三氧疗法——三氧疗法在痛风治疗的应用

导语

近年来，高尿酸血症的发病率逐年升高、复发率持续居高不下，成为了继“三高”之后的第四大“富贵病”。说起高尿酸血症，人们通常首先联想到痛风。久而久之，不少人会把痛风与高尿酸血症画上等号。高尿酸血症≠痛风，它们的治疗也不相同，三氧疗法具有一定的辅助治疗作用，现给予介绍。

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序

高尿酸血症对心脏、血管和肾脏等人体重要组织和器官的危害不亚于高血压、糖尿病，根据近两年的统计，我国的高尿酸血症患者超过1亿，约占总人口的10%～13%，其中多食海鲜的沿海地区、多食肉食的内陆牧民聚集地区发病率要高于13%。据统计，中国约有1.2亿高尿酸人群，然而大部分高尿酸血症并不发展成痛风——痛风患者约为1200万；在痛风的急性期，部分患者的血尿酸也处在正常值范围内。

01 高尿酸不一定会痛风

“一般只有当尿酸盐在机体组织中沉积下来造成了损害，患者才出现痛风。临床上将高尿酸血症分为‘有症状的高尿酸血症’和‘无症状的高尿酸血症’。前者尿酸水平检测超过正常值，并且高尿酸血症对患者器官产生了一定损害，其中最常见的就是人们熟悉的痛风。而无症状的高尿酸血症患者的尿酸水平也超过正常值，但没有尿酸盐沉积在关节或软组织里，因此没有痛风关节炎、痛风石、尿酸结石等表现。”

傅君舟补充说，事实上，超过80%的高尿酸血症患者没有临床表现。“无论有无症状，二者对人体的器官损害程度是一样的，相对来说，‘无症状的高尿酸血症’更危险。”

02 高尿酸血症

高尿酸血症是一种由嘌呤代谢紊乱、尿酸排泄障碍所引起的疾病，易对人体多器官组织产生损害。高尿酸血症的高发与多种因素有关，包括遗传、生活方式、饮食习惯、药物治疗和经济发展程度等。

高尿酸血症，是指正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹血尿酸水平：男>420μmol/L，女>357μmol/L。对未发作痛风的高尿酸血症称为无症状高尿酸血症。

高尿酸血症分为三种类型：

①尿酸排泄不良型；

②尿酸生成过多型；

③混合型；

其中90％的原发性高尿酸血症属于尿酸排泄不良型。

高尿酸血症的治疗路径：

1 改善生活方式：

低嘌呤饮食；每日饮水量保证在1500 ml以上，最好>2000 ml；多食草莓、香蕉、橙橘等；戒烟，禁啤酒和白酒，如饮红酒宜适量；坚持运动，控制体重。

2 积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性及心血管疾病：

积极控制肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症、冠心病或卒中、慢性肾病等。其中二甲双胍、阿托伐他汀、非诺贝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、调脂、降压的同时，均有不同程度的降尿酸作用，建议在治疗相关疾病时可以首先选用。

3 避免应用使血尿酸升高的药物：

呋塞米、噻嗪类利尿剂、皮质激素、胰岛素、尼古丁、吡嗪酰胺、烟酸和小剂量阿司匹林等可以升高血尿酸。此外为预防放化疗引起的继发性高尿酸升高，可以在放化疗前后充分水化，碱化尿液，给予别嘌醇。对有指征服用小剂量阿司匹林 (<325 mg/d) 的合并高尿酸血症的心血管疾病患者，亦建议碱化尿液，多饮水。

4 降尿酸治疗：

无症状高尿酸血症一般不推荐使用降尿酸药物。但对于伴有心血管疾病或有心血管病危因素且高尿酸水平（男>420μmol/L，女>360μmol/L）或不伴有心血管疾病和心血管病危因素但尿酸> 540μmol/L的患者，可进行降尿酸治疗：

①尿酸排泄不良型：苯溴马隆、丙磺舒；

②尿酸生成过多型：别嘌醇；

③混合型：以上单一或联合使用；

④碱化尿液：碳酸氢钠、枸橼酸钾钠合剂、乙酰唑胺。

03 痛风

痛风，是与高尿酸血症直接相关的单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病。特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病，可并发肾脏病变，重者可出现关节破坏、肾功能受损。痛风按自然病程分为急性发作期、间歇发作期、慢性痛风石病变期。尿酸是痛风的罪魁祸首，因此减少外源性尿酸的产生是防治痛风的高效办法。

痛风的治疗路径：

1 急性发作期：

① 应及早、足量使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）、秋水仙碱或糖皮质激素（用于不能耐受NSAIDs、秋水仙碱或肾功能不全者），见效后逐渐减停。

②待急性症状缓解(≥2周)后开始降尿酸治疗，也可在急性期抗炎治疗的基础上立即开始降尿酸治疗，维持血尿酸在目标范围内[2]。

③已服用降尿酸药物者急性发作时不需停用，以免引起血尿酸波动[3]。

2 间歇期和慢性期：

①治疗以控制血尿酸水平为原则，具体方法同无症状高尿酸血症。

②应在急性发作平息至少2周后，应从小剂量开始，逐渐递增至能维持目标尿酸水平，以后逐渐减量，用最小有效量长期或终身维持。

③在开始使用降尿酸药物的同时，服用低剂量秋水仙碱或NSAIDs至少1个月，以预防急性关节炎复发。

④在单一药物疗效不好、SUA明显升高、痛风石大量形成时可连用2类降尿酸。

⑤定期复查尿酸（3个月一次），监测降尿酸药的不良反应。

3 并发肾脏病变：

①应选用别嘌醇，并充分水化，碱化尿液，当肌酐清除率（Ccr）<15ml/min时禁用。

②促尿酸排泄药一般慎用于存在尿路结石或慢性尿酸盐肾病的患者，禁用于急性尿酸性肾病者。

③急性尿酸性肾病应迅速有效地降低尿酸，除别嘌醇外，可选尿酸酶，其他处理同急性肾功能衰竭。

④慢性尿酸盐肾病其他处理同慢性肾炎。对于尿酸性尿路结石，体积大且固定者可行体碎石或手术取出。

04 2017痛风管理指南

2017年5月26日，英国风湿病学会(The British Society for Rheumatology, BSR)对2007年的痛风指南进行了更新，主要针对痛风治疗。对推荐要点进行了整理，详见下文。

04.1急性痛风发作的管理

(1) 对患者进行教育：一旦有痛风发作，应立即采取治疗措施。确保患者意识到发作期间继续已在接受的降尿酸治疗（ULT）的重要性。

(2) 受累关节应得到休息，可将受累的关节抬高，进行冷敷。护床架和冰袋是有效的辅助工具。

(3) 最大剂量的NSAID和500μg（bd–qds）秋水仙碱是可选择的方案。一线药物的选择取决于患者意愿、肾功能和合并症。服用NSAIDs或环氧合酶-2抑制剂（coxibs）的患者应同时服用胃保护剂。

(4) 关节腔抽液和注射糖皮质激素对急性单关节痛风患者有明显疗效，可能也能用于治疗有急性疾病和合并症的患者。对于不能耐受NSAIDs/秋水仙碱的患者，以及关节腔内注射不可行的患者，短期口服糖皮质激素或单次肌肉注射糖皮质激素是一种替代方案；这种全身治疗也适用于少关节或多关节痛风发作。

(5) 单药治疗效果不佳的急性痛风患者，可以使用联合治疗。

(6) 既往治疗中发现标准方案疗效不佳的患者，或许可考虑IL-1抑制剂（但还未得到NICE的批准）。

04.2 改变生活方式和危险因素

(1) 如果正在使用利尿剂治疗高血压而非心衰，只要血压能控制住，可以考虑换用一种降压药。

(2) 所有痛风患者应该给予以下信息的口头和书面告知：痛风和高尿酸血症的原因和后果；如何管理急性痛风发作；关于饮食、饮酒和肥胖的生活方式建议；进行降尿酸治疗达到尿酸盐目标水平的原因、目标和方法；应该进行个体化管理，并考虑到患者合并症和同时使用的药物。应该讨论疾病感知和潜在治疗障碍等问题。

(3) 对于超重患者，应鼓励调整饮食以达到体重逐步减轻以及之后的维持。应与所有痛风患者讨论饮食和运动的问题，鼓励低脂、低糖、富含蔬菜和纤维的饮食习惯：避免包括果糖的含糖软饮料；避免过度摄入酒精和高嘌呤食物；鼓励饮食中包含脱脂奶和/或低脂奶、黄豆和蔬菜来源的蛋白质、樱桃。

(4) 有尿路结石病史的痛风患者，应每天喝超过2升水，避免脱水。对于有复发性结石的患者，应该考虑使用柠檬酸钾（60 mEq/天）对尿液进行碱化。

(5) 应该对所有痛风患者筛查心血管危险因素和合并症，例如吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖和肾脏疾病，至少每年进行一次检查并予以处理。

04.3 降尿酸治疗（ULT）

(1) 在诊断为痛风时，应对患者解释ULT方案，并告知关于痛风的信息。患者应该全面参与决定何时开始ULT。应向患者解释规律和持续进行ULT以预防痛风复发的重要性。患者在降低血清尿酸（sUA）水平的过程中，应给予支持，因为该期间痛风发作可能会增加。

(2) 应该与所有痛风患者讨论ULT。对于下列患者应该尤其建议ULT：反复发作（12个月内≥2次）；有痛风石；慢性痛风性关节炎；关节损伤；肾损伤（eGFR<60ml/min）；尿路结石病史；使用利尿剂；原发性痛风发病较早。

(3) ULT的起始时间最好延迟至炎症消失，因为患者无疼痛时可以更好讨论ULT。

(4) ULT的初始目的是降低和维持sUA≤300μmol/L的目标水平，以防止尿酸盐晶体形成，消除现有的晶体。sUA越低，晶体消除速度就越快。经过几年有效治疗，当痛风石已经解决且患者无症状时，可以调整ULT剂量，将sUA维持在相对不严格的目标水平，即≤360μmol/L，以避免晶体沉积和极低sUA（<300μmol/L）可能的副作用。

(5) 别嘌呤醇是推荐的一线ULT药物。起始为低剂量（50-100mg/d），剂量约每4周增加100mg，直到sUA达标（最高剂量为900mg）。对于肾功能损害的患者，应使用较小的增量（50mg），最高剂量也要降低，但是尿酸水平的目标值是一样的。

(6) 对于不能耐受别嘌呤醇的患者，或者肾功能损害患者使用别嘌呤醇时剂量不足以达到治疗目标，非布索坦是可二线使用的黄嘌呤氧化酶抑制剂。起始剂量为80mg/d，如果需要，4周后可增加至120mg/d，以达到治疗目标。

(7) 对黄嘌呤氧化酶抑制剂有抵抗或不耐受的患者，可以使用促尿酸排泄药物。肾功能正常或轻度损害的患者，优选的药物是磺吡酮（200-800mg/d）或丙磺舒（500-2000mg/d）；轻度至中度肾功能不全的患者，可以选择苯溴马隆（50-200mg/d）。

(8) 不应将氯沙坦和非诺贝特作为主要的ULT药物，但是当需要同时治疗高血压和血脂异常时，或许可考虑这两种药物，因为其有弱尿酸排泄作用。维生素C补充剂（500-1500mg/d）也具有弱尿酸排泄作用。

(9) 使用最佳剂量的单药治疗，血清尿酸仍未达标的患者，可以使用促尿酸排泄药物和黄嘌呤氧化酶抑制剂的联合治疗。

(10) 对于开始启动ULT或上调剂量的患者，为了预防其造成的急性痛风发作，可以考虑使用500μg（bd或od）的秋水仙碱作为预防性药物，并持续6个月。对于不能耐受秋水仙碱的患者，可以考虑使用低剂量NSAID或coxib，并同时服用胃保护剂。

05 三氧在痛风中的应用

05.1 应用历史

早在1911年，出版了Noble Eberhart医学博士的 “A Working Manual of High Frequency Currents”一书，Eberhart博士是Loyola大学生理药物治疗学系的负责人。他用利用三氧来治疗结核病、贫血、萎黄病、耳鸣、百日咳、哮喘、支气管炎、花粉热、失眠、肺炎、糖尿病、痛风和梅毒。

在《三氧-氧气疗法 基础、临床与科研依据》一书中指出：三氧疗法对于高尿酸血症以及所有由于尿酸增加造成的疾病都具有较好的疗效，例如：痛风、真性红血球增多、白血病、抑制细胞发展治疗中出现的细胞衰退。

在2015年6月12日ISCO3（三氧疗法国际科学委员会）发布的官方文件《三氧疗法马德里宣言（第2版）》中指出：低浓度三氧适用于痛风治疗。

05.2 三氧疗法在痛风中的应用

05.2.1 三氧关节腔内注射或灌注

作用机理

抗炎作用可刺激氧化酶过度表达，中和炎症反应中过量产生的反应性氧化产物，拮抗炎症反应的细胞因子或抑制细胞因子释放，刺激血管内皮细胞释放NO及PDGF等引起血管扩张，改善回流，从而促进炎症的吸收。

镇痛作用臭氧可直接作用于神经末梢，并刺激抑制性中间神经元释放脑腓肽等物质，达到镇痛作用。

改善关节内环境，促进关节软骨修复在病变关节腔内注入臭氧可以利用其强大的氧化作用，改变关节的内环境，阻止关节内部结构的损坏，降低关节磨损程度，促进关节软骨修复; 同时关节腔内的臭氧还可以有效缓解疼痛，减轻滑膜炎症充血，增加关节活动灵活性。

有效性

路训平等对186 例痛风性关节炎采用局麻或硬膜外麻醉，仰卧位，穿刺点选择髌骨内上角外上角处，常规消毒后用2 个关节镜套筒带挺芯针分别穿刺进入关节腔，拔出挺芯一为进水管一为出水管，连接输血器管道。用 3 000 ml PVC 袋生理盐水加压反复冲洗关节腔至清澈，用30 ml注射器取浓度30 ug /ml臭氧30 ml注入关节腔。注射完毕后拔出套管针，屈伸活动膝关节数次，观察患者无不适后结束治疗。参考Cameron 等改良Lysholm 评分的分级标准评价疗效结果：优 168 例，良 12 例，可 6 例，优良率 96. 7% ，术后发作频率减少，VAS 疼痛评分下降，每次发作时持续时间较术前缩短，术后膝关节伸直、屈曲、关节活动范围均得到改善。

05.2.2 大自血疗法作用机制

尚不明确。可能机制：

急性痛风的发病机制为MSU 结晶在关节或关节周围组织内沉积诱发的急性炎性反应。MSU 结晶被中性粒细胞和单核细胞吞噬后会诱发 IL-1β 的大量合成和释放，IL-1β作为促炎因子，会引起血管舒张，聚集更多的中性粒细胞，并上调包括TNF-α、白介素 6 ( IL-6) 和白介素 8 ( IL-8) 在内的多种细胞因子和趋化因子的表达水平，引起瀑布式的炎症级联反应。而O3-AHT 能够通过 Toll样受体-核转录因子 kappa B ( toll - like receptor - nuclear factor - kappa B，TLＲ4-NF-κB) 途径降低TNF-α、IL-1β、IL-6、细胞间黏附分子 1( intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1) mＲNA 表达水平，降低体内炎性因子水平，达到抗感染、抑制白细胞聚集的作用。

急性痛风的临床症状通常会在 7 ～ 10 d 内逐渐消失，Schett 等［15］研究发现，这种自限性与中性粒细胞胞外陷阱 (neutrophil extracellular traps，NETs) 的形成有关。NETs是指中性粒细胞在坏死或凋亡后，将染色质释放到细胞外，固定并杀死病原体的过程。

在急性痛风的发病过程中，中性粒细胞因为吞噬 MSU 而坏死，形成 NETs，可在数分钟内吸附住包括 TNF-α、IL-1 和 IL-6在内的大量炎性因子并将其降解或灭活，这一过程促进了炎症的消散。Schauer等［16］发现，NETs 的形成依赖于体内的活性氧 ( reactive oxygen species，ROS) ，而臭氧与血液混合后，会立刻跟血液中的抗氧化剂、多不饱和脂肪酸等发生反应，产生大量以 H2O2为主要成分的ROS［10］，这可能会加速 NETs 的形成、疼痛的缓解，缩短急性痛风的病程。

此外，O3-AHT 能够通过 NO 和 CO的协同作用，增加红细胞内2，3 － 二磷酸甘油酸的水平，改善炎症部位的氧供，增加局部血液循环，将浓聚的细胞因子稀释［17］，这一作用也有助于痛风炎症的消散。

有效性

窦智等选取2013年10 月-2015年10月在首都医科大学宣武医院疼痛科就诊且符合纳入与排除标准的急性痛风性关节炎患者41例为研究对象。采用随机数字表法将患者分为试验组 (21例) 和对照组 (20例)。试验组给予O3-AHT联合依托考昔治疗，对照组给予单纯依托考昔治疗。记录并比较两组治疗前及治疗1 ～ 7 d 时疼痛强度评分〔疼痛数字评价量表( NＲS) 评分〕，治疗前及治疗 7 d 时关节肿胀程度、关节压痛评分，治疗 7 d 时患者对治疗的总体反应 ( PGAＲT) 评分，治疗前及治疗 7 d 时白介素 1β ( IL-1β) 、肿瘤坏死因子α( TNF-α) 水平。记录治疗期间发生的不良反应。结果治疗方法与治疗时间存在交互作用 ( P < 0. 05) ; NＲS 评分组间比较，差异有统计学意义 ( P<0. 05) ; NＲS 评分时间间比较，差异有统计学意义 ( P < 0. 05) 。试验组治疗 1 ～ 4 d 时 NＲS 评分均低于对照组 ( P < 0. 05) ; 两组治疗1 ～ 7 d时 NＲS 评分均低于治疗前 ( P < 0. 05) 。两组治疗前关节肿胀程度、关节压痛评分，治疗 7 d 时关节压痛评分，PGAＲT 评分比较，差异无统计学意义 ( P >0. 05) ; 试验组治疗 7 d 时关节肿胀程度评分低于对照组 ( P < 0. 05) 。两组治疗 7 d 时关节肿胀程度、关节压痛评分均低于治疗前 ( P < 0. 05) 。两组治疗前IL-1β、TNF-α水平，治疗7 d 时TNF-α水平比较，差异无统计学意义 ( P > 0. 05) ; 试验组治疗7 d 时 IL-1β 水平低于对照组 ( P < 0. 05) 。两组治疗 7 d 时IL-1β、TNF-α 水平均低于治疗前 ( P < 0. 05) 。两组患者均未出现消化道出血、心脑血管意外、溶血等严重不良反应。两组患者胃肠道反应发生率比较，差异无统计学意义 (P = 0. 306) 。结论 O3-AHT联合依托考昔治疗急性痛风性关节炎能够加速对炎症的控制，加快对疼痛的缓解，且不会增加不良反应发生率，是安全有效的治疗手段。

06 临床应用中的误区

06.1 采用三氧大自血疗法时，是否停用降尿酸药物治疗？

这是错误的选择，三氧大自血疗法在部分痛风患者治疗中出现尿酸轻度下降，这可能与三氧大自血能够改善微循环有关，这不是减停降尿酸药的指标。在痛风治疗中，三氧大自血疗法能够加速对炎症的控制，加快对疼痛的缓解是主要目的。痛风治疗必须在传统治疗基础上联合应用。

06.2 三氧大自血疗法治疗浓度、治疗频率

建议低浓度20ug/mL,治疗频率2-3次/周。