胶质瘤放化疗及靶向治疗

脑胶质瘤（Glioma）是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，肿瘤部位特殊，很难实施有效治疗。目前对胶质瘤的常规治疗方案是先手术切除肿瘤灶，术后配合放射治疗、化学治疗等。

美国癌症协会将胶质瘤分为3类。

星形细胞瘤（astrocytoma），占所有脑肿瘤的约50%，会向整体脑组织转移，多数不能治愈，分为低级、中级和高级。高级星形细胞瘤又叫胶质母细胞瘤（glioblastoma），常见的成人恶性脑肿瘤，生长极快。

少突胶质细胞瘤（oligodendroglioma），部分可以治愈，但其高级类型即间变性少突胶质瘤（anaplasticoligodendroglioma）生长和扩散快，通常不能治愈。

室鼓膜瘤（ependymoma），占所有脑肿瘤的2-3%，占儿童所有脑肿瘤的10%。该类型肿瘤不会扩散到正常脑组织，因此一些患者可以通过切除肿瘤而治愈。但局部复发可能性极高，且瘤细胞能进入脑脊液，能扩散到整体脊柱。

世界卫生组织（WHO）对胶质瘤分为不同类型和级别。

1. 星形细胞瘤

I级（Grade I），毛细胞型星形细胞瘤（pilocyticastrocytoma），通常发生在儿童。

II级（Grade II），弥漫型星形细胞瘤（diffuseastrocytoma），属于低级。

III级（Grade III），间变性星形细胞瘤（anaplasticastrocytoma），属于高级。

IV级（Grade IV），胶质母细胞瘤（glioblastoma），属于高级。

2. 少突胶质细胞瘤

II级（Grade II），低级少突胶质细胞瘤（low gradeoligodendroglioma）。

III级（Grade III），间变性少突胶质细胞瘤（anaplasticoligodendroglioma）。

3. 室鼓膜肿瘤

室鼓膜瘤。

间变性室鼓膜瘤（anaplasticependymoma）。

化学治疗篇

Q：胶质瘤的化学治疗近期主要有何新进展？

A：说到胶质瘤的化疗，不得不提的就是替莫唑胺（TMZ）。2005年TMZ的上市将胶质瘤的治疗从原来暗无天日的地方带到了有曙光的地方，给医生增强了治疗胶质瘤的信心。

随着时间的推移，关于TMZ化疗的应用理念也逐渐进步。TMZ适合MGMT启动子甲基化的，至少40%的胶质瘤患者能从TMZ治疗中获益。

现在，TMZ在初治、复发的胶质瘤患者治疗中均有一定的循证医学证据。在初治的患者中，TMZ治疗为1类证据，在复发胶质瘤患者中的证据稍弱，但更好的化疗药物选择也不多。

2012年，中国开展了一项探究TMZ术后化疗开始时间的START研究，在2015年的ASCO会议上发表。该研究主要考虑的在胶质瘤患者术后与同步放化疗期间长达4周的等待时间中完全具有肿瘤重新生长的可能性。提早加入替莫唑胺可能达到尽快控制肿瘤细胞生长，从而使患者生存获益。

START研究

入组患者：既往未接受放疗，胶母细胞瘤术后，ECOG≤2

干预方案：

A组：n=47，

术后4周起给予TMZ（75mg/㎡）同步6000cGy/200cGy/30f放疗，持续时间6周；

术后10周起给予替莫唑胺辅助治疗，第一周期为150mg/㎡，d1-5，7d/cycle；

第二周期开始给予200mg/㎡，d1-5，7d/cycle，至第6周期。

B组：n=52，

从术后15-28天给予TMZ，75mg/㎡；后续治疗与A组一致。

主要结果

A、B两组中位OS分别为13.17个月和17.58个月，p=0.021；

A、B两组中位PFS为10.38个月和8.74个月，p=0.695.

最后的结果表明，术后2周先行TMZ治疗（START方案）的患者较术后四周直接行同步放化疗（STUUP方案）患者的OS有意义的延长，但PFS未得到延长。

PFS未得到延长可能与假性进展的未经统一鉴别有关。现在，已有国外的中心在重复提前化疗研究，确定试验结果。

一项全球多中心恶性胶质瘤药物的临床试验M13-813也通过了北京协和医院伦理委员会的答辩正式启动。

北京协和医院将成为国内首批参加恶性胶质瘤全球多中心临床试验的单位，协和医院在恶性胶质瘤的诊疗水平得到了国际认可。

放疗篇：
1．高级别脑胶质瘤的放射治疗

Kristiansen等[i]和Walker等[ii]的两个多中心III期临床试验结果表明：放疗组对比支持治疗组生存时间分别为9个月vs.3.5个月;10.5个月vs.5.2个月，其差异具有统计学意义（I级证据），为胶质瘤术后放疗奠定了基础。高级别恶性胶质瘤达99%切除后，可以使肿瘤细胞负荷由109降低至107，术后辅助放化疗，有助于延长患者生存期（I级证据：Stewart 2002）。

1.1放射治疗适应症：

所有高级别胶质瘤术后均应辅以放疗。对于不能手术或拒绝手术的确诊患者，也可作单纯放疗。

肿瘤评估：肿瘤的生长部位、侵犯范围、手术切除的完全程度及切除范围决定术后放疗的剂量及靶区范围，因此肿瘤手术前后的评估对于放疗计划的制定具有非常重要的意义。术前应采用MRI多序列成像，存在MRI检查禁忌时应采用CT平扫+增强扫描，尽可能多的获取肿瘤影像学信息。为准确评估手术切除程度，推荐于手术后72小时内复查MRI/CT，若以手术前和手术后影像学检查的容积定量分析为标准，评估胶质瘤切除范围。高级别恶性胶质瘤的MRI的T1WI增强扫描是目前公认的影像学诊断“金标准”。

1.2放疗时机

术后放疗开始时间与疗效密切相关。Do等[iii]研究放疗开始时间对高级别胶质瘤总生存的影响，发现每延迟放疗1天，死亡风险增加2%。Irwin C等[iv]的一项回顾性研究发现，术后2周开始放疗，中位生存期为58周，术后4周开始放疗，中位生存期为54周，术后放疗延迟时间越长，患者生存期越短，因此推荐经手术切除后尽早开始放射治疗作为恶性胶质瘤综合治疗的标准方案。

靶向治疗篇

Q：胶质瘤的靶向药物的现状如何？胶质瘤靶向治疗领域又有哪些新的希望和曙光？

A：目前来说，对于胶质瘤的靶向药物的研发道路是艰辛的，但是在艰辛的道路上也有希望。至今共有6个靶向治疗药物进行了胶质瘤治疗的Ⅲ期临床试验。分别为贝伐珠单抗、西仑吉肽、西地尼布、恩扎妥林、伊马替尼和尼妥珠单抗。

贝伐珠单抗

胶质母细胞瘤（GBM）是一个VEGF过表达的肿瘤，作为VEGF抑制剂，贝伐单抗在胶质瘤领域做出了很多尝试。

例如RTOG-0825、AVAglio、等试验结果表明，在初治胶质母细胞瘤的治疗中，贝伐珠单抗的应用提升了患者的PFS，但OS却未见明显获益。Ⅱ期BELOB临床试验结果表明，对于复发GBM来说，贝伐珠单抗+CCNU能使患者的OS时间有意义的延长。

BELOB试验

入组患者：既往接受含TMZ的同步放化疗后复发的GBM患者。

干预方案：

CCNU（n=47）：洛莫司汀110mg/㎡，最大剂量200mg；6周一次，最多行6周期（联合中枢止吐药）；

BEV（n=51）：贝伐珠单抗10mg/kg，2周一次；

BEV/CCNU 110（n=8）：一开始入组的8名患者，将前两方案联合，因不良反应较大终止；

BEV/CCNU 90（n=47）：贝伐珠单抗用法同单药组，将洛莫司汀减量至90mg/㎡，其余不变。

主要结果

9月OS，CCNU、BEV、BEV/CCNU 90、BEV/CCNU 110四组分别为43%、38%、59%和87%。

12月OS按上述顺序四组分别为30%、26%、45%与63%。

BEV/LOM 90组联合可有意义的延长复发GBM的OS，减量后不良反应可以耐受。

西仑吉肽

在CENTRIC试验中，西仑吉肽联合标准方案（TMZ+RT序贯TMZ）与单纯应用标准方案在MGMT启动子甲基化的GBM患者中做了疗效对比，结果显示，西仑吉肽未能改善患者的PFS、OS等生存结局。

在初治的MGMT启动子非甲基化的GBM患者中，西仑吉肽只轻微的提升了患者的PFS与OS，与CENTRIC试验的结果综合来看，其加入不能对GBM患者改善生存结局。

恩扎妥林

恩扎妥林是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂，在2006年就被欧盟和FDA作为多形性胶质瘤的罕见病药，其Ⅱ期临床试验结果证明恩扎妥林治疗多形性胶质瘤的反应率能达到20-25%，但是在其Ⅲ期临床试验中，未能证明其较洛莫司汀相比延长OS和PFS。

伊马替尼

伊马替尼是一种血小板源生长因子受体抑制剂，在胃肠道间皮瘤等实体瘤中有着不错的疗效。在伊马替尼联合化疗的临床试验中，伊马替尼结合羟基脲对比羟基脲治疗替莫唑胺耐药的GBM，在PFS及OS方面并未表现出显著差异。

尼妥珠单抗

一个Ⅲ期临床试验探究了尼妥珠联合STUPP方案治疗初治的胶质母细胞瘤的疗效，研究结果表明，尼妥珠单抗联合STUPP方案治疗初治的胶质母细胞瘤的OS与PFS与单独STUPP方案相比未见显著差别。

但是，进一步亚组分析表明，其在EGFR扩增和MGMT启动子非甲基化的亚组中的OS获益较为明显，联合组较用药组的OS延长了10个月（23.8月vs 13.8月，p=0.03）。