，细胞间黏附分子（ICAM）-1，内皮细胞选择素（E-selectin）等表达的增加使中性粒细胞更易趋化到受损内皮处，同时增强了中性粒细胞与内皮细胞的黏附。血管内皮细胞功能障碍是关键因素。一氧化氮是一种与炎症活动性和内皮功能相关的高反应性分子。研究显示白塞病患者血清、红细胞、滑液和房水中一氧化氮浓度均较对照组增加，一氧化氮的代谢产物水平也升高；部分群体的内皮一氧化氮合酶及相关基因的多态性与白塞病的易感性相关。高凝状态在许多白塞病患者中普遍存在。血管假性血友病因子和血栓调节蛋白显著增高；白塞病患者血小板微粒浓度较高，提示血小板激活增强，血浆脂蛋白a和纤维蛋白溶解抑制剂水平均增高，抑制纤维蛋白的溶解，可能参与血栓形成。少数研究报道蛋白质C和蛋白质S减少可能是白塞病血栓形成的危险因素，而抗磷脂抗体（APL）与血栓形成无明显相关性。

大血管病变的治疗以免疫抑制占主导地位

免疫抑制剂能够减少血管炎症反应，有利于治疗血栓病变，减少血栓复发，并能提高动脉病变缓解率。EULAR的白塞病的治疗意见指出，对急性DVT，推荐使用糖皮质激素，免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环磷酰胺或环孢素A；对肺动脉瘤或外周动脉瘤，推荐使用糖皮质激素和环磷酰胺。

生物制剂治疗难治性病例

研究表明，对于严重血管白塞病患者，传统糖皮质激素和免疫抑制治疗效果不佳，或者不能耐受传统免疫抑制治疗者，使用生物制剂，尤其是TNF-α抑制剂能够有效改善病情。2016年EULAR会议上，对难治性白塞病合并静脉血栓和动脉瘤患者，推荐单抗类TNF-α抑制。Tocilizumab （TCZ）是重组人源化抗IL-6受体的单抗，可与mIL-6R和sIL-6R结合，阻断所有通过IL-6传导的跨膜信号，从而阻断IL-6生物学效应。已有多项研究证实其对难治性大动脉炎患者的疗效。目前，TCZ治疗白塞病多为个案报道，以白塞眼病和神经系统受累为主，其中亦有合并血管受累者。笔者在临床中亦有TCZ成功治疗血管白塞病的病例。TCZ治疗血管白塞病的疗效尚需进一步研究。

抗凝治疗需权衡利弊

白塞病合并DVT为炎性血栓，不易脱落，肺栓塞风险低；无明确证据显示易栓倾向增加；且单独应用抗凝的患者，血栓复发率仍较高；合并动脉瘤者抗凝可能增加出血风险。基于以上原因，2008年EULAR提出治疗白塞病的意见中指出，尚无资料提示，使用抗凝药物、抗血小板或纤溶药物治疗白塞病伴发DVT或者动脉病变后作为抗凝治疗会获益。但近几年多项研究证实免疫抑制治疗联合抗凝可降低血栓复发风险，且2项大规模研究显示抗凝的出血风险较低，因此2016年EULAR推荐，对于顽固性静脉血栓，除外合并肺动脉瘤，可以考虑抗凝治疗。

手术治疗需把握适应证

血管白塞病的手术适应证和时机仍有争议。当动脉瘤破裂或即将破裂和动脉阻塞时，需外科手术治疗。除紧急情况，应该慎重选择手术时机。血管内介入治疗侵袭性低，还能降低围手术期并发症发生风险。血管白塞病的术后并发症发生率高，如移植物闭塞、吻合血管瘤形成和吻合口瘘，与潜在的血管炎症相关，术前使用免疫抑制治疗可降低术后并发症率，围术期糖皮质激素和环磷酰胺联合治疗能够降低动脉瘤的再发率。

总之，血管白塞病较常见，临床表现根据受累的血管部位而多种多样，应提高临床认识，早期诊断，尽快给予糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，适当选择抗凝，TNF-α抑制剂等生物制剂的应用尚需积累经验，手术治疗则需与外科医师密切协商进行，以避免发生严重的血管并发症。