＃HPV＃男性HPV感染的类型及传播途径、现状分析、防治

人乳头瘤病毒（HPV）自从十九世纪七十年代被发现以来，一直被人们高度关注。HPV在宫颈癌发病机制中的重要作用已得到了生物学和流行病学的完全证实。然而不仅是女性，HPV感染对男性健康同样有着重要的影响。本文将从流行现状、危害、免疫机制、临床取材、诊断及防治等角度对近年来男性HPV感染的研究进展予以综述。

1. HPV病毒分型

人乳头瘤病毒是一种是球形DNA病毒，能引起人体皮肤、黏膜的鳞状上皮增殖及慢性炎症。到目前为止，已分离出将近200种不同的HPV型别。常根据侵犯的组织部位及引发的病变不同进行分型。

1.1 皮肤低危型：包括HPV1、2、3、4、7、10、12、15等与寻常疣、扁平疣、跖疣等相关；

1.2 皮肤高危型：包括HPV5,8，14，,17，20，36，38与疣状表皮发育不良有关，还可能引起肛门癌、前列腺癌、膀胱癌；

1.3 黏膜低危型：HPV-6，11，13，32，34，40，42，43，44，53，54等可感染生殖器、肛门、口咽部、食道黏膜；

1.4 黏膜高危型：HPV-16、18、30、31、33、35、39与外阴癌、阴茎癌、宫颈癌、直肠癌、口咽癌、扁桃体癌等相关。

2. HPV感染的传播途径

2.1直接性接触传染：

最主要的传播途径。HPV须侵犯上皮组织基底细胞层的增殖细胞产生增殖能力后才建立感染，而上皮组织上层的微创伤可为病毒侵入基底细胞提供条件，这些创伤会在性交中频繁发生。据统计，50-80%的性活跃人群在一生之中有过生殖器HPV的感染

2.2 母婴传染：

受HPV感染的孕妇，尤其是临床症状不明显而子宫颈部位有病毒感染的孕妇，生殖道内会携带病毒，分娩时，胎儿经过产道导致新生儿HPV感染。另外的资料表明，携带HPV DNA的母亲可以将病毒传染给胎盘，引起新生儿HPV感染。研究[3]显示，我国新生儿被母亲传染HPV的概率约为23.6%，但并非都是同型传染，且男新生儿的受感染率高于女新生儿。

2.3 间接传播：

部分患者通过间接的途径感染HPV，最常见的为日常生活用品如内裤、浴巾、浴盆等。因此，外出、旅游者对此途径应引起高度重视。

2.4 自体接种传染：

尽管较少见。但在临床上仍可发现患有外生殖器或肛门尖锐湿疣的患者，因其手常接触尖锐湿疣后在手部或通过手传染到身体其他部位皮肤粘膜而引起尖锐湿疣。

2.5烟雾传染：

一些研究发现在用激光治疗尖锐湿疣时产生的烟雾中有人类乳头瘤病毒存在，这提示含尖锐湿疣病毒的烟雾可能成为尖锐湿疣病毒并引起尖锐湿疣的传染。

虽然目前认为性接触是HPV传播的主要途径，但却有45.5%的女性在第一次经阴道性交前即可检测到HPV DNA的感染。另外，在5.2%由健康妇女娩出的新生儿中的脐带血、鼻咽部分泌物及口腔黏膜中可以检测到HPV DNA，也许这些母亲体内的HPV DNA在孕期已被免疫清除，但不能排除父亲受感染的精子将HPV传染给受精卵的可能。来自对芬兰家庭的一项长达2年的前瞻性队列研究显示，全体家庭成员均感染HPV的占29%，仅母亲及新生儿感染的占26%，仅父亲及新生儿感染的占11%，仅新生儿单独感染HPV的家庭占8%。这提醒我们HPV或许还有很多未知的传染途径，需要我们进一步的探索验证。

男性HPV感染的现状分析

1. 男性HPV感染的流行现状

男性HPV感染的患病率高于女性。研究显示美国14-59岁女性各型HPV的总患病率为26.8%。Anna Guilian等对美国290位18-44岁男性患者进行的一项前瞻性队列研究显示，同期男性各型HPV感染的总患病率为52.8%，其中感染高危HPV的患病率为31.7%，低危HPV的患病率为30%。每12个月中，一个正常性生活的男性发生一次新的生殖器HPV感染的概率在29-39%之间，与女性类似。HPV6、11、16、18型每个月的发病率分别为2.8‰、0.5‰、4.8‰和0.8‰。进一步的研究显示，男性每月新发生殖器HPV感染的发病率为3.84%，具有多个性伴侣史及有肛交史的男性更易感染高危（致癌性）HPV。各型HPV的平均中位感染期为7.52个月，而HPV16型的中位感染期为12.19个月。有多个性伴侣的男性其高危型HPV的清除率较低，并且随着男性年龄的增大，高危型HPV的清除速度也随之加快。调查显示，男性的HPV血清学阳性率为7.9%，而女性则高达17.9%，而女性拥有更高的抗体滴度，这或许是男性HPV感染的患病率高于女性的原因之一。

我国目前尚缺乏通过大样本筛查获得的男性HPV感染的流行病学资料。部分资料来源于对包皮环切术干预HPV感染者治疗结局的研究。方卫等对552例包皮过长的受试者进行检测发现，高危型HPV感染的患病率为28.4%；其他的研究显示，我国包皮过长男性高危型HPV感染的患病率为27.3%，均略低于国外的报道。可能与取材方式不同有关。

2. HPV感染对男性健康的危害

高危型HPV游离基因可通过非同源重组整合至宿主DNA后，通过复杂的机制引发癌变。大部分的肛门癌是由HPV感染引起的，一部分外阴、阴茎以及口咽部的癌也由HPV引起。HPV16和HPV18型引起了30-40%的外阴癌、阴茎癌及口咽部癌。此外HPV感染还可引起的非黑色素瘤性皮肤癌以及结膜癌。近几年由HPV感染引发的癌症明显增多，2002年全球新发癌症1090万例，56.7万例（占全部新发癌症病例的5.2％）与HPV感染有关。流行病学研究表明，高危型HPV感染与男性生殖器恶性肿瘤的发生密切相关。

2.1尖锐湿疣

此病是性传播常见病之一，发病率在我国STD中位居第三。本病好发于性活跃人群，以20～34岁发病率最高，本病在我国有年轻化趋势，男性以冠状沟和包皮系带最为常见，也可见于龟头、包皮和尿道口。

2.2阴茎癌

是男性生殖系统常见恶性肿瘤，曾居我国男性泌尿生殖系肿瘤发病率的首位。近期的研究分析显示，阴茎癌大部分由HPV感染引发，导致宫颈癌的ＨＰＶ也是导致阴茎癌的元凶。通过对阴茎癌资料进行回顾性研究发现，46.9％的肿瘤与HPV感染有关，几乎所有的阴茎癌发病都和HPV16、18型有关，而这两种HPV也是导致宫颈癌的最常见病毒。

2.3鲍温样丘疹

是一种罕见病，近年来随着尖锐湿疣的发病上升，该病发病率成增加趋势。鲍温样丘疹病主要好发于21-30岁性活跃的患者，国外报道男女之比为４∶１。该病男性好发于阴茎、包皮、龟头和系带处。皮损表现为多个或单个色素性丘疹，直径２～10ｍｍ，红褐或褐黑色，呈圆形、椭圆形或不规则形，境界清楚。丘疹表面呈天鹅绒外观，或轻度角化呈疣状。临床上常被误诊为扁平疣，故诊断该病结合组织病理检查是必要的。该病多年未经治疗或高龄（大于４０岁）或免疫系统抑制的患者有进展成为鲍温病或侵袭性鳞状细胞癌的可能。

3.HPV感染对男性精子及生育的影响

有研究显示，大约10%的无症状年轻男性可在精液中检测出HPV DNA。精子HPV DNA阳性率在生殖器疣的患者中为53.8%，配偶是HPV感染者中为40.9%，不育患者中为10.2%，FISH原位荧光检测显示，HPV可定植于占总数25%的精子的头部。之后在对有尖锐湿疣病灶、配偶感染HPV以及一些不育男性的研究中发现，HPV在精子细胞和病灶脱落细胞中均可定植。值得注意的是，不育男性精子感染HPV的患病率及受感染精子的百分率均较高，而有尖锐湿疣病灶以及配偶感染HPV的男性，其脱落细胞的被感染率要高的多。在此之前，HPV感染对男性不育的影响从未被发现。来自对因睾丸癌而需要冻存精子的患者进行的队列研究显示，HPV感染对6.1%冻存精液样本产生了影响。Perez-Andino等用实时荧光显微镜对被HPV-16型病毒衣壳孵育后的精液样本进行观察后发现，HPV病毒定植于精子细胞表面，并附着于精子头部赤道区的两个不同的结合位点。另一项研究，通过流式细胞仪和免疫荧光法分析了自然受感染的精子以及被HPV-16衣壳孵育后的精子细胞后发现，精子细胞分泌的多配体蛋白聚糖-1几乎只在头部的赤道区表达，这正是HPVL1衣壳蛋白以及糖胺聚糖的结合位点。

既往关于HPV感染对精子参数（如形态、活力、精浆生化）影响的报道很少且多有争议。近期的相关研究分析了HPV感染与精子各项参数之间的关系，结果显示被HPV感染的精子相比未被感染的精子，在精液的量、密度、PH值、活率及精子形态参数上无明显差异，但是精子活力有明显的降低。这提示HPV或许在原发性弱精子症中扮演了重要的角色。目前，被HPV感染的精子能否正常受孕；能否把携带的HPV病毒转染给卵细胞；若能转染，被感染的受精卵能否发育为正常的胚胎，这些问题都不甚明确。

在自然受孕的情况下，感染HPV的夫妇与未感染者相比，其自发性流产及新生儿先天缺陷的发生率似乎并没有上升。但是，HPV感染对体外受孕技术的影响非常重要。有研究指出，胎盘中能检测到HPV，其感染途径可能不仅是通过宫颈上行感染，还有可能是携带HPV的精子在受精后引起的。一项临床研究显示，宫颈HPV感染的女性行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的受孕率明显低于未感染者。虽然胚胎暴露于HPV的后果尚未阐明，但体外实验已证实被HPV转染的滋养层细胞具有更高的细胞凋亡率，而其对子宫壁的生长侵袭能力也减弱。Foresta等使用被HPV感染的精子和正常精子进行仓鼠卵穿透试验（HEPT）后发现，被HPV感染的精子可以穿透仓鼠卵细胞，但穿透的数量低于对照组。并且被感染精子穿透的仓鼠卵能够表达HPV的病毒基因，具有转录活性。但这些仍只是体外实验。最近的一项前瞻性研究对因不育而行辅助生育技术（ART）的HPV感染夫妇进行了调查，发现其受孕成功率下降，自然流产的发生率升高。且男性精子HPV DNA阳性者的发生风险明显高于女性HPV DNA阳性者。因为HPV DNA附着于精子表面，有学者建议，ART时在精子水泳的过程中使用肝素酶III清洗精子细胞，可以有效的去除HPV的干扰，且这不会对精子质量以及精子DNA完整性产生明显影响^。

男性HPV感染的防治策略

男性HPV感染的预防属于对阴茎癌及配偶宫颈癌发病的一级预防，有效的预防措施能明显地减少生殖器恶性肿瘤的发病率。部分男性HPV感染者未经治疗也可自愈，但许多受感染男性为中青年的性活跃人群，易反复接触传播病毒，部分患者有明显的临床症状，必须经过治疗才可痊愈。

1 包皮环切术

曾有人在报道中质疑包皮环切术及避孕套在阻止男性通过性交使女性感染HPV过程中的使用价值，他们的研究显示这两者既不能完全防止男性感染HPV，也不能清除男性生殖器部位携带的HPV，但这些结论都源于对旧资料的观察研究。而近期的观察研究和随机试验显示，包皮环切术确能有效地减少接触感染、增强对病毒的清除，从而减少男女双方高危HPV感染的患病率。更进一步的研究分析及三项在乌干达、肯尼亚以及南非进行的随机试验早已展开。Tobian等在乌干达的随机试验已证实包皮环切术确能确实地减少HPV感染的患病率。鉴于并非所有的研究资料都能肯定手术对预防及治疗男女HPV感染的有效性，Tobian等又进行了两项随机试验，结果显示，成年男性在接受包皮环切术后的1-2年，其配偶HPV感染的发病率及患病率均明显下降，术后3-4年的结果仍在观察研究中。研究还显示，男配偶行包皮环切术对降低有固定性伴侣的年轻女性的HPV感染发病率最有效，男性在第一次性交前完成包皮环切术能明显加强防治效果。而对于年长男性及性生活频繁者，包皮环切术降低配偶发病率的效果似乎较差，但这尚难以明确，因为要鉴别是HPV的激活再发还是初发是相当困难的。

我国董文等对128例已婚成年男性在包皮环切术前进行高危型HPV检测，其阳性率为27.3%，术后两年复测高危型HPV感染率仅为12.5%，具有统计学差异。这也证实了包皮环切术在HPV感染的治疗中的作用。

男性行包皮环切术对降低女配偶HPV感染的发病率是行之有效的，但仅仅如此还不够，女性的感染风险仍然很高。

2 HPV疫苗

HPV疫苗是控制HPV感染最有效的手段之一，它也是近20年来科学界最伟大的发现之一。它对防治男性肛门生殖器HPV感染及其相关疾病十分有效。目前HPV疫苗已成功上市的分别是Meck公司的Gardasil以及葛兰素史克公司的Cervarix。Cervarix 是二价疫苗，主要预防HPV16和18。Gardasil是四价疫苗，这类HPV疫苗是一种针对L1主衣壳蛋白的非感染性、亚单位病毒疫苗，当在细胞中表达时，L1蛋白能够自行组装与真正的HPV6、11、16、18型病毒颗粒非常相似的病毒样颗粒（VLP），诱导产生高滴度抗体，预防HPV相关型别的感染。接种过程分别于当天、两个月及六个月后进行肌肉注射。可以预防96%由HPV6、11、16、18引起的女性CIN1级病变以及99%的尖锐湿疣。疫苗对预防和治疗男性HPV感染也十分有效。Anna R. Giuliano等在非洲的大样本研究显示，健康男性在四价疫苗3剂注射完毕后1月，血清中产生四种类型的HPV抗体的阳性率超过97.4%，1.5%的产生3种血清抗体，仅0.9%的未产生任何抗体。抗体效价在注射后7个月时达到高峰。Gardasil对已感染各型HPV且血清学阳性的男性的治疗总有效率为60.2%，对HPV6、11、16、18型感染引起肛门、外生殖器病灶的治疗有效率为65.5%，对于长期持续感染HPV的治疗有效率为47.8%，有27.1%的男性治疗后HPV DNA持续阳性。注射点疼痛是常见的主要不良反应。可见四价疫苗是一种非常有前途的男性HPV感染的防治手段。

3 外用药物及干扰素

有咪喹莫特乳膏、0.15%鬼臼毒素乳膏、5% 5-FU乳膏、15%绿茶提取物乳膏、15-20% 鬼臼树脂溶液、30%-80% 三氯乙酸溶液、外用干扰素等。其中只有咪喹莫特乳膏及干扰素注射是通过免疫调节来提高HPV感染的治愈率，其他的方法则都是直接破坏受到感染的细胞起到治疗作用。因此，可适用于无病灶的HPV感染者。

4 电灼或手术切除

传统的电灼或手术切除，效果立竿见影，但术后有一定的复发率，早期的研究显示，行电灼术后三月的尖锐湿疣复发率约为29%，且病灶的大小与存在时间对术后疗效无明显影响。复发者再次电灼的根治率较高。

5 物理疗法

主要有光动力疗法（PDT）、液氮冷冻、二氧化碳激光治疗，对于HPV感染病灶的减灭具有不错的治疗效果。

临床上，男性HPV感染容不容易复发，与患者治疗配合度、患者本身免疫力、临床是否有仍未发病的潜伏感染区有关。新型HPV疫苗在对病毒的清除及预防作用中具有巨大的应用潜力。

来源：南京市妇幼保健院