自身免疫性溶血性贫血的病例与治疗

自身免疫性溶血性贫血（AIHA）发现已有150年，其诊断、预后与治疗仍然极具挑战，这是因为对AIHA的发病机制理解并不充分，也缺少证据充分的标准治疗。美国Go教授在BLOOD杂志上发文，以4份病例介绍了AIHA的诊断与治疗，同时介绍了有预后意义的指标和MAYO诊所的AIHA诊断流程。

一、AIHA简介

AIHA是由红细胞抗体引起的红细胞过度溶解，抗体多为IgG，可固定补体；直接抗球蛋白试验（DAT）主要是检测红细胞表面抗体，出现肉眼可见红细胞聚集为阳性；增强DAT敏感性增加，用于诊断非肉眼可见聚集，这对标准DAT阴性AIHA尤为重要，具体见表4。

AIHA发生率3/100000/年，多数为温抗体，少部分为冷抗体，原发AIHA约占50%，继发AIHA多与B细胞恶性疾病、自身免疫病或药物有关。

温抗体AIHA（WAIHA）和冷凝集素病（CAD）的血清学评估

图1为WAIHA和CAD时红细胞膜上典型的抗体和补体模式，多数WAIHA抗体为IgG，CAD为IgM，IgA虽少见，但溶血非常严重。抗体与红细胞上抗原的最佳结合温度是诊断冷、温抗体AIHA的主要指标，分别为＜4度和37度。

治疗启动后的最初几周内要监控Hb和RET水平，DAT检查为常规，不过有时疾病已控制DAT仍为阳性。溶血程度与骨髓红系增生多平行，偶尔严重溶血时网织红细胞反而减低，此时使用促红素可能有效。

图1 AIHA血清学表现与病因

▲ 病例1 原发性WAIHA

68岁女性因疲劳就诊，Hb93g/L，MCV89.7 fL ，RET119×109/L ，肝结合珠蛋白＜14 mg/dL，LDH267U/L ，TBIL0.8mg/dL，血涂片红细胞嗜多染，DAT 抗IgG++，抗C3弱阳性。

1．是否应常规评估淋巴系统恶性疾病？

研究显示48%患者的继发因素同时或先于AIHA存在，8%发生于AIHA之后，最常见的是淋巴瘤或意义不明淋巴增殖性疾病、自身免疫病，因此新诊断患者应CT检查胸腹盆腔并骨髓活检，如发现继发疾病，治疗上可能就不仅仅是激素，联合其它治疗将改善治疗反应减少复发。

2．如何使用糖皮质激素？

经验性认为糖皮质激素是WAIHA的一线治疗，可减少抗体产生，降低抗体亲合性，减少红细胞脾脏破坏，降低Fcγ受体。最多采用的强的松剂量1.0-1.5 mg/kg/天，至少2周，直至Hb＞12g/dL，然后每周减量20mg，至20mg/天后缓慢减量，至少4-8周，每周测定Hb，直至完成减量，此后可降低检查频度。高剂量地塞米松40mg/天×4也是一种选择，但需要进一步研究。激素治疗同时要补充叶酸1mg/天。

3．脾切除的价值

脾切除有效率60%-90%，1/3复发，多发于术后1-2月内，无继发因素者反应率更高，虽然利妥昔单抗作用越来越得到肯定，但脾切除仍是原发性AIHA的主要二线选择，对有继发因素者利妥昔单抗和疾病特异性治疗可能是更好选择。脾切除前后2周内应行疫苗接种。

4．如何治疗复发难治AIHA

现无难治复发AIHA的标准定义，如下情况应考虑后线治疗：（1）＞20mg/天强的松才能控制溶血；（2）明确的临床复发；（3）不耐受。强的松减量时，溶血虽存在，但可良好代偿时不考虑二线治疗，DAT转阴也不是溶血控制的必要条件。

表1为二线治疗常用方案，利妥昔单抗最常使用，是脾切后复发的一线选择，OR和CR分别为79% 和42%，原发和继发AIHA的OR率相似，复发率50%，复发后利妥昔单抗再治疗仍有效。其它药物的研究很少，MAYO多选用免疫抑制剂，治疗反应需数月，至少治疗8-12周。

表1 复发难治WAIHA治疗选择

▲ 病例2 与CLL相关WAIHA

62岁男性CLL患者，因疲劳就诊。Hb5.8g/dL，MCV 93.5 fL,，WBC 4.0×109/L，PLT50×109/L，Ly1.6×109/L，RET10×109/L，肝结合珠蛋白＜14 mg/dL，LDH 420 U/L，TBIL2.0 mg/dL，IBIL1.5 mg/dL，血涂片红细胞嗜多染。DATIgG++, 1年前氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗治疗获PR。

1．红细胞输注适应症、禁忌症和注意事项

血流动力学稳定者Hb＜7g/dL时考虑输注，因贫血出现心肺症状时输血不根据Hb水平。为了安全输注，需要红细胞表型匹配，表型检查应在输血前或末次输血后3个月进行，即便表型匹配，输注后红细胞生存仍然缩短。目前没有红细胞输注的绝对禁忌症。

2. 是治疗CLL还是AIHA，还是二者兼顾？

首先明确有无CLL治疗适应症，如果需要化疗，应使用含非嘌呤类似物的方案和依鲁替尼， AIHA通常对CLL治疗有反应；如果没有CLL治疗适应症，此时治疗同常规AIHA治疗。

3. 氟达拉滨治疗时AIHA的发生频度

未接受过治疗者AIHA发生率为2%，接受过氟达拉滨治疗者为6%，大部分溶血发生于前3个治疗周期内，通常需要输血治疗，有时为致死性。如果发生AIHA，通常要停用氟达拉滨，尤其严重溶血时。喷妥司汀和克拉屈滨也与AIHA相关，应避免。

如果CLL不需要进一步化疗，单独糖皮质激素治疗，如果仍需治疗，优选利妥昔单抗/环磷酰胺/地塞米松，苯达莫司汀/利妥昔单抗或新的信号抑制剂，上述方案可有效治疗激素耐药AIHA，多数病例的CLL和溶血均可持续控制。正在接受AIHA治疗者，如果开始依鲁替尼治疗，可在5个月内停止AIHA治疗。

4. 最近批准的CLL新药是否可产生AIHA

新获批的CLL新药包括依鲁替尼、艾代拉里斯、obinutuzumab、奥法木单抗和venetoclax，暂无证据显示AIHA风险增加，不过依鲁替尼治疗时预先存在的免疫性血细胞减少会出现再燃现象，免疫性血细胞减少在治疗的2-8周内加重，继续治疗，不论是否加用激素，现象可控。

▲ 病例3 CAD

54岁男性，急性气管炎，阿奇霉素治疗，因疲劳就诊。Hb11.4g/dL，MCV 100 fL，RET266×109/L，肝结合珠蛋白<14 mg/dL， LDH 295 U/L，TBIL1.3 mg/dL，IBIL1.0 mg/dL，血涂片红细胞聚集，DAT抗IgG弱阳性，抗C3+++ ，电泳见小量IgMκ单克隆抗体，血清肺炎支原体改变与病史相符，冷凝集素滴度＞512。

1. 诊断时应进行哪些血液恶性疾病检查

50%有自身免疫病或感染参与溶血，其余多与潜在克隆性B细胞疾病相关。研究显示CAD中34%患者为B细胞淋巴瘤，47%为MGUS，其中95%为IgMκ，其它包括IgGλ 或IgAλ。因此应常规淋巴瘤检查，尤其无明显感染时，包括CT和骨髓活检。

2. 哪些患者需要治疗？

避免冷暴露适用所有患者，包括穿衣，室内温度高于溶血温度，避免冷饮和冷水浴，住院治疗时使用保温毯，静脉输液和输血应预热。对有明显症状和体征的患者应全身治疗，包括雷诺氏现象、贫血或溶血导致的后遗症。与感染有关CAD通常自限，无需治疗，但要治疗潜在淋巴增殖性疾病。

3. 利妥昔单抗的有效性

虽缺少随机研究，但目前认为利妥昔单抗是CAD一线治疗， ORs 在45% -54% ，中位反应时间1-2月，中位反应持续时间8-11个月，CR＜5%，无论是否存在继发因素反应率相似。与强的松联合，治疗反应时间、CR率和复发率均明显改善，提示二者有叠加作用。375mg/m2/周×4和100mg/周×4均有效。

3. 糖皮质激素是否有效？

以往研究显示激素治疗反应率＜15%，但近期研究发现激素应用很常见，反应率也不像报道那样低，只是维持治疗量高于WAIHA，对IgG冷凝集素的长期有效性更好。

4. 脾切除的价值

CAD通常不推荐脾切除，因为红细胞损坏主要发生在肝脏，不过有研究显示3/11冷凝集素患者脾切有反应，持续时间5-15个月， IgG冷凝集素可能从脾切中获得持续治疗反应。

5. 复发难治病例的治疗

CAD的其它治疗有效性数据很少，表2对相关数据进行了总结。用于WAIHA的免疫抑制剂和细胞毒药物有效性低，克拉屈滨和咪唑硫嘌呤几乎无效，可能有效药物包括硼替佐米、利妥昔单抗/苯达莫司汀、艾库组单抗、利妥昔单抗/环磷酰胺和利妥昔单抗/氟达拉滨/环磷酰胺。

表2 复发难治CAD的治疗选择

▲ 病例4 DAT阴性AIHA

50岁男性因疲劳、黄疸就诊，否认饮酒史、病毒性肝炎风险因素、近期旅游史、毒物暴露史、服药史。体检见黄疸和肝脾大。Hb6.0g/dL，RET272×109/L，PLT245×109/L，LDH 1000U/L，肝结合珠蛋白＜14 mg/dL，TBIL 6.3 mg/dL，IBIL4.7 mg/dL，2次DAT 均阴性，无PNH克隆，血涂片球形红细胞明显增多，骨髓活检显示红细胞明显增生。因有症状贫血，输注4U红细胞，Hb升至10.0g/dL，但24小时内降至7.5g/dL。高度怀疑WAIHA，行增强DAT发现低亲合力IgG抗体。

1. DAT阴性WAIHA发生频率

3%-11% WAIHA为DAT阴性，这将影响诊断与治疗。最常见DAT阴性原因是技术性的，10%-50%的患者如果在标准实验室检查则为阳性，DAT阴性和阳性患者的临床表现和治疗反应相似。

2. 如何检测DAT阴性AIHA ?

标准DAT检查阴性的原因见表3，增强DAT可以检测表3所列机制，常见增强DAT检查见表4。

表3 标准DTA阴性WAIHA机制

表4 增强DAT

挑战

AIHA的病因仍不完全清楚，标准DAT阴性时需进行增强DAT检查，明确是温还是冷抗体对明确病程和治疗十分重要，要注意寻找导致AIHA的潜在因素。目前有临床研究正在探讨新的治疗手段。