《慢乙肝防治指南2015年版》：三 病原学、自然史和发病机制

三、病原学

HBV属嗜肝DNA 病毒科(hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。其基因组编码HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒多聚酶和HBx蛋白。HBV 的抵抗力较强，但65℃10 h、煮沸10分钟或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。

近来研究发现，肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白(NTCP) 是HBV感染所需的细胞受体²⁰。当HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA (cccDNA)；然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿(衰) 期较长，难以从体内彻底清除，对慢性感染起重要作用。HBV至少有9 个基因型（A~I），我国以B型和C型为主。HBV基因型与疾病进展和干扰素治疗应答有关，与C基因型感染者相比，B基因型感染者较少进展为慢性肝炎、肝硬化和HCC^21-23。HBeAg阳性患者对IFNα治疗的应答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型。病毒准种可能在HBeAg血清学转换、免疫清除以及抗病毒治疗应答中具有重要的意义^24-26。

四、自然史及发病机制

自然史

HBV 感染的自然史取决于病毒、宿主和环境之间的相互作用。HBV 感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围产期和婴幼儿时期感染HBV 者中，分别有90%和25%～30%将发展成慢性感染，而5 岁以后感染者仅有5%～10%发展为慢性感染27。我国HBV 感染者多为围产期或婴幼儿时期感染。

婴幼儿期HBV 感染的自然史一般可人为划分为4 个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非) 复制期和再活动期²⁸。

免疫耐受期：血清HBsAg 和HBeAg 阳性，HBV DNA 水平高（通常>200 000 IU/mL），ALT 正常，肝组织学无明显异常或轻度炎症坏死，无或仅有缓慢肝纤维化的进展²⁹。

免疫清除期：血清HBV DNA 载量>2 000 IU/mL，ALT 持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死，肝纤维化可快速进展，部分可发展为肝硬化和肝衰竭。

低(非) 复制期：血清HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性，HBV DNA 水平低或检测不到（<2 000IU/ml），ALT 正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。在发展为明显肝病之前出现HBeAg血清学转换的此期患者，发生肝硬化和HCC 的风险明显减少。

再活动期：大约5%~15%非活动期患者可出现一次或数次肝炎发作，表现为HBeAg 阴性，抗-HBe 阳性，HBV DNA 中到高水平复制(>20 000 IU/mL)，ALT 持续或反复异常，成为HBeAg 阴性慢性乙型肝炎³⁰。也可再次出现HBeAg 阳转。

并非所有HBV 感染者都经过以上4 个期。青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，直接进入免疫清除期。

自发性HBeAg 血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率约为2%～15%。年龄小于40 岁、ALT 升高、HBV 基因A 型和B 型者发生率较高^{28, 31}。HBeAg 血清学转换后，每年约有0.5%～1.0%发生HBsAg 清除³²。有研究显示，HBsAg 消失10 年后，约14%的患者肝脏中仍可检测出cccDNA³³。HBsAg 消失时患者超过50 岁，或已经发展为肝硬化，或合并HCV 或HDV 感染，尽管发展为肝癌几率低，但仍可能发生³⁴。

慢性乙型肝炎患者肝硬化的年发生率为2%～10%³⁵，危险因素包括宿主（年龄大、男性、发生HBeAg 血清学转换时大于40 岁³⁶、ALT 持续升高³⁷），病毒（HBV DNA >2 000 IU/mL）、HBeAg 持续阳性³⁸、基因型C、合并HCV、HDV 或HIV 感染），以及环境（酒精和肥胖）^{35, 39}。代偿期肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为3%～5%，失代偿期肝硬化5 年生存率为14%～35%³⁵。

非肝硬化HBV 感染者的HCC 年发生率为0.5%～1.0%³⁵。肝硬化患者HCC 年发生率为3%～6%^40-42。发生HCC、肝硬化的危险因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系亲属有肝癌病史、血清HBsAg 高水平，以及黄曲霉毒素均与肝癌发生相关^{35, 39, 43-47}。较低的HBsAg水平常反映宿主对HBV 复制和感染具有较好的免疫控制。对于HBeAg 阴性、HBV DNA 低水平（˂2000 IU/mL）、B 或C 基因型HBV 感染患者，高水平HBsAg（HBsAg ≥1000 IU/mL）增加肝癌的发生风险^{46, 47}。

发病机制

慢性乙型肝炎的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。大量研究表明，HBV 不直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。而炎症反复存在是慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。

固有免疫在HBV 感染初期发挥作用，并诱导后续的特异性免疫应答。慢性HBV 感染者的非特异免疫应答受到损伤^{48, 49}。HBV 可通过自身HBeAg、HBx 等多种蛋白成分，通过干扰toll-样受体（toll-like receptors，TLRs)、维甲酸诱导基因(retinoic acid inducible gene-I ，RIG-I) 两种抗病毒信号转导途径，来抑制非特异免疫应答的强度。慢性乙型肝炎患者常表现为髓样树突状细胞(mDc)、浆样树突状细胞(pDc)在外周血中频数低，mDC 存在成熟障碍，pDc 产生IFN-a 的能力明显降低，机体直接清除病毒和诱导HBV 特异性T 细胞功能产生的能力下降，不利于病毒清除。

HBV 特异性免疫应答在HBV 清除中起主要作用⁵⁰。MHC1 类分子限制性的CD8+细胞毒性T 淋巴细胞可诱导肝细胞凋亡，也可分泌IFN-γ，以非细胞裂解机制抑制其他肝细胞内HBV 基因表达和复制⁵¹。慢性感染时，HBV 特异性T 细胞易凋亡，寡克隆存在，分泌细胞因子功能和增殖能力显著降低，T 细胞功能耗竭，HBV 持续复制⁵²。