【招募】罗氏PD-L1单抗用于膀胱癌术后辅助治疗临床研究

【罗氏PDL-1招募患者3】膀胱癌膀胱切除术后MPDL3280A作为辅助治疗的有效性和安全性的随机、多中心、开放III期临床试验

2016-09-23临床试验招募信息

1.试验药物简介

MPDL3280A的罗氏研发的抗PDL-1单克隆抗体，本试验的适应症是肌层浸润型膀胱癌。

2.试验目的

通过与观察组对比，评价atezolizumab辅助治疗在PD-L1-选择性MIBC、膀胱切除术后高危复发患者中的疗效和安全性。

3.试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期：其他

设计类型：平行分组

随机化：随机化

盲法：开放

试验范围：国际多中心

试验人数：总体440人，中国145人

4.入选标准

1 签署知情同意书

2 有遵守研究方案的能力

3 年龄≥18岁

4 组织学证实膀胱肌层浸润性TCC（也称为UC）（不包括肾盂、输尿管和尿道TCC）具有混合组织学分型的患者要求以移行细胞癌为主。有上尿路疾病的患者将被排除研究

5 膀胱切除标本病理学检查的TNM分期（UICC/AJCC第7版）如下：既往接受过新辅助化疗治疗的患者：肿瘤分期为ypT2-4a或ypN+。既往未接受新辅助化疗的患者：肿瘤分期为pT3-4a或pN+

6 膀胱切除术联合淋巴结清扫。外科手术可采用开放式、腹腔镜或机器人方法进行。膀胱切除术必须包含双侧淋巴结扫清，其程度由主治医生斟酌确定，但清扫至少从髂总动脉近端中间延伸到Cooper's韧带远端、横向至生殖股神经、下至闭孔神经。接受膀胱切除术的患者，其尿流改道方法由外科医生酌情和患者选择决定。患者必须是手术切缘阴性（即R0切除）。手术切缘阳性是指：在膀胱切除标本周围染色的膀胱周边脂肪边缘有肿瘤组织（R2）或肿瘤边缘有镜下癌组织（R1）

7 既往未接受过基于铂类的新辅助化疗，拒绝或不适合（为“不宜”）进行基于顺铂的辅助化疗的患者；顺铂化疗不适合是指符合如下标准中的任何一条：肾功能受损（肾小球滤过率[GFR]＞30但＜60 mL/min）；应采用直接测定法评估GFR（即肌酐清除率或ethyldediaminetetra-acetate）或如果不适用，则由血清/血浆肌酐计算（Cockcroft-Gault公式）得出。两个相邻频率间听力损失25 dB（通过测听技术测定）。2级或更高的周围神经病变（即感官改变或感觉异常，包括刺痛）。ECOG体能状态评分为2

8 在入选研究前，要进行中心检测来确定可评估PD-L1的表达，患者需提供福尔马林固定石蜡包埋由膀胱切除术获得的有代表性的肿瘤蜡块（首选），或至少15张未染色切片，以及相关的病理报告。基线时不足15片（但不少于10片）未染色切片的患者，与医疗监查员讨论并同意后才有可能入选。基于肿瘤总含量和活性含量，肿瘤组织应具有良好的质量。细针穿刺样本、刷涂样本、胸腔积液细胞沉淀样本、骨转移以及灌洗样本不可接受。对于针芯活检标本，至少需提交3份标本供评估。将请求（非必须）患者递交MIBC患病期间（比如从既往经尿道膀胱肿瘤切除术[TURBT]获得的样本）不同时间点采集的更多组织样本或者在膀胱切除时确认的受累淋巴结，以进行中心检测。单个患者在不同时间点或不同解剖部位多次采集的组织样本将有助于更好的了解PD-L1动态表达情况，及其与干预性抗肿瘤治疗的关系。如果从不同部位或在不同时间接收到许多标本，则在主要分析和次要分析中均要用到膀胱切除的标本评分

9 由中心实验室前瞻性检测MIBC膀胱切除术后的肿瘤标本，PD-L1 IHC评分为IC2/3。IHC评分IC2/3是指在肿瘤浸润免疫细胞（IC）中，出现任何染色强度的可识别的PD-L1，其中≥5%肿瘤区域被肿瘤细胞，连同瘤内基质和邻接的瘤周结缔组织增生性基质所占据

10 随机化前4周内骨盆、腹部和胸部进行计算机扫描断层（CT）或核磁共振成像（MRI）检查，确认均为基线阴性，不存在残余疾病和转移。上泌尿道成像需要包括以下一个或多个：静脉肾盂造影（IVP）、CT尿路造影、B超逆行性肾盂造影、输尿管镜或MRI尿路造影，应在随机化前4周内完成。其他检查应根据临床指征进行

11 手术后12周内从膀胱切除术中完全恢复

12 ECOG体能状态评分≤2

13 预期生存时间≥12周

14 按下述实验室检查结果定义，有足够的血液学和终末器官功能，这些检查结果需在首次研究治疗前14天内完成。ANC≥1500个细胞/μL（在第1周期第1天前2周内未进行粒细胞集落刺激因子支持治疗）WBC细胞计数>2500/μL。淋巴细胞计数≥300/μL。血小板计数≥100,000/μL（在第1周期第1天之前2周内，无输血史）血红蛋白≥9.0 g/dL为达到这一标准，患者可输血或接受促红细胞生成素治疗。AST、ALT和碱性磷酸酶? 2.5×正常上限（ULN）。血清胆红素≤1.0×ULN，已知患有Gilbert病的患者，血清胆红素水平≤3×ULN可以入选。INR和APTT≤1.5×ULN，这一标准仅适用于未接受抗凝治疗的患者；接受抗凝治疗的患者应使用稳定剂量。计算得出的肌酐清除率≥30 mL/min（Cockcroft-Gault公式）计算出的肌酐清除率在15-29 mL/min（Cockcroft-Gault公式）的患者，经与医疗监查员讨论同意后才有可能合格入选

15 对于有生育能力的妇女：同意在治疗期间及末次研究用药后至少90天内保持禁欲（避免异性性交）或采取每年避孕失败率＜1%的避孕措施。已过月经初潮但还未绝经（除绝经以外无确定原因连续≥12个月闭经）且未接受过绝育手术（切除卵巢和/或子宫）的妇女，则认为是具有生育能力。每年失败率＜1%的避孕方法实例包括双侧输卵管结扎、男性绝育、正确使用已确立的抑制排卵的激素避孕药、激素释放宫内节育器和含铜子宫内节育器。就临床试验的持续时间和患者首选常规生活方式，评估禁欲的可靠性。周期性禁欲（例如，日历法、排卵期法、症状体温法或排卵后法）及体外射精方法均为不可接受的避孕方法

16 入组进入中国扩展研究队列的受试者，应为中华人民共和国居民

5.排除标准

1 研究治疗开始前3周内接受任何批准的抗肿瘤治疗，包括化疗或激素治疗。激素替代治疗或口服避孕药治疗是允许的

2 膀胱切除术后接受辅助化疗或放射治疗UC。在膀胱切除术前为保留膀胱接受基础放化疗的患者可参与本研究，与既往接受新辅助化疗的患者标准相同

3 在入组前28天之内或药物的五个半衰期之内（以时间更长的为准），接受了任何其他试验药物治疗或参加了其他的治疗性临床试验

4 在第1周期第1天之前的5年内患有除MIBC外的恶性肿瘤，以下情况除外：局限性低风险前列腺癌（定义为阶段≤T2b、格里森评分≤7和前列腺癌诊断时PSA≤20 ng/mL）的患者接受过根治性治疗且无前列腺特异性抗原（PSA）复发者可参与本项研究。低风险前列腺癌（定义为阶段T1/T2a、格里森评分≤6和PSA≤10 ng/mL）的初治患者并主动接受监测者可参与本项研究。患有恶性肿瘤但其转移或死亡风险可忽略不计（例如5年中转移或死亡风险<5%）的患者可参与本项研究，只要这些患者符合所有以下标准：经治疗可预期痊愈的恶性肿瘤（比如经充分治疗的宫颈原位癌、基底或鳞状细胞皮肤癌或根治性手术治疗导管原位癌）。通过后续成像或疾病特异性肿瘤标志物未发现任何复发或转移的证据

5 妊娠或者哺乳期

6 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重变应性、过敏反应或其他超敏反应病史

7 已知对中国仓鼠卵巢细胞生产的生物制品或atezolizumab制剂任何成分超敏

8 自身免疫性疾病病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、Wegener's肉芽肿病、干燥综合征、格林－巴利综合征、多发性硬化、血管炎、肾小球肾炎等。正在接受稳定剂量的甲状腺替代激素治疗，有自身免疫相关的甲状腺机能减退病史的患者可入选本研究。正在接受稳定的胰岛素方案、血糖得以控制的1型糖尿病患者可参与本项研究

9 有特发性肺纤维化病史、机化性肺炎病史（即，闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎病史、特发性肺炎病史，或筛选期胸部CT扫描发现活动性肺炎证据。放疗区域存在放射性肺炎（纤维化）病史者可参与本研究

10 血浆白蛋白＜2.5 g/dL

11 HIV检测结果阳性

12 活动性乙型肝炎（HBV；慢性和急性；定义为筛选期乙肝病毒表面抗原[HBsAg]检测结果阳性）或丙型肝炎患者。既往HBV感染或HBV感染已治愈（定义为乙肝核心抗体阳性[HBc Ab]但HbsAg为阴性）的患者可入选本研究。这类患者在第1周期第1天之前必须检测HBV DNA。HCV抗体检测结果阳性的患者，仅当HCV RNA的多聚酶链式反应检测结果为阴性时，方可入选本研究

13 活动性结核

14 第1周期第1天前4周内发生严重感染，包括但不限于需住院治疗的感染并发症、菌血症、重症肺炎

15 第1周期第1天前2周内出现感染体征或症状

16 第1周期第1天前2周内接受过口服或静脉注射抗生素治疗。预防性使用抗生素的患者可入选本研究（如为预防尿路感染或预防慢性阻塞性肺疾病加重而使用抗生素）

17 有临床意义的心血管疾病，如纽约心脏病学会心脏疾病（Ⅱ级或更高）、既往3个月内发生的心肌梗塞、不稳定性心律失常、不稳定型心绞痛。已知有冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭或左心室射血分数（LVEF）<50%的患者，必须接受稳定的治疗方案，并按主治医生的意见进行最优化，必要时可咨询心脏病专家

18 第1周期第1天前28天内接受过大型手术，或预期将在研究期间接受大型手术（以诊断为目的的手术除外）

19 既往接受过异体造血干细胞移植或实体器官移植

20 第1周期第1天前4周内注射过活化减毒疫苗的患者，或预计研究期间需要使用活化减毒疫苗的患者。流感疫苗仅允许在流感季节接种（北半球大约在10月至次年5月，南半球大约在4月至9月）。患者必须同意随机化前28天内、治疗期间或最后一次atezolizumab给药后90天内（随机至atezolizumab组的患者）不接种流感活化减毒疫苗（如FluMist）

21 其他疾病，代谢障碍，体检发现，临床实验室发现，并且可以合理的怀疑这些疾病或症状是试验药品使用的禁忌、或者影响试验结果的解释、或会使患者出现高危治疗并发症的风险

22 既往接受过CD137激动剂治疗或抗-CD40、抗-CTLA-4、抗-PD-1和抗-PD-L1治疗性抗体免疫检查点阻断治疗

23 第1周期第1天前6周内或药物5个半衰期内（以短者为准），接受过全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素或IL-2）

24 第1周期第1天前2周内，接受过全身皮质类固醇或其他全身免疫抑制治疗（包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、沙利度胺、抗肿瘤坏死因子[抗TNF]制剂），或预计研究期间需要全身免疫抑制药物。对于接受过短期、低剂量、全身性免疫抑制剂治疗的患者（例如因恶心给予一次性剂量的地塞米松），经研究者与医学监查员协商，并经医学监查员批准后，可入选本研究。允许使用吸入性皮质类固醇和盐皮质激素（如用于肾上腺功能不全的氟氢可的松）

6.研究者信息

本试验信息来自CFDA“药物临床试验登记与公示平台”。

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