病例攻关：以面神经麻痹起病，最终诊断不简单

导读：单侧下运动神经元性面神经麻痹，最常见的原因便是特发性面神经麻痹(Bell麻痹)。然而，最初表现为单侧面神经麻痹的患者一旦另一侧也出现了麻痹，或者又出现了其他症状，临床医生应当有所警觉。本文介绍了一例以面神经麻痹起病的患者，历经几番周折终于明确了诊断。通过几个问题，一起来跟随作者的思路，攻克这一病例吧。

63岁男性，由于醒来时出现孤立的右侧下运动神经元面神经麻痹而就诊。患者的MRI扫描结果未见明显异常，因此被经治医生诊断为特发性面神经麻痹，经过短期口服泼尼松龙治疗后出院回家。

3周后，患者出现了左侧面部无力、复视，以及轻度双下肢无力和远端肢体麻木，因而再次入院。神经系统检查示患者右眼外展无力，双侧下运动神经元面神经麻痹，以及轻度的广泛下肢无力伴反射减弱或消失。双上肢的运动及反射均正常。外周感觉测试显示患者下肢长袜套样针刺觉减退，右侧尺神经分布区域也有受累。全身检查中除了患者有腹胀外，其余正常。

此外，患者7年前确诊为晚发型低促性腺素性功能减退症，血清睾酮浓度低，当时的MRI检查未见明显异常。此外，患者还有甲状腺功能减退，目前正在使用激素替代疗法。

问题1：双侧下运动神经元面神经麻痹的鉴别诊断是什么?

单侧面神经麻痹较为常见，发病率约为25/10万人。其中，最常见的病因是特发性面神经麻痹(Bell麻痹)，约占全部病例的65%。此类患者的典型表现是急性单侧下运动神经元性面部麻痹，经常伴有耳后的轻度疼痛，有时可出现面神经功能障碍的其他特征，例如味觉改变和听觉过敏，可在4周之内改善。这种情况被称为“Bell麻痹综合征”。

当患者出现了这种典型特征之外的表现时，应当引起医生的关注，并考虑到其他的替代诊断。特别是同时出现双侧的面神经麻痹是很罕见的，在面部无力的病例中出现率低于1%，这提示应当对根本原因进行筛查。可能的病因见下表。

美国的一项纳入了43名双侧面神经麻痹患者的病例系列显示，最常见的病因是Bell麻痹、吉兰-巴雷综合征和急性脑膜炎。在一些特定地区和人群，莱姆病和结节病也可占据鉴别诊断的主要地位。而在本病例中，由于患者的症状累及多个颅神经，并且有周围神经病的症状和垂体受累的病史，这提高了神经结节病的可能性。

问题2：接下来应该如何进行进一步检查?

患者此后进行了一系列实验室检查，包括全血细胞计数、血清C反应蛋白、红细胞沉降率、随机血糖、血清电泳、自身抗体筛查、血清肌酸激酶、血管紧张素转化酶和莱姆病病原学检查，结果均在正常范围内。神经传导研究证实为感觉运动性轴索神经病变。

脑脊液检查结果显示白细胞计数为209/mm^3，全部为淋巴细胞;蛋白质为3.45 g/L(正常范围为0.15～0.45 g/L)，葡萄糖为2.9 mmol/L(患者血糖值：5.2 mmol/L)。寡克隆条带结果为阴性，细胞学检查显示许多淋巴细胞，但没有恶性细胞。

影像学检查方面，胸部X线未见肺部局灶性病变或肺门影增大;脑部MRI扫描未见明显异常，无硬脑膜强化，垂体外观正常。

问题3：如何诊断神经结节病?

结节病是一种未知病因的多系统肉芽肿性疾病。具有累及肺部、前葡萄膜、淋巴结和皮肤的倾向，但也可以累及其他器官，包括神经系统。全身性结节病的患病率为10～50/10万。相比之下，神经结节病更为罕见，仅约5%全身性结节病患者神经系统会受累，而病变局限于神经系统者则更为少见。不过，任何神经系统的症状倾向于在疾病早期出现。

神经结节病最常见的表现是颅神经症状，有50%～75%的病例会出现。其中面神经最常受累，双侧受累占其中的1/3。其他神经学症状则包括癫痫、急性或慢性脑膜炎、中枢神经系统占位症状(往往偏爱大脑、下丘脑和垂体)、脊髓症状、精神症状、运动障碍和周围神经肌肉受累。

在没有结节病病史时，确诊神经结节病是一大挑战。目前尚无国际上得到认可的神经结节病诊断标准。不过，Zajicek等人提出并经过修改的一项诊断标准目前得到了广泛的应用。

明确神经结节病的诊断只能通过排除替代诊断后，通过积极的组织学检查证实。然而由于从中枢神经系统中获得组织学检查存在困难，一些线索可以提供支持性证据，例如可以积极地寻找全身性结节病(见下表)。理想情况下，辅助检查可以确定结节病的活跃地点;如果不能确定，而临床上高度怀疑，则可以进行对可能的部位“盲穿”活检，包括淋巴结、肺部、肝脏、皮肤、结膜或肌肉。

本例患者虽然缺乏系统性结节病的证据，但由于脑脊液蛋白水平升高、淋巴细胞增多，并且有轴突神经病的证据，神经结节病值得考虑。由于缺乏其他替代诊断的相关证据，经治医生开始给予患者高剂量口服皮质类固醇治疗，使用泼尼松龙60 mg/d，逐渐减量。2周后，患者的面部和腿部无力显著改善。

此后患者出院，并嘱其在门诊接受胸部、腹盆部CT检查。不幸的是，就在患者发病后6周，正准备做CT检查之前，患者出现迅速恶化的运动能力下降，以及严重背痛并放射至双侧臀部，因而再次入院。神经系统检查发现患者有持续的轻度双侧下运动神经元面部麻痹，以及新出现的左侧展神经麻痹。虽然由于疼痛，患者的髋关节屈曲试验受到了影响，但四肢并未出现新的神经系统发现。

患者再次接受了腰椎穿刺，同样显示蛋白质升高、淋巴细胞增多，无恶性细胞，不过本次发现了葡萄糖浓度的明显降低(0.7mmol/L)。由于严重疼痛，患者最初并不能耐受MRI和CT检查，不过在麻醉的帮助下，对患者进行了胸腰椎MRI扫描，结果显示患者下胸部和上腰部腹膜后椎旁区域可见较大肿块影，局部结构受侵，包括椎体和硬膜外腔，并延伸至马尾部位(图1)。颅内未见明显异常。

图1 胸部MRI的T1加权像显示左后腹膜团块状侵入性肿瘤，并延伸到神经孔

本次入院后，经治医生开始给予患者静脉内地塞米松治疗。放射引导下活检结果显示骨骼肌被大量未成熟淋巴样细胞弥漫性增生所浸润，免疫染色显示B细胞标记物CD20(+)，CD79(+)，Ki-67增殖分数高于95%，提示弥漫性大B细胞淋巴瘤(图2)。

图2 (A) HE染色切片显示肌纤维之间均匀的大淋巴样细胞群浸润;(B) B细胞标记CD79免疫染色，表明为大B淋巴样细胞

问题4：淋巴瘤是如何影响神经系统的?

淋巴瘤累及中枢神经系统的情况并不多见。在大型病例研究中，霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤中均有大约1/4的患者有神经系统受累。然而，这种情况通常继发于带状疱疹感染，而其他机制的情况较为少见。

淋巴瘤可以以各种形式累及神经系统，例如原发性中枢神经系统淋巴瘤是一种具有侵袭性的原发性脑肿瘤，系统性淋巴瘤可以通过外部压缩神经系统或肿瘤扩散对神经系统造成影响。此外，副肿瘤综合征同样也是一种病因，其可以是疾病或疾病治疗的一种并发症。

“神经淋巴瘤病”这一名词通常用于描述罕见的淋巴瘤累及神经系统的表现，恶性淋巴细胞可浸润至周围神经系统，通常为非霍奇金性淋巴瘤的一种形式，常为弥漫性大B细胞淋巴瘤，并且可以影响周围神经、颅神经、神经根或神经丛。它与影响周围神经系统的其他淋巴瘤相关过程有所不同，如放射治疗、化疗或副肿瘤效应。诊断标准包括在周围神经、神经根或神经丛中找到淋巴瘤的组织病理学证据，或在已知淋巴瘤的前提下找到累及神经系统的强化病灶证据。

在本例患者中，淋巴瘤可能以几种形式影响患者的神经系统：MRI扫描显示腹膜后肿瘤直接扩散到硬膜外腔并侵入腰部神经根;异常的脑脊液结果表明患者的多发性颅神经病变由脑膜炎性过程导致。虽然脑脊液检查并没有得到恶性细胞的证据，但值得注意的是，脑脊液细胞学检查缺乏灵敏度，相比之下在怀疑淋巴瘤中枢神经系统受累时，脑脊液流式细胞术的诊断率更高。虽然没有影像学或病理证据支持，但周围神经病变可能由副肿瘤机制引起。

活检后第2天，患者开始接受紧急放射治疗，以缓解症状。此后，患者的疼痛得到改善。经过血液学检查，患者在确诊后6天开始使用“CHOP”方案(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙)进行紧急化疗。虽然疼痛得到了改善，但患者的面部无力开始恶化，并且出现了吞咽困难和构音障碍，因而需要鼻饲喂养。

问题5：患者出现症状恶化的原因是什么?

由于患者的症状恶化出现在放疗和化疗之后，因此经治医生怀疑可能是医源性原因导致。这里医生考虑了肿瘤溶解综合征的可能性，这是在非霍奇金淋巴瘤和急性白血病中治疗后最常发生的一种紧急情况。肿瘤细胞裂解并将内容物释放入血，引起高尿酸血症、高钾血症、高磷酸盐血症和低钙血症，从而导致潜在的毒性作用，包括肾衰竭、心律失常、癫痫发作和多器官功能衰竭。治疗7天内发生两种或以上的上述代谢异常可满足肿瘤溶解综合征的实验室诊断标准。

然而，本例患者的实验室证据并不满足肿瘤溶解综合征。此外，颅神经或外周神经病并不是这种综合征的已知表现。然而，细胞因子释放发生在肿瘤细胞裂解期间，因此推测可能是受累颅神经的炎症反应恶化，这种情况可以继发于脑膜炎过程、神经淋巴瘤或副肿瘤效应。

讨论

诊断神经结节病和累及神经系统的淋巴瘤在临床上都是一大挑战。事实上，两者之间的诊断也经常出现混淆。神经系统受累可以是这两种疾病的首发症状，包括外周和中枢神经系统受累，并且可以与其他炎症、自身免疫、感染或肿瘤性疾病相混淆，而实验室标记物和影像学检查通常不具有特异性或诊断价值较低，使得这两种疾病的诊断难度进一步加大。

本病例的诊断经历了从神经结节病到淋巴瘤的过程，借此机会我们回顾了神经结节病和神经淋巴瘤病的诊治要点，并突出了在疑诊神经结节病时进行组织学诊断的重要性。在没有组织病理学证据，并且其他证据不足时，对结节病进行治疗以缓解致残性症状可能很诱人，然而这可能会掩盖真实的诊断。