肾移植患者细菌性肺炎

一、概述

器官移植是治疗各种终末器官功能衰竭的有效手段，该项技术的出现成为医学史上一个新的里程碑。此后该学科及相关学科的发展使得手术成功率得到了提高，患者的生存时间得到了延长。尽管如此，患者移植后的感染问题仍然是影响患者移植后并发症及预后的一个重大问题，其中尤以肺部感染问题表现最为突出。

由于移植后不同时期免疫抑制药物的用量和用法及患者免疫功能状态不同，肺炎的发生率和感染的病原体也不相同，这也就是所说的感染时间表。目前比较统一的观点认为分为三个阶段：1、术后第一个月。多与手术及住监护室有关，其次，与应用免疫抑制剂有关，故病原体多为医院获得性细菌：G-杆菌、肺炎链球菌、金葡菌及术前已存在的潜伏感染，如结核感染。2、术后2—6月。分为两类：一类是由某种具有免疫调节功能的病毒引起的感染，最常见的为巨细胞病毒。另一类为各种机会病原体所致的感染，如肺孢子菌、霉菌等。3、术后6个月以后。若没有附加危险因素，如排异反应需要强化免疫抑制治疗，病原体与通常人群的社区感染相似，多为社会上传播的流感、肺炎链球菌肺炎及长期大量免疫抑制治疗易并发致命的机会感染，如肺孢子菌、新型隐球菌、诺卡氏菌等。器官移植后患者肺炎的病原学、临床特点、发病过程及影像有类似改变，其治疗、预后和转归也相似。本文重点谈谈肾移植患者肺炎，而其他病原体导致的肺部感染将另有章节详细介绍。

目前细菌仍是肾移植患者肺炎的主要致病菌。根据感染发生的时间、致病菌及预后的不同，同时由于病原学培养阳性率低和不确定性，培养结果滞后，为便于指导经验性治疗，将肾移植患者肺炎按发病环境和场所分为医院获得性肺炎(hospital-acquired pneumonia，HAP)和社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)。

二、医院获得性肺炎（HAP）

１、HAP定义：HAP或医院内肺炎（Nosocomial pneumonia, NP)是指患者入院时不存在、也不处感染潜伏期，而于入院48小时后在医院(包括老年护理院、康复院)内发生的肺炎。呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)是患者经气管插管或切开48～72h后发生的肺炎，是常见的HAP。诊断HAP要排除在潜伏期的其它肺部感染性疾病。2005 年美国胸科协会（ATS）和美国感染病协会（IDSA）共同制定的关于医院内获得性肺炎（HAP）的新指南，首次提出了医疗护理相关性肺炎（healthcare-associated pneumonia，HCAP）的概念，属HAP范畴。HCAP指的是具有下列特点的肺炎患者：本次感染前90天内因为急性疾病而住院治疗，并且住院时间超过2天；住在养老院和康复机构中；本次感染前30天内接受过静脉抗菌药物、化疗或伤口护理；在医院或透析门诊定期接受血液透析。

２、危险因素：机械通气时间延长是最主要的危险因素。其次，与手术后的剧烈疼痛使咳嗽受限有关。另外，潜伏在供体肺组织的病原菌在移植后免疫功能低下时易引发感染。军团菌肺炎多出现在该疾病流行时，其传播与吸入污染的水或空调系统中的军团菌有关。其他如：①患者自身因素，例如年龄、基础疾病（肺部疾病和营养状态等）、意识障碍；②医疗因素，抗菌药物的应用，免疫抑制剂的使用和入住ICU 等；④输血。

３、病原学：肾移植患者ＨＡＰ的主要病原体为革兰氏阴性杆菌，如铜绿假单胞菌、肠杆菌属、肺炎克雷白杆菌；金黄色葡萄球菌等也不少见；有时可见军团杆菌，耐甲氧西林葡萄球菌（ＭＲＳＡ）性肺炎的发病率也呈上升趋势。

４、临床表现：咳嗽、咳痰，或原有呼吸道症状加重，并出现脓性痰或血痰，伴或不伴胸痛。病变范围大者可有呼吸困难，呼吸窘迫。大多数患者有发热。早期肺部体征无明显异常，重症者可有呼吸频率增快，鼻翼煽动，紫绀。肺实变时有典型的体征，如叩诊浊音、语颤增强和支气管呼吸音等，也可闻湿性啰音。并发胸腔积液者，患侧胸部叩诊浊音，语颤减弱，呼吸音减弱。胸片示早期肺纹理增粗，后呈局灶性肺实变和肺结节影。

５、诊断

（１） 临床诊断依据

（Ⅰ）新近出现的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道疾病症状加重，并出现脓性痰；伴或不伴胸痛；

（Ⅱ）发热；

（Ⅲ）肺实变体征和(或)湿性罗音；

（Ⅳ）WBC>10×10⁹／L或<4×10⁹/L，伴或不伴核左移；

（Ⅴ）胸部X线检查显示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液。

以上1～4项中任何一款加第5项，并除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性间质性肺疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症、肺血管炎等。可建立临床诊断。

（２） 病原学诊断

HAP病原学的诊断往往需要获得下呼吸道分泌物，从血培养或胸液培养中得到病原学的机会非常低。即使血培养阳性，致病菌也往往来自肺外的感染，而不是来自HAP。HAP的病原学诊断常常是通过痰或气道分泌物的半定量培养获得的。痰涂片革兰染色直接镜检，通过仔细检查多形核白细胞及细菌形态，并与细菌培养结果比较，可以提高HAP诊断的准确性。下呼吸道分泌物的定量培养的目的是为了鉴别定植和感染，因此可减少抗菌药物的过量使用，特别是那些低度怀疑HAP 的患者。

（Ⅰ）痰：是最方便和无创伤性病原学诊断标本，但咳痰易遭口咽部细菌污染。因此痰标本质量好坏，送检及时与否、实验室质控如何，直接影响细菌的分离率和结果解释，必须加以规范。但是必须认识到咳出痰检查对诊断HAP既不敏感也不特异，其主要临床价值是测定抗菌药物对病原体的敏感程度，帮助选用恰当的抗菌药物。痰标本须在抗菌药物治疗前采集标本。嘱病人先行漱口，并指导或辅助病人深咳嗽，留取脓性痰送检。无痰病人检查分支杆菌和卡氏肺孢子虫可用高渗盐水雾化吸入导痰。 真菌和分支杆菌检查应收集3次清晨痰标本；对于通常细菌，要先将标本进行细胞学筛选，1次即可。采集后应尽快送检，不得超过2h。延迟送检或待处理标本应置于4℃保存(疑为肺炎链球菌感染除外)，保存标本应在24h内处理。将痰或气道吸出物先用氢氧化钾消化，再观察弹性纤维的比例，被认为是诊断HAP 的非常可靠的指标；且可在胸片的肺部阴影出现前就提示感染的存在。由于弹性纤维是肺实质受损和坏死的指标，故它与坏死性细菌性肺炎密切相关，其敏感性达52％，特异度达100％；但对ARDS患者，其特异度只有50％，这是由于非感染性的肺组织坏死也会产生弹性纤维。

（Ⅱ）经支气管镜或人工气道吸引：支气管镜插入到病变部位或分泌物较多的支气管吸引痰液，把标本接种于培养皿后送检。已建立人工气道者，可经人工气道插入支气管镜，或用吸痰管经人工气道盲插进入下呼吸道吸取痰标本送检。此法受口咽部细菌污染的机会较咳痰为少。如吸引物细菌培养其浓度≥10⁵CFU/ml可认为是感染病原菌，低于此浓度者则多为污染菌。

（Ⅲ）防污染样本毛刷（protected specimen brush, PSB）：PSB是一尼龙刷，外套双层塑料管，外套管远端用聚乙二醇封口。PSB经支气管镜采样，也可经人工气道插入采样。支气管镜到达肺炎引流的支气管腔内后，PSB经支气管镜插入并超越前端1～2cm，伸出内套管顶去聚乙二醇封口，越过外套管约2cm，随后将毛刷伸出内套管约2～3cm刷取分泌物。然后毛刷、内套管顺次退回外套管内，最后拔出整个PSB。用乙醇消毒PSB外套管，以无菌剪刀剪去内外套管顶端部分，然后毛刷前伸，将其剪下置于装有无菌生理盐水的试管中，充分摇荡后把稀释液送检培养。如细菌浓度≥10³CFU/ml，可认为是感染的病原体。PSB 对于诊断HAP 特异性高于敏感性，阳性结果可提高诊断的准确性。

（Ⅳ）支气管肺泡灌洗（bronchial alveolar lavage, BAL）：行BAL时，把支气管镜嵌在肺炎部位相应的段或亚段支气管，注人生理盐水20ml，然后吸引灌洗液送检培养。对已建立人工气道者，可用防污染导管直接插入下呼吸道作BAL。如细菌浓度≥10⁴CFU/ml，防污染BAL标本细菌浓度≥10³CFU/ml，可认为是致病菌。支气管镜肺泡灌洗（BAL）的敏感性为73％±18％，特异性为82％±19％。

（Ⅴ）经皮细针吸检（percutaneous fine-needle aspiration, PFNA）和开胸肺活检： PFNA是经胸壁皮肤插入22号针到实变的肺组织负压吸引标本作培养；开胸肺活检是直接打开胸腔对感染组织进行活检取标本培养和病理检查。这两种方法的敏感性和特异性很好，但由于是创伤性检查，容易引起并发症，如气胸、出血等，临床一般用于对抗菌药物经验性治疗无效或其他检查不能确定者。非十分必须时一般不予采用。

（Ⅵ）血和胸腔积液培养：血和胸腔积液培养是简单易行的肺部感染的病原学诊断方法。标本采集方便，安全，污染机会少，特异性高，但阳性率相对较低，故临床上常被忽视。肺炎患者血和痰培养分离到相同细菌，可确定为肺炎的病原菌。如仅血培养阳性，但不能用其他原因如腹腔感染、静脉导管相关性感染解释菌血症的原因，血培养的细菌也可认为是肺炎的病原菌。胸腔积液培养到的细菌则基本可认为是肺炎的致病菌。由于血或胸腔积液标本的采集均经过皮肤，故其结果须排除操作过程中皮肤细菌的污染。

６、治疗

（１）HAP的诊治流程

诊治流程图

（２）HAP的经验性治疗

对于HAP、VAP和HCAP的抗细菌治疗的原则是早期、适当、足量、短程。理想的治疗应根据细菌培养的结果来选择抗菌药物，而这在临床工作中往往很难做到，通常需要尽早开始经验性治疗。所以确诊HAP后应该根据疾病严重程度、发病时间、是否有危险因素等给予相应的抗菌药物。一旦有了培养结果，应当及时调整为针对性治疗。

2005年2月，美国胸科协会（ATS）和美国感染病协会（IDSA）发表的关于HAP的新指南认为，初期经验性抗菌药物的选择一方面要根据当地细菌流行病学监测，另一方面取决于有无多药耐药（MDR）菌感染的危险。MDR菌感染的危险因素包括以下几方面：90天内使用过抗菌素治疗；近期内住院时间5天以上；当地社区或所在医疗机构内抗菌药物耐药发生率高；存在HCAP危险因素，如本次感染前90天内住院史、住院＞2天，住养老院或康复医院，本次感染前30天接受静脉抗菌药物、化疗或伤口护理，定期到医院接受血液透析治疗；免疫缺陷或接受免疫抑制剂治疗。临床上无MDR感染危险的HAP患者可以选择窄谱抗菌药物治疗，反之则需要选择广谱抗菌药物，甚至多药联合应用。

（Ⅰ）初始经验性抗菌药物治疗的选择与剂量

早期恰当有效的抗菌药物治疗是治愈HAP，降低HAP死亡率的主要方法。初始迅速予足量广谱经验性抗菌药物治疗，覆盖所有可能致病菌（包括MDR菌），以提高首次用药的成功率。然后可根据培养结果和患者临床反应进行降阶梯治疗。对于早发的、无MDR感染危险因素或/和无严重基础疾病的HAP初始经验治疗推荐：头孢曲松或左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星或氨苄西林/舒巴坦或厄他培南。晚发的或有MDR感染危险因素或/和有严重基础疾病的HAP的初始经验治疗推荐抗菌药物联合应用：抗铜绿假单胞菌的头孢菌素（头孢吡肟、头孢他啶）或抗铜绿假单胞菌的碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南）或b-内酰胺/b-内酰胺抑制剂（哌拉西林/他唑巴坦）联合抗铜绿假单胞菌的氟喹诺酮（左氧氟沙星、环丙沙星）或氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素），如有MRSA感染的危险因素则需联合利奈唑烷或万古霉素，如为嗜肺军团菌感染则应加用新大环内酯或新喹诺酮类。对于治疗不动杆菌感染敏感的药物有碳青霉烯类、舒巴坦、克利斯汀(Colistin)和多粘菌素E。 对产ESBLs和Ampc酶的肠杆菌科细菌的治疗：碳青霉烯类最敏感。

重症和/或有MDR感染的HAP或VAP患者必须使用足够剂量的抗菌药物以保证最佳的疗效。ATS推荐肾功能正常的成年患者，常用头孢吡肟和头孢他啶的充分治疗剂量是2g，q8h；而美罗培南的治疗剂量（1g，q8h）通常要略大于亚胺培南（0.5g,q6h或1g,q8h）；哌拉西林/他唑巴坦的剂量不仅每次用药至少要4.5g，而且每日用药次数为4次；在氨基糖苷类药物中，阿米卡星的每日剂量为20mg/kg，庆大霉素、妥布霉素7mg/kg；万古霉素15mg/kg q12h，利奈唑烷600 mg q12h；而喹诺酮类中环丙沙星为400mg,q8h，左氧氟沙星为750mg,qd。在我国临床实践中可能存在治疗剂量不足的情况，这应引起临床医师的重视，当然ATS推荐的剂量是否适合我国的具体国情，尚需要循证医学证据支持。

（Ⅱ）VAP的治疗

VAP是HAP的重要部分，其病死率高，VAP最初经验性抗菌药物治疗不足或不合理是影响预后的独立危险因素。VAP最初经验性抗菌药物治疗不足主要是未能覆盖铜绿假单胞菌、不动杆菌属细菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)以及产超广谱β内酰酶(ESBL)的革兰阴性杆菌等。在治疗上应注意以下几点：
①最初经验性治疗的抗菌药物其抗菌谱应选择足以确保覆盖所有可能致病菌，包括革兰阴性菌和阳性菌(包括MRSA)，以提高首次用药成功率。

②最初经验性抗菌药物治疗的策略是“猛击”，培养结果回报后再针对性调整抗菌药物。避免传统“从低到高”的“阶梯治疗”或“逐步升级”的“螺旋式”治疗安排。应做到“到位而不越位”。
③由于临床疑为VAP的危重患者事先常常使用过抗菌药物治疗，因此在获得培养结果之前选用经验性治疗方案时应考虑细菌对先前抗菌药物耐药的可能。应用联合方案治疗革兰阴性细菌(如碳青霉烯类药物或抗铜绿假单胞菌头孢菌素联合喹诺酮或氨基糖甙类抗菌药物)加万古霉素以覆盖MRSA是最佳组合抗菌药物治疗方案，培养结果回报后应改为针对性的、敏感的、相对窄谱的抗菌药物治疗。一般说最初的超广谱治疗在24-72h后即有可能改用窄谱治疗。
④ VAP最初经验性抗菌药物治疗应按早发与晚发区别对待：对VAP的研究发现早发(﹤4d)与晚发性(≥4d)VAP病原体有所不同，早发VAP病原体多属咽部常见菌如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及混合菌包括厌氧菌，金黄色葡萄球菌亦较常见。如存在危险因素(已接受抗菌药物治疗、严重基础疾病或多次住院等)，则革兰阴性杆菌(GNB)比率增加。晚发VAP病原体则以GNB为主，多源自胃肠道。外源性GNB(如假单孢菌、不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌等)、MRSA亦是晚发VAP的重要病原体。因此VAP最初经验性抗菌药物治疗应当策略性地按早发与晚发区别对待，对于无危险因素的早发性VAP宜选用β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂、第二、三代头孢菌素，且预后良好。对于伴有危险因素的早发性和晚发VAP则应当选择覆盖其核心病原体的广谱抗菌药物，即前述的"猛击"策略。

（３）针对HAP的病原微生物治疗

（Ⅰ）金黄色葡萄球菌

甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）：①如果对青霉素敏感，可应用青霉素；②对于产β内酰胺酶的金黄色葡萄球菌，可以试用苯唑西林（新青Ⅱ号）、含β内酰胺酶抑制剂的青霉素或第一代头孢菌素；③氟喹诺酮类也可以应用。

甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）：万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺（linezolid）等。

（Ⅱ）肠杆菌科细菌
大肠杆菌、克雷伯杆菌、变形杆菌、肠杆菌属等，首选：第二、三代头孢菌素联合氨基糖甙类(参考药敏试验可以单用)。替代：氟喹诺酮类、氨曲南、亚胺培南、β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂。

（Ⅲ）流感嗜血杆菌
首选：第二、三代头孢菌素、新大环内酯类、复方磺胺甲噁唑、氟喹诺酮类。替代：β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂(氨苄西林/舒巴坦钠、阿莫西林/克拉维酸)。

（Ⅳ）铜绿假单胞菌
首选：氨基糖甙类、抗假单胞菌β内酰胺类(如哌拉西林/他佐巴坦、替卡西林/克拉维酸、美洛西林、头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦钠等)及氟喹诺酮类。替代：氨基糖甙类联合氨曲南、亚胺培南。

（Ⅴ）不动杆菌
首选：亚胺培南或氟喹诺酮类联合阿米卡星或头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦钠。

（Ⅵ）嗜麦芽窄食单胞菌

文献报道对复方新诺明、替卡西林/克拉维酸钾和强力霉素的敏感性在81-96%之间，对新氟喹诺酮类的敏感性也在85%以上。

（Ⅶ）嗜肺军团菌
首选红霉素或联合利福平、环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星。替代：新大环内酯类联合利福平、多西环素联合利福平、氧氟沙星。
（Ⅷ）产ESBLs的革兰阴性杆菌
首选头霉素类和亚胺培南。替代：β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂，氧头孢烯类。

（Ⅸ）产AmpC酶革兰氏阴性杆菌

单产AmpC酶细菌对碳青霉烯类敏感，对氨基糖苷类、喹诺酮类的敏感性在70%左右。

（Ⅹ）厌氧菌
首选：青霉素联合甲硝唑、克林霉素、β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂。替代：替硝唑、氨苄西林、阿莫西林、头孢西丁。

７、其他处理及预防

（1）有效的感染控制措施：医护人员洗手是减少和防止交叉感染的最简便和有效措施之一。使用手套和隔离衣也可以减少病原菌的水平传播。对多重耐药患者进行隔离，以减少感染病原菌从定植/感染者中传播到其他患者或医务人员。

（2）ICU感染进行监测，发现并定量报告当地的和新的MDR病原菌，及时报告数据供感染控制参考，并指导对怀疑HAP或其他医院感染的患者进行合理的抗菌治疗。

（３）对呼吸衰竭患者，应尽可能采用无创通气。尽可能避免插管和再插管，因为那样会增加VAP的危险（升高6-21倍）。

（４）尽可能缩短有创通气人工气道留置和机械通气时间， 插管时间和机械通气时间缩短可预防VAP，可通过改善镇静剂的应用和加快停用呼吸机的方案来实现。实践证明呼吸机的管路7天更换一次为宜。

（５）经口腔气管插管和经口腔胃插管比经鼻气管插管和鼻胃管好，可以预防医院内鼻窦炎，降低VAP的危险性，虽然直接的因果关系尚未得到证实。

（６）连续吸出声门下分泌物可降低VAP发生的危险性，应尽可能采用。

（７）气管套管的气囊压力应当保持在20 cm H₂O以上，吸痰或放气囊时要清除气囊上滞留物，以防套管周围有病原菌漏出进入下呼吸道。

（８）污染的浓集物应当从呼吸机回路中小心排空，应防止其进入气管插管或雾化吸入器中。

（９）呼吸机的雾化治疗及湿化器的湿化应采用无菌液体。被动湿化器或热-湿交换器可降低呼吸机回路中的细菌定植，但不一定能降低VAP的发生率，因此这些措施不能被看作预防肺炎的工具。

（１０）ICU中足够的工作人员可缩短患者住ICU的时间，控制感染规范，缩短机械通气时间。

（１１）患者应当保持半卧位（30°- 45°）（VAP的发生率比完全仰位降低3倍），而不要仰卧位，这样可以预防吸入，特别是在进行肠内营养的时候。甚至有专家建议所有存在高危因素的住院患者卧床时均应保持合适的体位以避免VAP的发生。

（１２）优先选用肠道内营养而不是肠道外营养，前者可以降低中心静脉导管相关并发症的危险性，可以预防肠粘膜绒毛萎缩引起的反流，这种反流会增加细菌移位的危险性。

（１３）口服抗菌药物（选择性消化道清洁，即SDD）常规预防VAP，加或不加全身用抗菌药物，可降低ICU中VAP的发生率，有助于控制MDR细菌的暴发流行，但不推荐常规使用，特别是在可能有MDR病原菌定植的患者中。

（１４）某些患者人群中先前全身用抗菌药物可降低医院内肺炎的发生率，但如果在发生感染的时候有以前用抗菌药的病史，要怀疑MDR病原菌感染的可能性。

（１５）口服氯己定调节口咽部的细菌定植可预防某些住ICU患者HAP的发生，但不推荐常规使用。

（１６）每天中断1次或降低镇静程度避免持续过深的镇静，尽量避免使用肌松剂，这两类药物都可以抑制咳嗽，增加HAP的危险性。

（１７）与H2拮抗剂相比，硫糖铝有降低VAP的趋势，但临床上消化道出血发生率较高。如有必要，用H2拮抗剂或硫糖铝对消化道应激性出血进行预防是可以接受的。

（１８）输入红细胞或其他同种异体的血制品应当遵循严格的输血标准，去除白细胞的红细胞输血有助于降低某些患者HAP发生率。

（１９）建议对ICU患者进行强化胰岛素治疗，使血糖水平保持在80到110 mg/dl之间，可以减少医院内血流感染，缩短机械通气时间和住ICU的时间，降低发病率和病死率。

三、社区获得性肺炎（CAP）

1、CAP的定义

CAP是指在医院外罹患的感染性肺实质(含肺泡壁，即广义上的肺间质)炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后潜伏期内发病的肺炎。对于移植患者来讲，多发生在移植后较晚阶段，病死率0－33％。

2、CAP的病原学

CAP的病原学诊断对其治疗至关重要，但是临床上采用了各种诊断方法，仍有50%左右的患者无法得知其致病原。多年以来，许多学者对引起社区获得性肺炎的病原体做了相关研究，认为主要为细菌感染所致，其中重要的是肺炎链球菌和流感嗜血杆菌。而且大多数研究显示，肺炎链球菌是社区获得性肺炎最常见的病原体。一些研究发现，CAP可由细菌和不典型病原体的混合感染引起，包括多种细菌感染或细菌和病毒的混合感染。资料显示非典型病原体合并感染的发生率在3-40%。国内资料亦证实，近年来CAP中非典型病原体的感染明显上升，占据很重要的地位。IDSA/ATS和我国指南均指出，无论是门诊还是住院CAP患者最常见的致病原是肺炎链球菌。门诊患者的常见病原体还包括肺炎支原体和流感嗜血杆菌等；住院非ICU患者则包括肺炎支原体和肺炎衣原体等；而住院ICU患者还包括金黄色葡萄球菌和军团菌属等。对于肾移植后的患者发生CAP常见致病菌与普通人群CAP的大致类似，如:流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、军团菌。在有支气管扩张的患者常可出现绿脓假单胞菌。肾移植后早期阶段，诺卡氏菌肺炎相对常见。近年还有少数报道的的马红球菌（Rhodococcus equi）肺炎。一些肾移植患者也会发生重症CAP，对于这些患者应高度重视，因为病情往往进展很快，预后差。这些重症CAP 患者的病原学也有其特殊性，对106例重症CAP患者的分析表明，吸入性重症肺炎致病菌以肺炎克雷伯杆菌(20.9%)、大肠埃希菌(16.3%)常见，阻塞性重症肺炎以产碱假单胞菌常见(18.9%)，铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌亦占一定比例(各16.2%)。对于有多种基础疾病及合并症，以及近期接受过抗感染治疗的人群，G-肠杆菌感染机会增加。在结构性肺病、长期应用激素或抗菌药物(>7天)以及营养不良等情况下，应考虑铜绿假单胞菌感染的可能。

3、危险因素及临床表现

CAP的症状变化较大，可轻可重，决定于病原体和宿主的状态。常见症状为咳嗽、咳痰，或原有呼吸道症状加重，并出现脓性痰或血痰，伴或不伴胸痛。病变范围大者可有呼吸困难，呼吸窘迫。大多数患者有发热。早期肺部体征无明显异常，重症者可有呼吸频率增快，鼻翼煽动，紫绀。肺实变时有典型的体征，如叩诊浊音、语颤增强和支气管呼吸音等，也可闻湿性啰音。并发胸腔积液者，患侧胸部叩诊浊音，语颤减弱，呼吸音减弱。

肾移植后较晚阶段有闭塞性细支气管炎的患者更易出现下呼吸道感染，表现为反复出现的化脓性支气管炎和肺炎。如果术前预防性应用磺胺，诺卡氏菌肺炎的发病率可以降低。诺卡氏菌肺炎可以亚急性起病，出现发热、咳嗽、胸膜样胸痛、呼吸困难、咯血及体重减轻，三分之一的人会出现向脑、皮肤、软组织的扩散。典型影像学表现为一个或数个结节影，有时可以出现空洞。但在影像学表现有空洞形成、对常规经验治疗不敏感、涂片染色为革兰阳性球杆菌、培养出类白喉菌怀疑为污染时要考虑到马红球菌肺炎的可能，R equi特异PCR有助于诊断。

4、诊断

CAP 的临床诊断标准以及病原学诊断方法同前HAP 所述。

由于器官移植术后患者特殊的免疫病理生理状态，肺炎可以隐袭起病或者急骤起病，但总的特点是病情进展快，若不能及时有效地控制，很快就会发展到急性呼吸窘迫而危及生命。各种类型的肺炎临床症状特异性不强，使得病原学诊断变得尤为重要。

（1）非侵入性检查手段

常规血、痰、咽拭子培养、PPD试验、痰找抗酸杆菌、血TB-PCR、CMV-IgG、IgM及白细胞CMV抗原检查，若怀疑军团菌感染，需尿中查找军团菌抗原。同时进行影像学检查，若胸部X线检查不能够明确或有临床症状而X线检查正常者，应进一步行胸部CT扫描。结节或空洞型病变在真菌、结核分支杆菌、放线菌感染中多见，弥漫性间质性病变多出现在病毒、肺孢子菌感染者中。单侧或双侧肺叶的病变多见于细菌感染。

（２）侵入性检查手段

若经以上检查不能得到阳性结果，可进一步经支气管镜肺泡灌洗液培养、肺活检检查，必要时开胸肺活检。许多研究表明，侵入性检查手段能够影响抗菌药物的使用。Wilcox等人发现：经气管镜或开胸肺活检可使61％的患者的病程发生改变，并影响57％有阳性结果的患者的预后。不进行肺活检的肺泡灌洗(BAL)及保护性毛刷(PSB)的纤支镜检查是很安全的，两者在细菌的检出率上相当，但BAL对巨细胞病毒及肺孢子菌的检出要更有优势。并且，双侧BAL检查比单侧阳性率高。经气管镜肺活检(TBLB)可使病原检出率由单独应用BAL的36.3%提高至67.5%。TBLB对结核、卡伯希肉瘤、真菌感染及恶性血液系统肿瘤的诊断阳性率更高，对于肺孢子菌病的诊断，TBLB与BAL两者无明显差别，但对于巨细胞病毒性肺炎的诊断，BAL效果更好。通过检测BALF中IL-6及血浆C反应蛋白水平可以评价炎症反应，对肺部并发症的治疗提供合适的干预措施。BALF中IL-6>40pg/ml是死亡率的独立预测因子，通常提示需要机械通气治疗。

对于TBLB与开胸肺活检（OLB）的比较与选择上要考虑以下问题：TBLB的优点在于它不需全麻及外科手术，创伤小，但适应症选择相对严格，有出血倾向、严重气道损伤的患者不适合，重症患者也不考虑该项检查。相反，OLB需全麻及外科手术，因此，可以选择重症患者，其术后并发症的发生率也高（10－20％）。尽管如此，在病原体的检出率上，OLB还是要高于TBLB，这可能与OLB是在直视下取活检，并且取得的组织多有关。

5、治疗

（1）CAP的初始经验性抗菌治疗建议

（Ⅰ）轻度感染或门诊治疗者

常见病原体：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌等。
抗菌药物选择：

① 第二代头孢菌素（头孢呋辛、头孢丙烯、头孢克罗等）单用或联合大环内酯类；

② β－内酰胺类／β－内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦）单用或联合大环内酯类；

③ 氟喹诺酮类。

（Ⅱ）需要住院治疗、但不必收住ICU的患者

常见病原体：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、混合感染(包括厌氧菌)、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体等。
抗菌药物选择：

① 静脉注射第二代头孢菌素单用或联合静脉注射大环内酯类；

② 静脉注射呼吸喹诺酮类（左氧氟沙星，莫西沙星等）；

③ 静脉注射β－内酰胺类／β－内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦）单用或联合静脉注射大环内酯类；

④ 无抗假单胞菌活性的三代头孢菌素（头孢曲松或头孢噻肟）单用或联合静脉注射大环内酯类；

⑤ 新碳青霉烯类药物：厄他培南。

无抗假单胞菌活性的三代头孢菌素（头孢噻肟或头孢曲松）、呼吸喹诺酮（左氧氟沙星，莫西沙星）及厄他培南的共同优点是对肺炎链球菌，包括青霉素不敏感菌株具有良好的活性，药动学/药效学（PK/PD）特性优秀，一天一次给药，用药方便，安全性也较高，是临床较为理想的选择。

（Ⅲ）需入住ICU的重症患者

按有无铜绿假单胞菌感染的危险因素分组进行治疗药物选择：

A组：无铜绿假单胞菌感染危险因素，常见病原体：肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌等。抗菌药物选择：头孢曲松或头孢噻肟单用或联合静脉注射大环内酯类；静脉注射呼吸喹诺酮类联合氨基糖苷类；静脉注射无抗假单胞菌活性的β－内酰胺类／β－内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦）联合静脉注射大环内酯类；厄他培南联合静脉注射大环内酯类。

B组：有铜绿假单胞菌感染危险因素，常见病原体：A组常见病原体＋铜绿假单胞菌。抗菌药物选择：具有抗假单胞菌活性的β－内酰胺类抗菌药物（如头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南、美罗培南等）联合静脉注射大环内酯类，必要时还可同时连用氨基糖苷类；具有抗假单胞菌活性的β－内酰胺类抗菌药物联合静脉注射喹诺酮类；静脉注射环丙沙星或左氧氟沙星联合氨基糖苷类。

（2）针对CAP病原学的治疗

如患者能明确病原体，且对初始经验性治疗效果不满意，可根据药敏试验结果调整用药。

其他抗抗菌药物的选择：对于诺卡氏菌肺炎选用磺胺类药物，对磺胺过敏者可选用四环素、阿米卡星、亚胺培南、头孢曲松。建议治疗3个月，有向别处扩散者治疗12个月。对马红球菌肺炎较有效的治疗为万古霉素联合亚胺培南，继之以环丙沙星和美满霉素治疗。

四、肺结核

在欧美国家，器官移植后肺结核的发病率0.5%-2%，在发展中国家最高可达15%。因此，结核杆菌感染，特别是肺结核也是肾移植后肺部感染较常见的并发症之一。其发病机制可能与隐性感染后机体的增生免疫反应有关。Singh和Paterson的研究发现：肺结核发病的中数时间为术后9个月，2/3的患者在一年内发病。发热是其最常见的临床表现,可以有咳嗽、咯血及呼吸困难。影像学表现：灶性浸润40％、粟粒型肺结核22％，胸膜浸润15％，广泛间质浸润5％，空洞型占4％。

治疗：活动期的治疗同普通人群抗结核治疗一样，采用联合化疗方案。因利福平能诱导肝脏P-450微粒体酶系统生成，增加环孢霉素的清除，从而增加排异反应的危险，故在使用时应注意监测免疫抑制剂的血药浓度。对于可能存在隐性结核感染对抗原有超敏反应的患者建议在肾移植前行PPD检查，并进行预防性抗结核治疗，推荐异烟肼应用9个月，利福平4个月。目前，器官移植后肺结核的病死率25－40％。

五、总结

器官移植后肺炎是移植患者死亡的重要原因之一，积极的预防、早期诊断及治疗是提高患者预后的关键。由于器官移植后肺炎患者病情进展快，对有高危感染因素者进行预防性用药；在加强对器官移植后患者肺炎病原学的监测的同时，应对患者进行早期、足量、联合应用抗菌药物，明确病原学结果前采取经验性抗菌治疗，同时加强其他综合治疗：如吸氧，纠正酸碱失衡、电解质紊乱，纠正低蛋白血症，调整免疫抑制剂的用量，必要时停用。对于有呼吸困难，氧分压低于60mmHg者，尽早给予无创机械通气，必要时改为有创通气。只有这样才能降低器官移植患者肺炎的发病率和病死率，改善移植患者的预后。