癫痫的染色体及基因诊断概述

上海德济医院癫痫中心 张玮主任

电压门控或者配体门控离子通道直接参与神经细胞兴奋性的调节，故被认为 与癫痫发病有重要关联。

从基因观点来看，癫痫可被分为 3 大类：

(1) 单基因癫痫：由编码特殊跨膜蛋白（离子通道）的基因突变所致。该基 因突变导致跨膜蛋白重要结构改变，这种改变足够导致神经元膜电位改变，增加 皮层兴奋性。

(2) 寡基因癫痫：由少量（至多 2-3 个）基因突变导致。携带所有这些突变 基因的患者可导致相应表型，只携带其中一个基因突变则不致病。

(3) 多基因癫痫：和一组与神经元兴奋性有关的基因有关，这些基因的修饰 导致多态性。每个个体都具备调节其神经元兴奋性的基因，神经元兴奋性分布符 合高斯曲线。位于谱系其中一端的个体对癫痫易感性最高，特别是在大脑受到损 害，如脑外伤、肿瘤或脑血管病等情况下。

本节主要讨论前两类癫痫。

常染色体显性遗传夜间额叶癫痫 (autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy, ADNFLE) 是特发性癫痫中研究较多的单基因遗传病。通常在青春期或者 青壮年期起病，临床发作以复杂运动、过度运动和强直、强直-阵挛等为主要表 现，一般持续 2-10 秒。丛集性夜间发作可导致睡眠质量下降、日间疲劳等。ADNFLE 致病基因为 CHRNA4，位于 20 号染色体长臂 (20q13.3)，该基因编码烟碱样乙酰 胆碱受体 (nAChR) α4 亚单位；另有 CHRNB2 和 CHRNA2 两个基因参与 ADNFLE 致 病过程，二者分别编码 nAChR β2 和 α2 两个亚单位。

家族性良性新生儿惊厥 (benign familial neonatal convulsion, BFNC) 是少见的 常染色体痫性遗传的新生儿癫痫，生后数天（报道中最晚生后 4 个月）即可起病， 发作方式为强直或强直-阵挛。本病为良性或自限性病程，绝大部分病例在生后 6 个月发作消失。本病在上世纪 60 年代最先报道，三十年后才确认编码异五聚体 钾通道两个高度同源的亚单位的 KCNQ2、KCNQ3 为其致病基因。

最常见的、与电压门控钠离子通道基因 SCN1A 突变相关的癫痫综合征为全 部性癫痫伴热性发作附加症 (generalized epilepsy with febrile seizures plus, GEFS+) 和重症婴儿肌阵挛癫痫 (sever myoclonic epilepsy of infancy, SMEI) ，后者又称为 Dravet 综合征。GEFS+呈家族性分布，热性发作常延续至 6 岁以后。家族内无热 发作类型可多样，包括强直-阵挛、失神、失张力或者肌阵挛发作，也可出现部 分性发作但不常见。Dravet 综合征在生后 6 个月左右起病，热敏感现象显著，在 起病第二年即可出现无热发作；发作类型包括肌阵挛、失神、部分性发作。Dravet 综合征药物治疗效果差，伴有精神运动发育倒退；病例多为散发性出现。

常染色体显性遗传颞叶外侧型癫痫 (autosomal dominant lateral temporal lobe epilepsy, ADLTE) 是家族性颞叶癫痫的一种类型。临床发作包括视觉发作（视 觉影像）、听觉发作（嗡嗡响声、机器噪音）以及继发出现的强直-阵挛发作。平 均家族外显率为 67%。来自不同种族的 ADLTE 家族研究发现了 10 号染色体长臂 LGI1 基因突变。

常染色体显性遗传颞叶内侧型癫痫 (autosomal dominant mesial temporal lobe epilepsy, ADMTE) 是另一种类型的家族性颞叶癫痫。临床发作包括精神先兆 （恐惧、似曾相识感）、植物神经症状（恶心、心动过速等）、感觉症状（运动感、 扭曲感、听觉、视觉）。从基因学观点看，ADMTE 包含了多个癫痫综合征，因为 已报道的不同的家族，其基因突变位点是不同的。2007 年 Hedera 等人报道了一 个家族四代共 21 名颞叶癫痫患者，以似曾相识感为主要表现，不伴有热性发作 和海马硬化，突变位点位于 4q13.2-q21.3。另有来自法国的家族性颞叶内侧型癫 痫报道，基因突变位于 1q25-q31 和 18qter，但基因位点尚未确认。另有临床报 道称 12q22-23.3 突变与家族性颞叶内侧型癫痫相关。另有一些带有钠通道基因 （SCN1A, SCN1B）突变的家族中，儿童期出现热性发作的病例在成年后出现颞叶 癫痫伴或不伴有海马硬化。

神经元迁徙异常可导致顽固性癫痫、精神运动发育迟滞等，其中一些神经元 迁徙异常是由编码细胞骨架蛋白的基因突变导致。无脑回畸形是指脑回缺如（无 脑回）或者脑回发育减少（巨脑回）。皮层下带状灰质异位是指在基底节和大脑 皮层间点缀分布带状灰质。X 染色体 LIS1 或者 DCX 基因编码微管蛋白，突变均可 导致上述两类神经元迁徙性异常，但 LIS1 突变常导致无脑回畸形，DCX 突变常导 致皮层下带状灰质异位。TUBA1A 编码微管聚集蛋白，其突变也可导致重型无脑 回畸形。

X 连锁无脑回畸形伴胼胝体缺如和外生殖器性别不明 (X-linked lissencephaly with absent corpus callosum and ambiguous genitalia, XLAG) 是由 X 连锁 ARX (Aristaless related homeobox, ARX) 基因突变导致的重型发育障碍，只累及男性。

常染色体隐性无脑回畸形伴小脑发育不良是由 RELN 基因突变导致，表现为 中度无脑回畸形和重度小脑发育不良、面部畸形、发育迟滞和癫痫。RELN 基因 编码细胞外基质蛋白，参与神经元的信息交流控制和定位过程。 脑室旁结节状灰质异位 (periventricular nodular heterotopia) 的特征为脑室 旁出现结节状灰质团块。大多数患者患癫痫和不同程度的精神发育迟滞。很大一 部分患者携带编码微丝蛋白家族 A (protein filamin A, FLNA) 的基因突变。

多微脑回畸形 (polymicrogyria) 以出现过度数量的微小脑回为特征。双侧围外侧 裂多微脑回 (bilateral perisylvian polymicrogyria) 是最常见的多微脑回畸形，癫痫、 轻中度精神发育迟滞是常见临床表现。有病例报道称 SRPX2 (位于 X 染色体)、22 号染色体短臂 22q11.2 基因突变导致围外侧裂多微脑回畸形。另据报道，双侧额 顶多微脑回畸形 (bilateral frontoparietal polymicrogyria, BFPP) 与编码 G 蛋白耦联 受体基因 (G-protein-coupled receptor gene) 突变有关。