脂肪性肝病主要知识

作为重要的慢性非传染性疾病，脂肪性肝病现已取代病毒性肝炎成为全球第一大肝病，对人类健康和社会发展构成严重危害。脂肪性肝病的防治涉及预防医学和临床医学中的消化、内分泌、心血管、营养、影像、运动康复等多个领域，脂肪性肝病的病情和风险评估、治疗方案的制定需要多学科的协作。

1 脂肪性肝病筛查和评估

建议以下患者进入诊治中心和（或）专病门诊进一步评估：

（１）超声发现有脂肪性肝病或肝脏脂质沉积；

（２）有不明原因的肝功能异常；

（３）肥胖、高脂血症、２型糖尿病以及长期过量饮酒等高危人群。

2 初步评估内容包括：

（１）详细询问病史，包括体质量变化、烟酒嗜好，病毒性肝炎、高脂血症、高血压病、痛风、糖尿病、心脏病等疾病及其家族史和相关药物治疗史；

（２）记录患者的饮食（总量和膳食结构）和运动情况；

（３）当怀疑过量饮酒或酒精滥用时，应使用酒瘾问题自填式筛查问卷（ＣＡＧＥ，ｃｕｔｄｏｗｎ，ａｎｎｏｙｅｄ，ｑｕｉｌｔｙ，ｅｙｅ?ｏｐｅｎｅｒ）等结构式问卷，并计算日均饮酒量和饮酒持续时间；

（４）测量身高、体重、腰围、臀围和血压，计算体质量指数［ＢＭＩ＝体质量（ｋｇ）／身高（ｍ２）］和腰臀比，建立个人档案［２－３］。

除外药物（他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸钠、甲氨蝶呤、糖皮质激素等）、全胃肠外营养、甲状腺功能减退症、炎症性肠病、库欣综合征等可导致肝脂肪变的特殊疾病；

排除丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）感染、自身免疫性肝病、原发性血色病、α１?抗胰蛋白酶缺乏症和肝豆状核变性等引起的肝脂肪变。

常规检测项目包括：

（１）全血细胞计数；

（２）肝功能生化指标；

（３）血脂全套；

（４）空腹血糖（ＦＰＧ）和糖化血红蛋白，ＦＰＧ≥５?６ｍｍｏｌ／Ｌ且无糖尿病史者应做口服７５ｇ葡萄糖耐量试验（ＯＧＴＴ）；

（５）血尿酸。

超声（或定量超声）评估肝脏脂肪变累及范围和程度，有条件者可采用ＦｉｂｒｏＳｃａｎＣＡＰ和磁共振波谱分析定量检测肝脏脂肪变。

ＦｉｂｒｏＳｃａｎ肝脏硬度测定可用于肝纤维化程度的评估。非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）纤维化评分，有助于判断ＮＡＦＬＤ患者进展性肝纤维化的有无。采用分界值下限（－１?４５５），可以增加进展期肝纤维化阴性诊断的准确性（评估组合验证组阳性预测率分别为９３％和８８％）。采用分界值上限（０?６７６），可以增加进展期肝纤维化阳性诊断的准确性（评估组和验证组阳性预测值率分别为９０％和８２％）。ＮＡＦＬＤ纤维化评分计算公式：［１?６７５＋０?０３７×年龄（岁）＋０?０９４×ＢＭＩ＋１?１３×糖调节受损／糖尿病（是＝１，否＝０）＋０?９９×ＡＳＴ／ＡＬＴ比值０?０１３ × 血小板（× １０９／Ｌ）０?６６ × 白蛋白（ｇ／ｄＬ）］［６－７］。

对于临床诊断为重度酒精性肝炎考虑类固醇激素治疗的患者，常规检查和诊断性治疗仍未明确脂肪性肝炎的诊断者，入选药物临床试验以及强烈要求了解肝病性质的患者，可以考虑肝活体组织学检查。年龄≥５０岁、合并代谢综合征、合并其他慢性肝病、ＦｉｂｒｏＳｃａｎ测定肝脏硬度≥９?６ｋＰａ的ＮＡＦＬＤ患者，是脂肪性肝炎和进展性肝纤维化的高危人群，建议肝活体组织检查。

对于脂肪性肝病患者，可供选择的参考检测指标包括：（１）空腹胰岛素（ＦＩＮＳ），通过稳态模型评估胰岛素抵抗（ＩＲ）指数（ＨＯＭＡ?ＩＲ，ＦＢＧ×ＦＩＮＳ／２２?５）判断胰岛素敏感性及糖尿病风险；（２）全血黏度、尿微量白蛋白、血同型半胱氨酸等检测代谢综合征有关组分；（３）超声检查颈动脉内中膜厚度（ＩＭＴ）和斑块；常规或动态心电图，必要时行运动平板试验、冠脉ＣＴ或造影等评估心血管疾病风险；（４）血清铁蛋白、超敏Ｃ?反应蛋白（ｈｓ?ＣＲＰ）、肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）?α、白介素（ＩＬ６、脂联素、瘦素和细胞角蛋白（ＣＫ）?１８等，评估肝脏炎症程度。

３ 脂肪性肝病的处理

对脂肪性肝病患者，应进行肥胖和过量饮酒危害健康方面的宣传教育，以纠正不良生活方式和行为；超重和（或）肥胖者需减轻体重特别是减少腰围并防止体重反弹，过量饮酒者需戒酒或显著减少饮酒量并防治戒断综合征。多饮茶水和咖啡可能有助于代谢紊乱、脂肪性肝病的防治。

合并超重和（或）肥胖的脂肪性肝病患者应控制膳食热卡总量，建议每日减少２０９０～４１８０ｋＪ（５００～１０００ｋｃａｌ）热量饮食，旨在半年内体质量下降５％ ～１０％。建议ＮＡＦＬＤ患者低糖低脂的平衡膳食，减少含糖饮料以及饱和脂肪（动物脂肪和棕榈油等）和反式脂肪（油炸食品）的摄入，增加膳食纤维（豆类、谷物类、蔬菜和水果等）含量。极低热卡饮食治疗肥胖症需在临床营养师指导下进行。合并营养不良的脂肪性肝病患者，需在营养师指导下保证热量氮质正平衡，并补充维生素和微量元素。

中等量有氧运动（如骑自行车、快速步行、游泳、跳舞等），每周４次以上，累计时间１５０～２５０ｍｉｎ，运动后靶心率＞１７０－年龄。每周最好进行２次轻或中度阻力性肌肉运动（举哑铃、俯卧撑等），以获得更大程度的代谢改善。应强调饮食和运动治疗相结合。空腹血糖（ＦＢＧ）＞１４ｍｍｏｌ／Ｌ、血糖波动较大、有糖尿病急性代谢并发症以及心肾等器官严重并发症者不宜过度运动。

合并肥胖的脂肪性肝病患者，如果改变生活方式６～１２个月体质量未能降低５％以上，建议谨慎选用二甲双胍等药物辅助减肥和防治糖尿病。

重度肥胖症患者在药物减肥治疗无效时可考虑上消化道减肥手术，但不建议其作为针对非酒精性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）患者肝病治疗的标准方法。

禁用空－回肠短路手术减肥。

合并空腹血糖受损和（或）糖耐量异常或２型糖尿病的脂肪性肝病患者，建议使用二甲双胍和匹格列酮等胰岛素增敏剂防治糖尿病，血糖控制未达标者建议内分泌科会诊或转诊。肾功能不全、肝功能不全、合并严重感染以及需使用碘化造影剂和过量饮酒时，应谨慎使用或暂停二甲双胍治疗；有心力衰竭、血清丙氨酸转氨酶（ＡＬＴ）＞２?５倍正常值上限（ＵＬＮ）或出现黄疸，以及严重骨质疏松和骨折病史的患者，禁用匹格列酮。暂不推荐胰岛素增敏剂用于ＮＡＳＨ患者肝损伤和肝纤维化的治疗。

改变生活方式３～６个月以上，血清低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ?Ｃ）仍＞４?１４ｍｍｏｌ／Ｌ时，建议使用他汀类药物以减少心血管事件的发生。他汀类治疗应使ＬＤＬ?Ｃ至少降低３０％。没有证据显示ＮＡＦＬＤ和（或）ＮＡＳＨ患者使用他汀类药物易发生严重的药物性肝损伤。他汀类药物治疗过程中ＡＬＴ≥３倍ＵＬＮ或出现胆红素升高或凝血酶原时间（ＰＴ）延长应及时停药，密切观察并给予保肝药物治疗。治疗期间出现肌肉不适或无力以及排褐色尿时，应及时检测肌酸激酶（ＣＫ）。血清ＣＫ≥５ＵＬＮ或疑似横纹肌溶解症时，应立即停止他汀类药物治疗［２－３，１４］。ω?３脂肪酸和贝特类药物主要用于中重度高三酰甘油（ＴＧ）血症或以ＴＧ升高为主的混合型高脂血症的治疗，血清ＴＧ＞５?６ｍｍｏｌ／Ｌ时推荐用贝特类药物降脂治疗。至今尚无证据显示调脂药物对ＮＡＦＬＤ和ＮＡＳＨ患者的肝病有防治作用。

合并高血压病患者，收缩压（ＳＢＰ）１４０～１５９ｍｍＨｇ（１ｍｍＨｇ＝０?１３３ｋＰａ）和（或）舒张压（ＳＤＰ）９０～９９ｍｍＨｇ的１级高血压，在生活方式干预数周后血压仍≥１４０／９０ｍｍＨｇ时才考虑降血压药物治疗；而２级［ＳＢＰ１６０～１７９ｍｍＨｇ和（或）ＳＤＰ１００～１０９ｍｍＨｇ）］和３级高血压［ＳＢＰ≥１８０ｍｍＨｇ和（或）ＳＤＰ≥１１０ｍｍＨｇ］则应尽早使用降压药物治疗。降压药物首选血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂（ＡＲＢ）或ＡＲＢ＋钙离子拮抗剂；合并脂肪性肝硬化的高血压病患者，建议应用非选择性β受体阻滞剂兼顾降低动脉血压和门脉压力。一般高血压病患者，应将血压降至１４０／９０ｍｍＨｇ以下；６５岁及以上老年人的收缩压应控制在１５０ｍｍＨｇ以下；伴有肾脏疾病、糖尿病或病情稳定的冠心病的高血压患者治疗，可将血压降至１３０／８０ｍｍＨｇ以下；脑卒中后的高血压患者血压目标为＜１４０／９０ｍｍＨｇ。

保肝抗炎药物作为辅助治疗主要用于以下情况：（１）肝活体组织检查确诊的ＮＡＳＨ患者；（２）临床特征、实验室指标改变以及影像学检查等提示可能存在明显肝损伤和（或）进展性肝纤维化者，例如血清转氨酶持续增高以及合并代谢综合征和２型糖尿病的ＮＡＦＬＤ患者；（３）拟用其他药物因有可能诱发肝损伤而影响基础治疗方案实施者，或基础治疗过程中出现血清转氨酶增高者；（４）中－重度酒精性肝炎患者。建议根据疾病活动度和病期以及药物效能和价格，合理选用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素（宾）、双环醇、维生素Ｅ、熊去氧胆酸、甘草酸制剂等中西药物，疗程常需６～１２个月以上。对于没有类固醇治疗禁忌证的重症酒精性肝炎患者，应考虑给予为期１～４周的泼尼松龙治疗，注意防消化道出血和感染等并发症。

合并肠道菌群紊乱的脂肪性肝病患者，建议使用益生元和（或）益生菌制剂调节肠道菌群和改善胃肠道症状。

慢性ＨＢＶ和（或）ＨＣＶ感染合并脂肪性肝病时，应明确肝脏损伤的主要原因，积极处理并存的肥胖、胰岛素抵抗（ＩＲ）和酒精滥用，并对有抗病毒治疗指征者实施抗病毒治疗。对于不能明确肝炎活动的病因者，需先进行戒酒和减肥等治疗，３个月后如果肝酶持续增高再考虑是否抗病毒药物治疗。

有进展性肝纤维化或肝硬化患者，可考虑使用抗纤维化药物治疗，疗程在１２个月以上。肝功能衰竭、失代偿期肝硬化以及肝细胞癌患者可考虑肝移植治疗。

４ 特殊人群脂肪性肝病的处理

年龄非常小或无超重的儿童发现脂肪性肝病，应排除脂肪酸氧化缺陷、溶酶体贮积病、过氧化物酶体疾病等遗传性肝病。阅读儿童肝组织标本时，应熟悉儿童肝病的特殊病理改变。推荐改变生活方式作为儿童ＮＡＦＬＤ一线治疗措施，不常规推荐应用二甲双胍和维生素Ｅ等药物治疗。

脂肪性肝病患者可以正常怀孕和哺乳，但需戒酒并避免体重急剧增加。妊娠期间发现脂肪性肝病，在排除了特殊类型的妊娠急性脂肪肝后，建议其节制饮食和适当运动，避免妊娠糖尿病和胆胰疾病的发生。对于妊娠急性脂肪肝患者，应立即收治产科病房并积极处理。

５ 脂肪性肝病的监测与随访

通过健康宣教加强自我监督，应设置能让患者针对自己的饮食、运动、体质量、腰围以及与生活质量相关观察指标进行自我记录的图表，以供医患之间交流以及完善个体化的饮食和锻炼计划。

脂肪性肝病的疗效判断需综合评估代谢综合征各组分、血清酶谱和肝脏影像学的变化并监测不良反应，以便及时调整药物治疗方案；动态肝组织学检查仅用于临床试验和有某些特殊目的患者。

推荐ＮＡＦＬＤ患者每３～６个月测量体质量、腰围、血压，以及肝功能、血脂和血糖等生化指标，每年进行包括肝脏、胆囊和脾脏在内的上腹部超声检查。根据患者实际情况并参照有关诊疗指南，筛查恶性肿瘤以及代谢综合征相关终末期器官病变及其并发症

对于酒精性肝病患者，应常规筛查酒精相关的其他终末期器官损伤的证据。对于临床高度怀疑酒精性肝炎的患者，应使用马德里判别函数以及其他可用的临床资料对其不良预后风险进行分层。也可使用终末期肝病模型评分动态观察患者的病情变化。