2017年美国甲状腺疾病治疗发生重大改变

No.1美国ATA公布新指南：《妊娠期及产后甲状腺疾病诊治指南》

2017年1月美国甲状腺协会（ATA）公布《妊娠期及产后甲状腺疾病诊治指南》，涉及很多热点问题。例如，妊娠早期血清TSH参考值上限推荐为4.0 mIU/L，在2011版指南中为2.5 mIU/L。妊娠期甲状腺激素检测方法方面，指出由于临床评估FT4值的不准确性，推荐可以在妊娠后半期（即妊娠16周后）检测TT4值[1,2]。另外，指南也提出了哪些患者需要LT4治疗也很受关注。

Q：判断妊娠期亚临床甲减患者是否需要LT4治疗，需要参考什么指标？

A：TSH水平

B：TPOAb

C：以上均是

正确答案：C

解读：ATA指南根据血清TSH和TPOAb，将患者分为以下几类，决定是否给予LT4治疗：①TSH大于妊娠特异性参考值范围上限、伴TPOAb阳性时，推荐LT4治疗（强推荐，中等质量证据）；②TSH介于参考值范围上限和10 mlU/L之间、伴TPOAb阴性时，考虑LT4治疗(弱推荐，低质量证据)；③TPOAb阴性、TSH值>10 mIU／L时，推荐LT4治疗(强推荐，低质量证据)；④TSH介于2.5 mlU/L和参考值范围上限时，既往有不良妊娠史或甲状腺自身抗体阳性，考虑LT4治疗；如不治疗，需监测甲状腺功能。

No.2

BMJ：亚临床甲减应用LT4治疗对妊娠转归的影响

发表于BMJ的一项回顾性队列研究观察了5405例美国亚临床甲减妊娠女性，发现甲状腺激素替代治疗使流产风险降低38%（10.6% vs 13.5%，P<0.01，OR 0.62），但增加早产、妊娠糖尿病和先兆子痫风险。研究者进一步开展亚组分析，看哪个人群应用LT4获益多。

Q：LT4减少流产的益处主要见于哪个人群？

A：治疗前TSH 4.1~10.0 mIU/L者

B：治疗前TSH 2.5~4.0 mIU/L者

C：以上均是

正确答案：A

解读：治疗前TSH 4.1~10.0 mIU/L者：LT4使流产风险降低55%（OR=0.45）。作者认为需要开展其他研究，进一步观察其他妊娠不良转归情况。另外，BMJ的这项研究是观察性研究设计，还需要RCT证明LT4治疗是否改善亚临床甲减女性的妊娠转归[4]。治疗前TSH 2.5~4.0 mIU/L者：LT4不能降低流产风险，还有可能增加其他妊娠不良事件风险，因此文章作者认为该人群不应该用LT4治疗。

No.3

NEJM：抗癌药Teprotumumab跨界甲状腺相关性眼病

近年来，甲状腺相关性眼病（TAO）治疗药物研发进展缓慢。Teprotumumab是全人源化胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）单克隆抗体，原本是一种抗癌药。德国、美国、英国、意大利联合开展的双盲、随机、安慰剂对照试验观察了Teprotumumab或安慰剂治疗中重度活动性TAO，共24周。主要终点是疾病缓解，即研究一侧眼的第24周临床活动性评分（CAS）较基线减分≥2分且突眼减少≥2 mm，同时非研究侧眼的病情未相应地加重[5]。

Q：这项研究是否达到主要终点？

A：是

B：否

正确答案：A

解读：该研究达到主要终点，Teprotumumab组24周时达到疾病缓解的患者比例显著高于安慰剂组（69% vs 20%，校正OR 8.86，P<0.001）。且治疗效应很快出现，6周时两组就有显著差异，并且优势一直维持到24周。次要终点分析发现，Teprotumumab改善突眼、CAS评分、生活质量评分。另外，Teprotumumab安全性良好，大多数不良事件程度轻微，不需要治疗，继续用药后可以自行缓解。无一例患者死亡。

No.4

ENDO 2017大会：高FT4水平与动粥和心血管风险的关系

2017年4月，美国内分泌学会年会（ENDO 2017）公布了首个观察甲状腺功能和亚临床/临床动粥的研究——Rotterdam 研究。这项大型人群队列研究分析了9231例成年人，平均年龄64.7岁，中位随访8.8年。结果共发生1,130个新发动粥事件（包括致死性和非致死性冠心病或卒中）和580例动粥事件相关死亡。研究者还分析了FT4与发生动粥事件的关系[6,7]。

Q：FT4与动粥事件的关系是？

A：FT4水平更高增加动粥事件风险

B：FT4水平更高降低动粥事件风险

C：FT4水平与动粥事件风险无关

正确答案：A

解读：这项研究发现，FT4水平更高与新发动粥事件风险增加相关（危险比1.87，95% CI 1.34~2.59）。同时FT4水平每升高1 ng/dL，动粥心血管死亡率升高1.35倍。另外，FT4升高动粥风险的作用独立于心血管危险因素，这提示FT4通过其他通路或某些未被发现的心血管危险因素来增加动粥风险。

No.5

JAMA：过去四十年，美国甲状腺癌发病率和死亡率的变化

JAMA发表的一项研究观察了过去四十年（1974~2013），美国甲状腺癌发病率和死亡率的变化。共纳入77,276例甲状腺癌病例中，PTC是最常见的组织学类型，占到84%，其次为滤泡型甲状腺癌（11%）[8,9]。

Q：过去四十年，美国甲状腺癌发病率、死亡率如何变化？

A：发病率升高、死亡率升高

B：发病率降低、死亡率下降

C：发病率升高、死亡率下降

正确答案：A

解读：过去四十年（1974~2013），美国的甲状腺癌发病率增加。1974~1977年为4.56/100,000人年，2010~2013年为14.42人年，相当于每年发病率增加3.6%。主要是由于甲状腺乳头状癌（PTC）发病率增加，每年增加4.4%。研究作者Kitahara认为，过度诊断可以部分解释甲状腺癌发病率的增加，但不能解释全部，环境因素或生活方式因素可能起作用，但还需要进一步明确。另外，这项研究首次发现，美国的甲状腺癌相关死亡率也增加了，在1994~2013年期间，死亡率每年增加1.1%。进一步的亚组分析发现，仅在有颈部以外远处转移的PTC患者，死亡率显著增加。

No.6

JCEM：2万例大型人群的甲状腺癌术后并发症观察

发表在Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism的一项研究显示，6.5%的甲状腺癌病人术后一个月内有一般并发症（感染、发热、血肿、心肺栓塞事件），12%一年内有手术相关并发症（甲状旁腺功能减退、低钙血症、声带麻痹）。这项研究观察了22,867例甲状腺癌患者，在1998~2011年期间接受手术。除了总体人群的术后并发症风险较高之外，在一些特殊人群，术后并发症的风险进一步增加[10,11]。

Q：哪些甲状腺癌患者术后更容易出现并发症？

A：年龄>65岁

B：局部淋巴结转移和远处转移

C：Charlson/Deyo供患疾病评分≥1分

D：以上均是

正确答案：D

解读：一般并发症在65岁以上和65岁以下人群发生率分别是10%和3%，甲状腺手术相关并发症分别是3%和6%，意味着高龄人群并发症发生率是更低年龄人群的三倍。另外，甲状腺癌分期更晚（局部淋巴结转移和远处转移），术后并发症发生率增加，全身转移者甲状腺手术相关并发症发生率达到23%。合并其他疾病（Charlson/Deyo共患疾病评分=1分和≥2分）也与并发症发生率更高相关。这项研究显示，甲状腺癌术后并发症并非少见。考虑到风险问题，在特定患者，例如低危甲状腺癌患者，不采取激进的手术是合理的。

No.7

美国路易斯安娜州立大学耳鼻喉科：耳后切口甲状腺切除术的效果

过去二十年里，很多学者尝试发明新术式，来避免甲状腺切除术带来的颈部疤痕问题。2010年，美国路易斯安娜州立大学耳鼻喉科首次公布了采取耳后切口的新术式，避免了颈部疤痕问题。但是，这种术式需要达芬奇手术机器人和内窥镜技术配合。之后，该团队不断改进这一技术，希望能够在使用常规手术设备下完成手术，终于取得成功。这项技术采取耳后切口，不用手术机器人和内窥镜就能完成。研究人员在18个月期间，共做了10例手术[12,13]。

Q：猜猜看，采用这种新术式时，一台手术需要多长时间？

A：1.5小时

B：3小时

C：4小时

正确答案：A

解读：这项新术式耗时90分钟，在有良性甲状腺结节的患者实施，结节大小平均为2.1 cm（范围1.1~3.5 cm）。耳后切口藏在发际线内，并利用了耳后天然的皮肤褶皱，并采用了面部除皱手术的切口技术。结果发现，这种耳后切口术式的效果与标准颈部切口术式相似，另外没有明显并发症。这种手术不需要内窥镜和手术机器人就能完成，虽然样本量不大，但是证明了采用常规外科技术的远处入路甲状腺手术是可行的。

No.8

THYROID：甲状腺未分化癌采取更积极治疗策略能否改善OS

虽然甲状腺未分化癌（PTC）在甲状腺癌中仅占2%，但是每年半数以上的甲状腺癌死亡患者是PTC。美国德克萨斯大学安德森癌症中心开展了一项回顾性研究，观察了54例PTC患者，诊断时中位年龄63岁。大多数分期为IVC（50%）、其次是IVB（32%）和IVA（18%）。患者采取的治疗方式是手术、放疗（EBRT）、化疗。19例患者联合应用了手术+放疗+化疗3种治疗模式。

Q：PTC患者采用哪种治疗模式的OS更长？

A：手术+放疗+化疗

B：放疗+化疗

正确答案：A

解读：PTC病人采用手术+放疗+化疗三联治疗的OS最长。手术+放疗+化疗患者的OS为22.1个月，显著长于放疗+化疗两联治疗患者（6.5个月，P=0.0008）。但是，三联治疗和两联治疗的中位至治疗失败时间（TTF）无显著差异，TTF定义为首次开始治疗直到疾病进展或是死亡的时间。进展定义为复发、原有疾病加重或出现新病灶。TTF主要由远处转移所决定。总的来看，这项研究证实，PTC患者积极接受三联治疗能够改善OS[14,15]。

No.9

JAMA：美国预防工作组不推荐对无症状人群进行甲状腺癌筛查

美国预防工作组（USPSTF）今年公布了甲状腺癌筛查立场声明，对于无症状的成年人，不推荐进行甲状腺癌筛查。

Q：无症状人群不推荐甲状腺癌筛查的原因是什么？

A：筛查有益的证据很少

B：很多证据显示治疗可能有害

C：以上都是

正确答案：C

解读：工作组发现，筛查有益的直接证据不足。另外，观察性研究未发现在引入大型筛查项目后，甲状腺癌的死亡率有所下降。工作组成员Karina Davison指出，甲状腺癌筛查有益的证据非常有限，但治疗带来严重损害的证据较多，例如神经损伤。因此，工作组最终判定在无症状的人群中，筛查甲状腺癌的净获益是负值[16,17]。不过，这些建议仅限于无症状人群，并不适用于有甲状腺癌症状的人群。

No.10

NEJM：TRUST研究显示，甲状腺功能减退老年患者可能不需要激素治疗

TRUST研究为双盲、随机、安慰剂对照、平行设计，纳入年龄≥65岁的737例亚临床甲减的老年患者，给予LT4或安慰剂治疗，主要终点是12个月时相比基线的甲状腺症状评分和疲劳评分变化，结果发现LT4对比安慰剂未能显著改善主要终点。根据既往文献，LT4能够带来获益的亚临床甲减人群是TSH>10 mIU/L者，而在TRUST研究中，大部分受试者的TSH在10 mIU/L以下，平均TSH水平为6.40±2.01 mIU/L。

Q：对于一例65岁以上的亚临床甲减患者，如果患者有明显的甲减症状，你认为是否需要LT4治疗呢？

A：是

B：否

正确答案：A

解读：研究作者David Stott认为，虽然TRUST研究会让我们在治疗老年亚临床甲减人群时更加谨慎。但是，TRUST研究的结果只适用于症状很少或没有症状的65岁以上亚临床甲减患者。如果在临床上遇到一位有明显症状的65岁以上亚临床甲减患者，他本人认为还是要考虑尝试LT4治疗[18,19]。