肺癌靶向药物治疗耐药后怎么办？

自从驱动基因的靶向治疗在肺癌多学科综合治疗的开展以来，肺癌的远期生存和生活质量均得到了明显的改善和提高。研究表明，对于存在驱动基因突变的肺癌患者，尤其是非小细胞肺癌患者，针对EGFR小分子TKI靶向药物如易瑞沙、特罗凯等，不但使患者的远期生存期由传统治疗前的12个月左右，提高到了近33个月，同时患者返回住院时间明显缩短，生活质量明显提高，回归社会率明显增加，由此，也大大促进了精准医学时代的发展。但是，无论何种小分子TKI靶向治疗药物，使用一定时间后都不可避免会出现药物失效而导致肿瘤进展，即所谓耐药的出现。一旦出现耐药，意味着原有的靶向治疗方案有可能要予以调整。目前应用最多的是针对EGFR-TKI的靶向治疗及其耐药问题。

具体来说EGFR-TKI耐药可分原发性耐药和获得性耐药，原发性耐药是指使用EGFR-TKI治疗后未见获益。肿瘤驱动基因在肿瘤发展中起到重要的作用，EGFR外显子18~21(尤其是外显子19和21)基因突变与吉非替尼、厄洛替尼等TKI药物的疗效相关，由于肺腺癌患者EGFR敏感突变率仅占不到50%，所以近半数肺腺癌患者TKI治疗无效，即原发耐药。继发性耐药是指接受EGFR-TKI治疗后出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等）而后又恶化。关于EGFR-TKI获得性耐药包含三层含义：一是EGFR-TKI单药治疗有效；二是疾病进展时正在使用EGFR-TKI；三是全身疾病进展不包括中枢神经系统，又称获得性耐药，通俗而言，一般是指原本对TKI有效的患者治疗6-12个月后发生的耐药。目前EGFR TKI出现获得性耐药的机制仍未完全明确。目前研究发现，其耐药机制可能包含以下几种：①出现耐药突变，如T790M 突变；②旁路激活，如c-MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药。已有的研究显示，约50%的患者经过EGFR TKI治疗有效后出现的获得性耐药可能是由于肿瘤细胞出现了二次突变所致。另旁路激活途径也是机制之一，目前已知这其中约50%的EGFR-TKI获得性耐药与T790M突变相关，另20%与C-Met基因扩增相关，而一些肿瘤获得性耐药的分子机制目前仍不明。一线TKI治疗后，其无可避免的耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。

那么，如果出现耐药，下一步可以有哪些选择呢？可以做哪些处理予以应对呢？

首先，对靶向治疗的疗效应作一个客观评价。对经过一定时间靶向治疗后患者的肿瘤进展，可以表现为三种形式，一种是所谓爆发性进展，一种是局部进展，另外一种是缓慢进展。如果患者是缓慢进展，即无症状的进展，建议继续使用EGFR-TKIs靶向治疗；如果患者为孤立的局部进展，可继续使用靶向药物治疗，同时联合应用局部治疗，如局部放疗或局部微创手术，局部治疗以最小创伤为基本原则；如果是爆发进展，则建议再次活检（二次活检），以明确耐药的分子机制，必要可鼓励患者积极参加相应的临床试验。同时二次活检建议检测BIM和L747S，以发现原发性耐药。其次，对于EGFR-TKIs获益，继发耐药后接受化疗，再次耐药的EGFR突变型患者，可再次考虑使用EGFR TKIs。第三，对于一种EGFR TKIs耐药的突变型肺癌，不主张立即转换第二种EGFR TKIs。第四，强调的一点是，对于爆发性或快速进展性患者继续TKIs同步化疗可能成为一种新的有价值的治疗策略。第四，对于存在T790M突变的患者，可以选用奥希替尼等第三代EGFR TKIs靶向治疗药物。此外，专家还将EGFR-TKI一线治疗、二线治疗或多线治疗失败区分开来： 对一线治疗失败的患者来说，PS评分和组织学类型很关键，对PS为0~1分的患者来说可以使用含铂双药化疗，PS为2分的患者可以使用单药化疗；二线EGFR-TKI治疗失败的患者换用二线有效的化疗药物。通常可考虑试用多西他赛、培美曲赛或含铂两药联合化疗，尤其对于EGFR-TKI制剂治疗时间超过6个月的患者更适宜。但也要根据患者PS评分决定是单药或者联合化疗；三线EGFR-TKI治疗失败的患者：与二线EGFR-TKI治疗失败的患者相比，三线EGFR-TKI治疗失败的患者可供选择方法有限： PS 0-1分联合化疗 ；PS 2分单药化疗； 多靶点药物治疗如索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼（EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶）、阿法替尼（EGFR和HER2）等，国内外正在开展相关临床研究。 其他药物如克唑替尼（ALK, ROS1）等。而近年来，纳武单抗、哌姆单抗等针对PD-1/PD-L1的免疫治疗，以及针对抗血管生成的靶向治疗药物阿帕替尼等的逐渐上市及在临床应用的开展，也为靶向耐药治疗带来了新的希望和曙光。相信，不久的将来，会有越来越多的新药涌现，用于克服靶向治疗耐药的难题。