减重与糖尿病

减重与糖尿病手术循证医学前沿速递 第四期2016-12-09 iSurgery本期主题：Sleeve手术知多少？ 导读焦点深谈：论证胃袖状切除术的减重机理无法单纯用限制胃容量来解释，进一步探索胃袖状切除术的代谢作用机制。前沿动态：通过三项试验阐述腹腔镜胃袖状切除术的有效性、安全性以及对代谢的影响，并将胃袖状切除术与Roux-en-Y胃旁路术比较。与时俱进：比较胃袖状切除术与Roux-Y胃旁路手术对非肥胖或轻度肥胖T2DM患者葡萄糖代谢的改善作用。

话题延展：提出减重与糖尿病手术改善代谢综合征的胃中心假说，并评估患者对减重和身体塑型手术的期望

本期小结：重申2型糖尿病代谢手术治疗方案：国际糖尿病组织联合声明中关于减重手术治疗2型糖尿病的指征与发展方向。

尽管越来越多的证据表明，减重与糖尿病手术能够显著改善2型糖尿病(T2DM)，但是现有的糖尿病治疗方案并不包括手术选项。在第二届糖尿病外科峰会(DSS-II)上，由国际上48位临床医生/学者(75%为非外科医生)组成的多学科小组(其中包括许多重要糖尿病组织的代表)共同拟定了关于T2DM代谢手术治疗方案的国际糖尿病组织联合声明。并在DSS-II暨第三届世界T2DM干预治疗大会(英国，伦敦，2015年9月28-30日)上提交草案，进行专家委员会成员之间的面对面修订。

共识主要结论为：由于胃肠道可能存在代谢调节作用，故其成为治疗T2DM的有效靶器官。很多随机临床试验(尽管大多数是短期/中期研究)已经证实胃肠道的代谢减重手术能够较好地控制血糖，并降低心血管危险因素。在此证据基础上，应推荐将代谢减重手术用于治疗III级肥胖的T2DM患者(BMI≥40kg/m2)，及生活方式干预和最佳药物治疗方案血糖控制不佳的II级肥胖(BMI 35.0-39.9kg/m2)患者。对BMI在30.0-34.9kg/m2之间且口服药物或者注射药物治疗血糖控制不佳的T2DM患者，也应该考虑采用手术治疗。亚洲患者的BMI界值应该在上述基础上减少2.5kg/m2。

尽管需要更多研究进一步证实手术治疗糖尿病的远期获益，但目前已有充分的临床及实验室证据支持将代谢手术纳入到T2DM及仅轻度肥胖患者的降糖方案之中。医疗监管部门也应该引入适当的报销政策。

本期将以该T2DM代谢手术治疗指南为基础，主要从代谢减重手术的作用机制、对T2DM代谢综合征的改善疗效等方面阐述代谢减重手术减重之外的代谢调节作用。

焦点深谈：减重与糖尿病手术之代谢效应

1) 拨乱反正(Kaplan)：“减重手术后的糖尿病改善主要是由于体重降低”

Myth: Diabetes improvement after bariatric surgery is dependent on weight loss

观点纠正：减重手术对糖尿病的改善并不依赖于体重的降低

Opinion correction: Diabetes attenuation after bariatric surgery is in dependent on weight loss

过去数年间，逐渐认识到减重手术的T2DM治疗效应，很多患者在术后显示糖尿病完全缓解。毫无疑问，减重术后的体重减轻是代谢调节效应的重要贡献因素。但研究发现，减重手术后的代谢调节效应无法单纯用体重减低来解释。

一些减重手术后的糖尿病改善发生于体重显著减轻之前，如转流手术(如Roux-en-Y胃旁路手术、胆胰旁路术或十二指肠转流术)后糖尿病指标的快速改善。这提示手术对糖代谢的影响可能并不依赖于体重减轻的有利效应；并且人体和动物研究均显示减重手术后的葡萄糖耐量改善幅度大于单纯相同程度体重减轻而诱导的改善。所有类型的减重手术后葡萄糖调节和胰岛素敏感性均有改善，而且Roux-en-Y胃旁路手术、胆胰旁路术或十二指肠转流术和胃袖状切除术的术式对胰岛素分泌的改善程度远远大于单纯体重减轻诱导的效应。不同减重手术对T2DM的改善效果不同，也提示代谢减重手术具有减重以外的代谢调节效应。

KAPLAN, LM et al. Bariatric Times. 2012;9(7):12-14.

2） 血糖改善“因”何在？

减重/代谢手术后糖尿病改善的机制

Mechanisms of Diabetes improvemwnt following Bariatric/Metabolic surgery

减重代谢手术使肥胖合并T2DM患者的血糖水平迅速恢复正常，且在10年之后，仍有90%的患者保持糖代谢正常。减重代谢手术对葡萄糖代谢有益效应背后的生理和分子学机制尚未完全明确。胆酸代谢、胃肠道营养物质感应和葡萄糖利用、肠促胰素、可能的抗肠促胰素以及肠道微生物群均可能参与其中。这些改变通过外周和/或中枢途径作用，导致肝脏葡萄糖生成减少，组织对葡萄糖的摄取增加，胰岛素敏感性改善，b细胞功能提高等，多种因素的作用联合导致葡萄糖代谢改善。根据手术操作的不同，介导术后葡萄糖代谢改善的因素也呈现多种变化。

Roux-en-Y胃旁路手术(RYGB)和胃袖状切除术(VSG)后血糖改善的可能机制图

Batterham RL and Cummings DE. Diabetes Care. 2016;39(6):893-901.

前沿动态

1. 远端小肠对减重/代谢手术后代谢改善的贡献：来自回肠转位手术的启示

Contribution of the distal small intestine to metabolic improvement after bariatric/metabolic surgery: Lessons from ileal transposition surgery

Roux-en-Y胃旁路手术是一种高度有效的代谢/减重手术操作，可诱导大幅体重减轻，甚至使T2DM缓解。Roux-en-Y胃旁路手术的特征性后果之一为加速营养物质向远端小肠的转运，远端小肠的L细胞含量丰富，且胆汁酸重吸收也发生于此。

为了评估Roux-en-Y胃旁路手术导致的远端小肠与其他部分分离的作用，研究者在多种大鼠模型中进行了回肠转位(IT)手术。IT术将远端回肠节段置于远离屈氏韧带的空肠远端之上，对胃肠道解剖无任何其他改变。因此，IT术使远端回肠组织较正常情况更快地暴露于摄入的营养物质。尽管在不同类型大鼠模型和不同类型手术方案中IT术的效应有一些不一致，但发现IT术于多数情况下改善葡萄糖耐量、增强胰岛素敏感性和诱导体重减轻，且这些表现在肥胖糖尿病大鼠中更为突出。IT术后代谢改善的可能机制包括增加L细胞分泌(如胰高血糖素样肽和YY肽)、改变胆汁酸代谢、改变宿主微生物群相互作用、减轻代谢内毒素血症等等。

基于IT术的效应，可以得出结论，远端小肠对减重/代谢手术的贡献是不容忽视的。通过揭示IT术的作用机制，可能加速对肥胖和T2DM治疗的变革。

Oh TJ, et al. J Diabetes Investig. 2016;7 Suppl 1:94-101.

2. 爱惜康研究发现减重手术对亚洲印度肥胖患者控制糖尿病的疗效优于药物治疗

Ethicon Study: Bariatric Surgery Found To Be A More Effective Way to Control Diabetes in Obese Asian Indian Patients

与白种人相比，亚洲印度人群易在较低年龄和较低BMI水平发生T2DM，在与白种人相同的体重水平，亚洲印度人发生肥胖相关疾病(如心脏病和糖尿病)的风险更高。对罹患肥胖和T2DM的亚洲印度人群而言，当前的药物和生活方式治疗往往难以充分控制相关并发症和死亡。

COSMID(手术与药物治疗印度糖尿病患者的比较)是首项专门针对亚洲印度肥胖和T2DM人群的将手术与药物+生活方式治疗相比较的研究。这是一项前瞻性、随机、平行组的单中心临床试验，目的是在BMI介于25-40kg/m2的印度T2DM患者中比较Roux-en-Y胃旁路手术与最佳药物和生活方式管理的影响。对80例血糖控制不满意受试者的2年研究结果显示，40例接受手术治疗的患者中接近65%达到糖尿病完全缓解，其他患者的糖尿病也得到一定程度的控制，药物治疗组仅有2%达到完全缓解；仅70%的患者糖尿病得到一定程度控制。

COSMID研究结果不仅对印度人群具有重要意义，该结果可推及全球亚裔印度人群，也适用于其他在BMI较低水平(与白种人相比)易发生T2DM和其他肥胖相关疾病的人群。

http://www.prnewswire.com/news-releases/ethicon-study-bariatric-surgery-found-to-be-a-more-effective-way-to-control-diabetes-in-obese-asian-indian-patients-300283149.html

与时俱进

随着对代谢减重手术认识的不断深化，我们发现，Roux-en-Y胃旁路手术的作用不仅仅限于减轻体重，这种手术方式还可能通过提高胰岛素敏感性、促进胰岛素分泌达到延缓和逆转T2DM进展的效果。

1. 通讯作者：何冰，韩萍，中国医科大学盛京医院内分泌科

题目：Roux-en-Y胃旁路手术胃旁路手术改善2型糖尿病大鼠的肝脏和外周胰岛素敏感性

Roux-en-Y gastric bypass increases hepatic and peripheral insulin sensitivity in rats with type 2 diabetes mellitus

主要结果：Roux-en-Y胃旁路手术后肝脏胰岛素敏感性增强的发生早于肌肉，且二者均对T2DM的长期缓解作出贡献。Roux-en-Y胃旁路手术后肝细胞和肌肉细胞中脂肪含量的减少可能有利于这些细胞胰岛素敏感性的改善。

He B, et al. Surg Obes Relat Dis. 2014 May-Jun;10(3):485-93.

2. 通讯作者：于浩永，贾伟平，上海交通大学附属第六人民医院内分泌与代谢科

题目：内脏脂肪可作为体重指数不足35kg/m2的中国患者Roux-en-Y胃旁路手术后短期糖尿病缓解的一种新预测因子

Visceral fat area as a new predictor of short-term diabetes remission after Roux-en-Y gastric bypass surgery in Chinese patients with a body mass index less than 35 kg/m2

主要结果：在体重指数不足35kg/m2的中国患者中，糖尿病病程较短、术前HbA1c水平较低、空腹C肽较高的轻度肥胖患者在Roux-en-Y胃旁路手术后获得T2DM代谢改善，其中内脏脂肪较多患者可能从Roux-en-Y胃旁路手术中获益更多。

Yu H, et al. Surg Obes Relat Dis. 2015 Jan-Feb;11(1):6-11.

3. 通讯作者：狄建忠，张频，上海交通大学附属第六人民医院外科

题目：Roux-en-Y胃旁路手术对2型糖尿病缓解的影响：在中国BMI<30kg/m2的患者中进行的一项为期3年的研究

Effect of Roux-en-Y gastric bypass on the remission of type 2 diabetes mellitus: a 3-year study in Chinese patients with a BMI<30kg/m2

主要结果：Roux-en-Y胃旁路手术可以使BMI介于25-30 kg/m2的中国患者发生显著的临床和生化改善。适当的患者选择(?细胞功能更佳)可能产生更优结果。

Jian D et al. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.soard.2016.02.007

4. 通讯作者：毛忠琦，苏州大学第一附属医院微创外科

题目：腹腔镜Roux-en-Y胃旁路手术对I级肥胖2型糖尿病患者的疗效

Effectiveness of laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass on obese class I type 2 diabetes mellitus patients

主要结果：I级肥胖(BMI 30-35kg/m2)的T2DM患者在腹腔镜Roux-en-Y胃旁路术后显示多项指标显著改善，36个月时的T2DM完全缓解率与II级和III级肥胖患者相同。

Xu L, et al. Surg Obes Relat Dis. 2015;11(6):1220-6.

5. 通讯作者：汤礼军，中国人民解放军成都军区总医院普通外科

题目：非肥胖2型糖尿病患者行胃旁路手术：中国58个病例的1年随访

Gastric bypass surgery in non-obese patients with type 2 diabetes mellitus: a 1-year follow-up of 58 cases in Chinese

主要结果：胃旁路手术对非肥胖T2DM患者具有显著的临床疗效，作用机制可能为改善胰岛素抵抗和/或通过增加内源性肠胰高血糖素样肽-1的分泌促进胰岛素分泌。

Cui JF, Int J Clin Exp Med. 2015;8(3):4393-8.

话题延展

1.代谢手术机理：胃中心假说

The Mechanism of Metabolic Surgery: Gastric Center Hypothesis

越来越多的证据支持减重手术可致代谢综合征缓解，包括T2DM、高血压、高脂血症、多囊卵巢综合征、睡眠呼吸暂停等。但关于减重手术缓解代谢综合征的机制尚未明确。

目前已提出多种关于减重手术代谢调节机制的假说，如手术后限制热量摄入导致体重减轻、一些手术使前肠旁路导致一系列胃肠道激素改变并缓解代谢综合征、手术后通过胆汁酸浓度变化介导葡萄糖代谢改善、肠道菌群变化降低从食物中获取能量的能力等。本文提出一种胃中心假说，认为在胃大弯存在一些可产生参与代谢调节过程的未知因子的特殊细胞，当一些手术操作减少对胃的刺激后，导致未知特定细胞因子的分泌减少，从而缓解胰岛素抵抗并减少导致糖尿病、高血压和多囊卵巢综合征的交感神经张力。胃中心假说可能是对减重手术治疗代谢综合征机制的一种合理解释。

认识减重手术的代谢调节机制将有助于开发新的减重和代谢治疗。

Zhu J, et al. Obes Surg. 2016 Jul;26(7):1639-41.

2.患者对减重和身体塑型手术的期望

Patient Expectations of Bariatric and Body Contouring Surgery

了解患者对减重和身体塑型手术的期望非常重要，因为目标包括健康相关生活质量、外观和体型的改善。

为了确定患者对减重过程和/或身体塑型手术的期望，这项定性研究使用一种解释性描述方法，在2009年9月至2012年2月访问了49例身体塑型手术后患者。参与者描述了对外观、健康相关生活质量和患者治疗体验的期望。有两个方面处于未满足期望之列，包括外观和身体健康，即从身体塑型手术中恢复。多数接受减重手术的参与者对体重减轻后皮肤松弛的程度以及皮肤松弛将如何影响其外观和感觉无期望。对于恢复，参与者期望恢复时间较现实缩短和恢复难度较现实减少。

为了加强患者教育和促进对医疗决策的共同制定，需要全面理解这一患者人群的结局和期望。需要使用患者报告的结局量表衡量肥胖和减重患者的期望。

患者对不同健康概念的期望图

Poulsen L, et al. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2016;4(4):e694.

总结

T2DM与复合性代谢功能异常有关，可导致并发症，死亡率和花费增加。虽然有必要通过生活方式干预来预防肥胖和糖尿病，但此类患者还应该获得各种有效的治疗方案。由于胃肠道存在代谢调节作用，从而为T2DM治疗提供了临床和生物学有意义的靶器官。目前已经积累了大量证据，虽然大部分为短期/中长期随机对照研究，但已证实代谢手术--这里定义为使用胃肠道手术目的用于治疗T2DM和肥胖--可以充分控制高血糖，降低心血管风险因素。虽然还需要更多研究进一步证实代谢手术的远期获益，但目前已有充分的临床和实验室证据支持将代谢手术纳入T2DM和肥胖患者的降糖治疗方案。

传统减重手术单独使用BMI用于手术适应症的选择，在未来，除了BMI还应该建立其他指标以筛选有手术适应症的患者，以制定更好的代谢手术治疗方案。目前，不考虑血糖控制水平或降糖方案的复杂性，建议在III级肥胖(BMI ≥40kg/m2)有手术适应症的患者中开展代谢手术治疗T2DM，II级肥胖(BMI 35.0–39.9 kg/m2)经生活方式干预和最佳药物治疗血糖控制不佳的患者。经最佳药物治疗方案如口服药或者注射药物(包括胰岛素)血糖控制不充分的I级肥胖（BMI 30.0–34.9 kg/m2）患者，也应该考虑采用代谢手术治疗T2DM。根据患者的种族重新考虑所有BMI的阈值。例如，对于亚裔患者，上述BMI的数值应该减少2.5kg/m2。

代谢手术应该在大型医疗中心开展，并成立在糖尿病管理和胃肠道手术方面具有丰富经验的多学科小组。术后必须根据国家/国际专业协会制定的减重/代谢手术术后管理指南对患者进行持续长期的微量元素检测，营养补充和支持治疗。

代谢手术对肥胖的T2DM患者可能有成本获益。临床机构应该与医疗管理者一起努力使代谢手术成为肥胖的T2DM患者合适的治疗方案，并引入适当的报销政策