卵巢过度刺激综合征诊断及处理共识

【摘要】促排卵治疗是辅助生殖技术(ART)的重要内容之一，但其改善临床妊娠率的同时，亦使卵巢过度刺激综合征(OHSS)、多胎妊娠、多部位妊娠等并发症发生几率增高。本文从ART并发症的诊断、治疗及预防等方面进行阐述，结合近年来国内、外相关领域研究进展及临床应用，中华医学会生殖医学分会部分专家对ART并发症的诊断和处理达成共识，以指导规范的临床应用。

关键词：辅助生殖技术(ART)；促排卵；卵巢过度刺激综合征(OHSS)；医源性多胎妊娠；多部位妊娠

1卵巢过度刺激综合征

卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulationsyndrome，OHSS)是促排卵治疗引起的严重并发症，以卵巢增大、血管通透性增加、第三体腔积液及相关的病理生理过程为主要特征，严重时可危及患者生命。随着近年辅助生殖技术(ART)的发展，OHSS病例逐年增多。据文献报道，体外受精(IVF)诱导排卵周期轻度OHSS发生率约20％～33％，中度OHSS发生率约2％～6％，重度OHSS发生率约0.1％～0.2％，OHSS死亡病例罕见，死亡率约为0.1～0.3‰。OHSS病因尚不明确，其表现形式多样，给临床预测、治疗及相关研究带来很多困难。现就OHSS预防及治疗最新进展进行讨论。

1.1OHSS的高危因素及预测指标

OHSS预防重于治疗，采取有效的手段可显著降低OHSS发生，因此，如何预测OHSS发生尤为重要。目前，有许多用于预测OHSS的指标(表1)，但其敏感性及特异性存在差异，阈值(cut-off)仍存在争议。

1.2早发型OHSS的预防

1.2.1个体化的促排卵方案通过充分评估患者卵巢功能、年龄等情况，设计个体化的促排卵方案，降低周期取消率、预防OHSS，获得更好的临床结局。个体化促排卵方案包括①降低促性腺激素(Gn)使用剂量：对于卵巢高反应患者，起始Gn剂量不超过150 IU；②采用促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂(GnRH-A)方案：此方案可有效预防OHSS发生，重度OHSS的发生率可降低约50％，显著降低“Coasting”方法的应用及周期取消率；与常规长方案相比，拮抗剂方案的获卵数、成熟卵数、受精率、卵裂率、种植率、妊娠率与其相当；③微刺激方案：克罗米芬(CC)或来曲唑(LE)联合尿源性／重组Gn，可用作卵巢高反应者的促排卵方案，以降低OHSS的发生率。

1.2.2Coasting方法针对Coasting方法的研究大部分是回顾性研究，且病例数较少，因此其预防OHSS的有效性仍存在争议。

Coasting方法的最佳时机是当主导卵泡直径＞16 mm，继续应用GnRH激动剂(GnRH-a)或GnRH-A，而停用Gn或Gn减量，直至血清E₂水平降至≤3000 ng／L，给予hCG扳机。一般Coasting方法持续时间不超过4 d，否则种植率下降。Coasting方法用于GnRH-A方案可更快地降低血清E₂水平，而不影响卵母细胞质量、受精率及有效胚胎数。

1.2.3减少HCG的“扳机”剂量研究显示，使用3300 IU的hCG扳机可有效促使卵母细胞成熟，但低至2000 IU则无效。另有文献提示，即使降低hCG“扳机”剂量，亦无法降低高危患者OHSS发生率。

1.2.4GnRH类似物的使用①黄体期使用GnRH-a：对于OHSS高风险患者给予hCG 5000 IU扳机后，使用GnRH-a一周，同时全部胚胎冷冻，可预防重度OHSS的发生。然而此研究非随机试验，证据级别不高，因此结论受到质疑。②黄体期使用GnRH-A：取卵后第3日给予GnRH-A，同时全部胚胎冷冻，可降低OHSS的发生。Lainas研究表明，黄体期使用GnRH-A可以缓解早发型严重OHSS症状，并可生育健康儿童，但目前还需大样本临床研究进一步明确GnRH-A对胎儿的安全性。由于GnR-A预防OHSS的作用并不明确，因此不推荐GnRH-A用于常规预防OHSS。

1.2.5GnRH-a代替hCG诱导卵泡成熟和触发排卵应用GnRH-A方案，利用GnRH-a代替hCG诱导卵泡成熟和触发排卵，这是用于OHSS高危患者的金标准方案，能显著降低早发型OHSS风险，目前尚无其它预防手段优于此法。与hCG扳机相比，GnRH-a扳机方案的新鲜周期妊娠结局较差，流产率较高，然而，不影响全部胚胎冷冻，随后冻融胚胎移植(FET)周期的妊娠结局，这可能与GnRH-a对卵巢黄体及子宫内膜存在不良影响有关。

改善新鲜周期妊娠结局的黄体支持方案有①黄体酮联合应用雌激素：肌肉注射黄体酮，同时口服雌激素4mg／d，维持血清E₂水平200 ng／L；②单次添加hCG：GnRH-a扳机后35 h注射hCG 1500 IU1次；③多次添加hCG：取卵后l d、4 d、7 d分别注射hCG500IU；④补充重组LH(rLH)：取卵日起给予rLH，隔日300 IU×6次。但有报道指出，注射1500 IUhCG触发排卵后，仍可能发生严重的早发型OHSS，因此需谨慎应用hCG进行黄体挽救。

1.2.6取消促排卵周期由于OHSS与hCG有关，因此，取消促排卵周期，避免hCG扳机及内源性hCG升高是预防OHSS较为有效的方法。然而，取消周期会增加患者的经济及心理负担，不推荐常规使用。

1.2.7卵母细胞体外成熟(IVM)IVM是另一种可选择方案，然而与常规IVF相比，IVM技术存在一定难度，活产率较低，目前尚未广泛应用于临床。

1.2.8其他药物①多巴胺受体激动剂(dopamineagonist，DA)：如卡麦角林可显著降低IVF／ICSI周期早发型OHSS的发生率，而对临床妊娠率、继续妊娠率、流产率及活产率并无显著影响；但对于晚发型OHSS无法有效预防。卡麦角林从hCG扳机日开始服用，理想的使用时间是hCG注射前数小时。卡麦角林的最佳使用剂量为0.5 mg／d，持续使用8 d。也可以选择溴隐亭2.5 mg肛塞，持续使用16d。②DA联合应用GnRH-A：有报道认为，早发型OHSS患者在取卵后联合应甩DA 7 d+GnRH-A 2 d，同时全部胚胎冷冻，OHSS临床症状可迅速消失，但仍需进一步确定其疗效。③胰岛素增敏剂：研究认为，多囊卵巢综合征(PCOS)患者应用二甲双胍(melformin)可有效预防OHSS的发生。④取卵时的静脉用药：白蛋白(albumin)有增加血液渗透性及转移液体的作用，因此可用于预防OHSS的发生，然而需注意过敏反应、潜在病毒传染风险等。羟乙基淀粉(hydroxyethylstarch，HES)是胶体血浆扩容剂，或可替代白蛋白用于预防OHSS发生。然而HES无白蛋白的体液转移作用。⑤阿司匹林(aspirin)：在促排卵周期中，卵巢刺激开始时使用小剂量的阿司匹林，可显著降低重度OHSS的发生，对临床结局无影响。

1.3 晚发型OHSS的预防

1.3.1 全部卵子或选择性胚胎冷冻全部卵子或选择性胚胎冷冻是预防晚发型OHSS的常规方法，此法可避免黄体期继续暴露于hCG，避免周期取消及保证累积妊娠率。目前FET周期的临床妊娠率与新鲜胚胎移植周期相当。全部卵子或选择性胚胎冷冻可降低但无法完全避免早发型OHSS的发生；与Coasting方法相比有更高的累积妊娠率。然而，2014年欧洲人类生殖及胚胎学会(ESHRE)提出胚胎冷冻可能增加胚胎表观遗传改变的风险，建议与患者充分权衡利弊风险后，选择胚胎移植策略。

1.3.2 黄体支持方案的选择与黄体酮相比，使用hCG黄体支持增加了发生OHSS的风险。因此，有OHSS风险的患者应避免使用hCG进行黄体支持。

图1、表2是2013年ESHRE年会上专家们得出的OHSS应对策略，以预防OHSS的发生。

图1 OHSS应对策略(2013年ESHRE)

1.4 OHSS的诊断OHSS最早出现的临床表现是腹胀，可在hCG注射24 h后发生，并在hCG注射后7～10 d伴随早期妊娠出现重度OHSS。

OHSS根据发生时间分为早发型及晚发型。早发型与促排卵相关，多发生在hCG注射后9 d内。晚发型与早期妊娠内源性hCG升高及应用外源性hCG黄体支持有关，多发生在hCG注射9 d后，临床症状更为严重。

B超、血常规、凝血常规、肝肾功能、血清电解质等检查、检验是必要的。腹水穿刺术可了解腹水性质。OHSS诊断主要依据促排卵病史，结合腹痛、腹胀、体质量增加和尿少等症状，以及相应的实验室检查。但应与盆腔感染、盆腹腔出血、异位妊娠、阑尾炎、卵巢蒂扭转及卵巢黄体破裂等疾病相鉴别，同时要警惕OHSS有发生卵巢蒂扭转或破裂的风险。

一旦确诊OHSS，详细分级是必要的，因OHSS的严重程度决定临床治疗方案。有多种分度标准，目前仍存在争议，目前参考Golan、Navot、Risk和Aboulghar及2004年国际妇女和儿童健康合作中心分类标准，根据临床表现及实验室指标将OHSS分为轻度、中度及重度(表3)，严重OHSS甚至威胁生命。

1.5 OHSS的治疗

1.5.1 OHSS患者的评估建议对患者进行细致的评估，并确定其严重程度。

1.5.2 OHSS患者的治疗

1.5.2.1 患者的管理当患者接受Gn治疗时，需详细评估患者发生OHSS的风险。每个助孕中心需建立记录OHSS情况的表格，内容包括：潜在风险、症状、体征及处理方式。与患者充分沟通，如出现相关症状时，联系临床医生进行相应诊断及处理。

1.5.2.2 门诊患者的处理轻度OHSS、单纯卵巢体积增大的中度OHSS，一般不会发生并发症，无需特殊治疗，根据病情适当对症治疗，并在门诊监测相关指标。门诊处理OHSS患者需要医生和患者共同努力，为预防血液浓缩，建议每日液体入量约2～3 L。注意休息(但避免绝对卧床)，进易消化饮食，避免剧烈活动或性生活以预防黄体破裂或卵巢蒂扭转。如有任何病情恶化的表现应及时就诊。建议患者记录每日体质量和尿量，避免使用hCG进行黄体支持。所有门诊患者应由专业医生进行常规检查，包括血压、脉搏、体质量、腹围以及必要的胸部和腹部检查。

确诊为中、重度OHSS的患者，建议动态监测以下实验室项目：凝血功能、血常规、肝肾功能、电解质等，超声检查卵巢大小，是否合并腹腔或胸腔积液。患者出现呼吸困难，B超监测胸腔积液，必要时与患者权衡利弊后，选择胸部X线检查；怀疑有心包积液者建议超声心动图和心电图检查。

若重度OHSS患者依从性好，遵医嘱可在门诊监测及治疗。腹部不适可使用对乙酰氨基酚和／或阿片类止痛药，但阿司匹林的使用仍存在争议。必要时可在门诊行经阴道腹水穿刺术，以减轻患者症状。临床医生应密切观察患者病情发展并嘱患者定期就诊，同时不断评估患者是否需要住院治疗。

当患者有严重腹水、显著腹痛、呼吸困难时，腹水穿刺可以明显缓解症状，同时因腹压降低，增加了肾脏血液灌注，从而改善患者尿量。可在B超引导下避开重要器官进行穿刺，并留置腹腔引流导管引流腹水，同时预防感染的发生。建议计量每日引流量，当每日尿液增加及引流量减少时说明症状好转。每日引流量＜50 ml时可拔除引流管。如单次腹腔穿刺放液，一般腹腔穿刺液体量不超过3000 ml。经阴道后穹窿穿刺腹水可预防中度OHSS发展至重度缓解患者症状。当严重胸水、呼吸困难时，胸水穿刺可缓解症状。

1.5.2.3 住院患者的处理住院治疗的指征包括门诊无法处理的严重症状：严重腹痛或腹膜炎，严重恶心呕吐，无法进食，无法依靠口服药缓解严重腹痛、少尿、肺功能损害、低血压、头晕、严重电解质紊乱、严重血液浓缩以及社会因素(如患者无法及时去医院就诊、)。对于住院患者，应严密监测出入量(尿液需维持30 ml／h)、体质量改变和病情变化，及时跟踪实验室检查结果，进行系统治疗。

首要的治疗措施是纠正低血容量和电解质酸碱平衡紊乱。静脉注射晶体(生理盐水100～150 ml／h以增加尿量；当出现持续的低血容量时，给予白蛋白(体积分数25％白蛋白15～20 ml／h持续4 h)直至症状缓解，在低血容量未纠正时，不应使用利尿剂。若有显著腹痛且排除并发症时，可使用对乙酰氨基酚或注射阿片类制剂缓解疼痛。早期妊娠可使用止吐剂缓解恶心、呕吐症状；伴随高凝状态和／或长期卧床的OHSS患者，有发生血栓的风险，建议每日应用低分子肝素(如肝素钠500 IU／d)预防血栓发生。出现肾衰竭、血栓形成、心包积液及急性呼吸窘迫综合征(ADRS)等危及生命的并发症，需早期发现，并多学科联合处理。当并发症严重威胁生命时，应终止妊娠以缓解疾病的进程。

建议向患者及其家属解释疾病及患者病情：①OHSS为自限性疾病；②如发生妊娠，病程将延长：有可能仅需住院数天，也有可能需住院长达4周；③若不发生严重并发症，OHSS不影响妊娠；④如果发生严重OHSS及并发症，必要时需终止妊娠以挽救患者生命。

总之，OHSS是一种复杂的医源性疾病，严重时可危及患者生命。接受ART促排卵治疗的患者可能有发生OHSS的风险，临床医生应认真评估患者的高危因素，制定个性化促排卵方案，最大限度地预防OHSS发生。一旦OHSS发生，应详细评估患者病情，给予适当治疗并防止严重并发症的发生。

最新辅助生殖技术并发症诊断及处理共识