脑深部刺激与PD患者口吃之间的探讨

导读

口吃是一种流畅程度中断的言语障碍，其特征是无意识重复或延长声音或音节。发育性口吃从儿童期开始，通常随着孩子长大可以自发改善。而成人期出现的口吃是“获得性的”，它与脑损伤如中风，创伤和脑肿瘤相关。有趣的是，有研究发现患有发育性口吃的帕金森病（PD）患者在发病后再次出现了口吃，这进一步证实了基底节在言语生理学中的关键作用。此外，PD患者在接受了深部脑刺激（DBS）手术后可能会出现语言障碍，这将影响患者术后生活质量的提高。由于PD患者口吃与DBS之间的关系尚不清楚，某课题组对已接受DBS的PD患者进行回顾性研究以确定口吃发生的频率及其相关因素;此外，比较DBS患者中伴口吃者与不伴有口吃者的临床特征。

受试者与方法

研究纳入了453例在多伦多西部医院接受过DBS的PD患者。本研究中，当患者本人及照顾者反应该患者存在这种影响沟通的语言障碍（言语流畅度下降，无意识的重复、延长音节）被认定为存在临床上的口吃。其中发现有16例DBS术后的PD患者存在口吃。研究还从统一数据库中选取了一组未进行过DBS手术的PD患者，匹配了两组患者的性别、年龄、病程及疾病严重程度，且都使用Hoehn and Yahr (H&Y) 和 Unified Parkinson's disease rating scale part III (UPDRS-III)量表对其评估。记录患者的UPDRS-III总分，并分别计算轴性症状分值（语言，起立，姿势，步态及稳定性）及震颤分值。DBS术前，患者隔夜停药后清晨关期及服用1.5倍左旋多巴制剂冲击后分别评估2次。术后6个月，患者则要分别评估停药关机，停药开机，服药关机，服药开机4个状态下的分值（服用左旋多巴剂量与术前一样）。

结果

453例PD患者中发现伴有口吃的患者为16例（3.5%）。这16例患者有10例刺激位点为双侧STN核，2例为单侧STN核，4例为双侧GPi核。这些患者均没有患有PD及口吃的亲属。在术前评估时，已有4例患者伴有口吃，其中3例在诊断PD后才出现口吃；术后他们中的3例（双侧STN-DBS）口吃加重，而1例（左侧STN-DBS）减轻。其余12例患者则是在DBS术后才发生了口吃现象，发生口吃的时间是术后2个月（中位数）。这些患者在关闭脑起搏器后持续观察1小时，口吃情况均没有明显变化。

讨论

本研究是迄今最大规模探究PD及DBS术前及术后特征的研究，由于匹配了一组人口学特征及疾病严重程度相当的不伴口吃对照组，使得我们可以发现DBS术后PD患者的临床特征。

手术前，口吃组PD患者震颤评分及运动评分均较高（药物开期），尤其是轴性症状分值；提示与不伴口吃组患者相比，伴口吃的PD患者存在对多巴胺能药物反应较差的运动特征。手术后两组患者的对比则发现口吃组患者各项表现均相对较差；这意味着，口吃可能作为一项DBS术后效果较差临床标记。由于大部分患者是在手术后才发生了口吃现象，这进一步强调了DBS术后口吃风险标记的需要。总之，本研究观察到伴口吃的患者对左旋多巴药物反应较差，术后的运动症状也更为严重（药物开期或关期）。然而，由于本研究仅在术后6个月进行评估，这妨碍了我们得出口吃与PD症状严重程度及病程进展之间的确切关系。

本研究观察到DBS术后的PD患者仅有3.5%存在口吃，实际上这一比例可能更高。先前的横断面研究发现多达一半的PD患者无论其是否选择手术治疗均会在病程中出现口吃现象。有一项纵向研究发现经过3-6年的随访，14例患者中的6例患者出现口吃。另有一项研究针对STN-DBS术后的PD患者，通过对语言客观分析聚类分析方法得出发生口吃的比例为24%。两组患者的刺激设置或电极位置的对比没有发现显著差异，表明DBS之后口吃的出现与PD患者本身和内在因素更加相关，而非受电刺激影响。本研究受到回顾性研究的限制，又缺乏对语言的客观评价方法，故得出口吃的患病率较低的结果。

另外，目前对于术前伴口吃的患者我们难以评估DBS手术对其造成的影响。本研究与迄今已发表的研究均巧合的发现，DBS术后患者口吃的程度有可能加重，也有可能减轻。更为有趣的是，既往研究中发现口吃改善的那位患者与本研究中的患者均是接受了左侧STN-DBS手术。最近的一项研究认为，左额部倾斜通路在传导时间及言语流畅性控制的信号方面起到了重要的作用，而通路的破坏是口吃发生的关键。

我们首次报道4例PD患者在GPi–DBS术后出现口吃。既往虽有GPi-DBS或丘脑-DBS术后发生口吃的相关报道，但那是在肌张力障碍的患者发现的。虽然基底节区DBS手术与口吃之间的关系仍不明确，但口吃是一种语言的运动障碍，因此，获得性口吃与基底节损伤及累及基底节区的运动障碍疾病的相关性报道进一步证实了丘脑-基底节区运动网络的功能障碍与口吃的发病机制之间密切相关。

在术后口吃的16例PD患者中，有9人有一级或二级亲属也伴有非PD相关的口吃。虽然持续发展的口吃其原因尚不知，基于双胞胎及家族的研究支持遗传因素在其中发挥一定的作用。在伴有口吃的家族中发现了与溶酶体酶靶向途径相关的基因编码的杂合错义突变。以往的研究发现不论是持续发展的口吃还是由于基底节区损伤（或DBS手术）导致的口吃都可能与溶酶体代谢相关基因的突变或多态性相关。葡糖脑苷脂酶杂合突变是迄今PD发生最常见的危险因素，参与溶酶体功能的其它基因也与PD相关。关于DBS术后口吃的相关发现可能揭示PD与溶酶体遗传疾病之间的关系。

在危险因素方面的研究（男：女=13:3）及既往研究均发现男性PD患者在DBS术后更易出现口吃，这一趋势同样存在于继发于颅脑损伤的患者及未经手术治疗的PD患者。事实上，在学龄前儿童中的口吃调查并没有发现有性别倾向，但在成人中男女比例为4:1甚至更高。口吃相关大脑通路的神经激活存在性别差异的发现也与女童发育性口吃的康复率高于男童的现象相符。

总结

虽然本研究是回顾性研究，设计方法存在一定局限性与不足，但揭示了PD患者在DBS术后（无论是选择STN还是GPi作为靶点）发生口吃的比例是较为少见的，并提出了与其发生相关的危险因素，如男性，已出现口吃，有阳性家族史的患者，在术前评估时就应给予关注。未来我们需要更多的研究进一步探究震颤、左旋多巴抵抗与DBS术后发生口吃之间的关系。虽然我们观察到DBS术后患者口吃情况可能改善或恶化，我们更倾向于口吃情况会加重。

虽然关于左旋多巴药物对于PD患者言语流畅性下降的影响存在争议，大多数研究认为长期左旋多巴治疗对患者的语言流畅性会产生有害的影响，支持口吃的左旋多巴过量理论。至于脑深部刺激对于口吃的影响，在关闭刺激器后我们并没有观察到患者口吃的情况有明显改变。综合这两方面分析，我们认为外科手术本身对语言障碍的产生是有极小影响的。本文也提示临床工作者应注意询问PD患者是否有潜在的口吃遗传因素。