创造生命的奇迹—应用CART细胞治疗难治淋巴瘤和白血病

前言：

CART细胞免疫治疗，近几年在治疗恶性肿瘤，特别是B淋巴细胞肿瘤的取得了突破性进展。天津市第一中心血液科是国内少数几家能够完全自主开展CART细胞免疫治疗的中心之一。目前应用CD19-CART细胞已经治疗了数十例B细胞肿瘤患者（急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤），取得了很好的疗效。而且同时开展了BCMA-CART细胞治疗多发性骨髓瘤，以及CD20-CART、CD138-CART、CD123-CART细胞治疗等一系列工作。

正文：

在天津市第一中心医院血液科，黄大娘是众多淋巴瘤患者的普通一名，她遭受淋巴瘤的折磨已经五年多了：五年前发现B细胞淋巴瘤以来，她经历了无数次常规的化疗，也用了很多昂贵的靶向新药治疗（美罗华、苯达莫司汀、雷利度胺、等），但是很不幸，淋巴瘤还是顽固的复发，已经侵蚀到全身骨髓组织，生命危在旦夕……

在绝望之际，黄大娘的主治大夫赵明峰教授为她实施了一种新的治疗疗法—CART细胞免疫疗法：将黄大娘的白细胞通过血细胞分选仪分选出来（图一），然后送到一中心血液科的GMP实验室，在严格的无菌条件下，用磁珠分选出T淋巴细胞，将这些T淋巴细胞用基因编辑的方法培养成具备强大杀伤肿瘤细胞的CART细胞。大约10天后，这些被培养扩增的CART细胞回输给黄大娘的体内，发挥抗肿瘤作用……

CART细胞回输半个月后，再检测黄大娘骨髓内的淋巴瘤细胞，惊喜的发现淋巴瘤细胞奇迹般得消失了（图二），黄大娘获得了新生！而且此治疗过程中，黄大娘除了有轻微的发热乏力外，没有其它不适。

据一中心血液科赵明峰教授介绍，CART细胞（嵌合抗原受体T淋巴细胞）免疫疗法是近年新发展的一种治疗肿瘤的利器。众所周知，免疫细胞特别是T淋巴细胞是清除人体体内肿瘤的重要屏障。但是在难治复发肿瘤患者，T淋巴细胞杀伤肿瘤的能力非常微弱，导致肿瘤发生发展。因此提高人体的免疫功能，特别是T淋巴细胞的功能，是治疗肿瘤的关键措施，这就是常说的生物免疫治疗。

生物免疫治疗分很多种，常用的是细胞免疫治疗，包括人们熟知的LAK细胞、CIK细胞、NK细胞、CTL细胞，等。CART细胞是近年来发展的新一代细胞免疫治疗疗法。自从4年前，多次复发的美国白血病小姑娘艾米丽成功应用CART细胞治愈白血病以来，声名鹊起，越来越多的肿瘤患者受益于此项治疗。和以前的免疫治疗（LAK、CIK、CTL、NK等免疫细胞）相比，CART细胞最大的不同是应用基因编辑的方法，内源性的表达肿瘤抗原和共刺激因子，极大增强了其肿瘤识别和杀伤肿瘤作用，好比是“小米加步枪”换成了“飞机加导弹”，抗肿瘤作用更精准、更强效，从根本上改变了肿瘤的治疗模式。

CART细胞免疫疗法根据肿瘤的抗原不同，也分为很多种，目前针对B细胞肿瘤（B细胞急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤）的CD19-CART细胞应用最成熟，效果最好。目前，CD19-CART细胞治疗B细胞淋巴细胞白血病的疗效可以达到90%左右，治疗B细胞淋巴瘤的疗效也可以达到50%左右。

天津市第一中心医院血液科开展肿瘤的生物免疫治疗已经有近10年了，使众多的患者获益。并因此获得了天津市科技进步奖（题目：改进后的DC-CIK细胞免疫疗法在治疗急性白血病中的研究及临床应用），赵明峰教授是此项课题的第一完成人。在之前大量工作基础上，一中心血液科于两年前独立开展了CART细胞免疫治疗，是国内少数几家能够完全自主开展CART细胞免疫治疗的中心之一。目前应用CD19-CART细胞已经治疗了数十例B细胞肿瘤患者，取得了很好的疗效。而且同时开展了BCMA-CART细胞治疗多发性骨髓瘤，以及CD20-CART、CD138-CART、CD123-CART细胞治疗等一系列工作。

目前，CD19-CART细胞治疗B细胞淋巴瘤虽然取得了一定的疗效，但是仍然有相当一部分患者效果不理想，如何提高治疗疗效？在天津市卫生行业重点攻关项目（题目：改进的CD19-CART治疗B细胞淋巴瘤微小残留病，课题负责人：赵明峰教授）的支持下，一中心血液科CART细胞研究团队正在进行这方面的探索，该研究着重于两方面的改进：第一，采用CRISPR-CAS9基因编辑技术对CART细胞进行改进，降低PD-1的表达，解除免疫抑制从而提高CART细胞杀伤肿瘤的作用；第二，早期干预，采用CART细胞治疗微小残留病。目前研究正在进行中，有望提高CART细胞免疫治疗疗效，造福患者。