GRAVES 眼病的治疗进展

甲亢系列研究

[摘要] Graves眼病临床表现多样,病因、发病机制尚不十分明确，治疗方案有待于优化,故长期以来,一直是内分泌领域研究的热点之一。本文综合、分析和归纳近年国内外有关文献，就其有关研究进展作一简介。 [

1 引言
Graves 眼病（Graves Ophthalmopathy，GO）又名甲状腺相关性眼病（thyroid associated ophthalmapathy ，TAO）、浸润性突眼、恶性突眼，是一种与自身免疫有关由多种甲状腺疾病引起的眼部损害，女性发病率约为男性的6 倍。[1]其临床表现多样，发病机制尚不十分明确，在治疗上目前没有统一、成熟的治疗方案，严重影响患者的健康和生活[2],长期以来,一直是内分泌领域研究的热点之一。近年，在对GO发病机制进行深入研究的同时，也对临床治疗进行了积极探讨，下面就近年来研究进展情况作一综述。
2 GO的病因及发病机制
目前认为:GO是一种多基因遗传的与环境和自身免疫有关的多因子疾病[2],，其发病机制可能是由于眼外肌膜与甲状腺交叉抗原表达,导致眶内活性T细胞浸润,这些T细胞释放各种细胞因子,刺激成纤维细胞分泌氨基葡聚糖(GAG) ,大量亲水性GAG堆积,导致眶周水肿、突眼等一系列症状。因此,球后浸润的淋巴细胞分泌的细胞因子在GO 的发生、发展中起着重要作用。
GO患者眶内组织的扩大是由脂肪形成引起的。参与此过程的细胞有眶内的眼外肌细胞、脂肪细胞、成纤维细胞等，其中眶成纤维细胞是参与GO发生发展的主要细胞，在适当的刺激下这些细胞可以产生GAG并分化为成熟的脂肪细胞。[2] Bahn阐述组织特异性的成纤维细胞表型具有多样性，不同的亚型可通过其表面蛋白、糖基化合物、神经节苷酯鉴别。 [3]
导致GO的主要危险因素有：甲状腺炎症、外伤、手术、功能异常、释放的抗原以及感染、辐射、恶性肿瘤等。[4.5] 细菌如耶尔森氏菌过度激活免疫应答与GD的发生有关。分子模拟即微生物与自身抗原存在相似的抗原决定基，交叉反应导致自身免疫反应。此外, 吸烟与GO有明确的因果关系,其可导致组织缺氧，引起循环中前炎症因子、抗炎因子及表达HLA-DR的成纤维细胞功能亢进。且吸烟量与病情呈正相关，它可增加抗甲状腺药物治疗后GD复发及放碘治疗后GD发展为GO的危险，减弱眶周放射治疗和糖皮质激素的疗效。[6.7] 遗传因素中HLA-B8,DR3,及DQA1*0501表型在GO中特异性增加，而HLA-DRβ*07可能具有保护作用，这些基因参与T细胞的自身选择，参与GO的发生。[5]
多种因素使机体产生甲状腺相关抗体参与GO的发生发展。Pritchard 等研究表明GO患者的甲状腺刺激球蛋白（thyroid stimulating immunoglobulins . TSI）明显升高，而甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidcese autoantibodis. TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin autoantibodis . TgAb）较低。TSI的水平是GO眼部病变程度的正向预测因子，是最强的预测GO慢性眼睑退缩、眼睑肿胀、突眼及眼外肌病变等临床表现的因素。TgAb是负向预测因子。 [8] 另外，正常人和GO患者的眶成纤维细胞中均存在促甲状腺激素受体（Thyrotropin receptor.TSHr）的mRNA和功能性蛋白，且在GO后者含量较高。Teck Kim Khoo实验室发现单克隆TRAbs可以刺激GO的眶细胞脂肪形成。因此，循环中的TRAbs可刺激甲状腺激素过量分泌及眶脂肪组织的体积增加，脂肪细胞的分化刺激GO眶内TSHr的表达。此外，发现抗胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor-1 receptor.IGF-1r）抗体可招募和激活T细胞、刺激透明质酸的产生，促进炎症的发展和眶组织的水肿。[9]
Yuji Hiromatsu等研究发现:在GO早期（病程小于2a）,以辅助T细胞1( T help type 1 ,Th1)细胞因子白介素-2（IL-2）、肿瘤坏死因子-α（TNF -α）、干扰素-γ（IFN-γ）为主，主要介导细胞免疫，可能在GO急性期眼肌病变发展中起重要作用,与眼肌增大的程度有关,后期则以以辅助T细胞2 (T help type 2,Th2)细胞因子白介素-4（IL-4）、白介素-5（IL-5）、白介素-10（IL-10）为主，主要累及球后脂肪组织,介导晚期的纤维化。[10]此外还有多种细胞因子参与GO的发生发展。眶内成纤维细胞上存在免疫调节因子，表达TSHr和胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor-1 receptor.IGF-1r），由GO患者的免疫球蛋白活化的IGF-1r导致透明质酸增加，还可增加使活化的T细胞向炎症部位聚集的分子。[2]Kumar等在GO患者的组织中可发现过氧化物酶体增生物激活受体(peroxisome proliferator activated receptor-γ.PPAR-γ)的表达，其表达的增加引起脂肪细胞的成熟。通过抑制这个受体而抑制组织中脂肪细胞的过度产生。[11] 但Wakelkamp等研究发现GO不影响血清中IL-18的水平。 [12] 此外, Kazim研究发现眶成纤维细胞表达CD40与其配体CD154结合，可导致透明质酸合成增加、激活T淋巴细胞、维持炎症反应。[13]因此，阻断T细胞的共刺激激活、消耗B细胞、抑制细胞因子、靶向TSHRs和IGF-1rs、防止组织重塑是治疗GO的发展方向。[2]

3 GO的诊断

甲状腺功能的判定，可根据患者甲状腺功能异常的临床表现及相关的实验室及影像学指标进行诊断，必要时可进行功能试验。更重要的是眼病的诊断，对眼病的活动性和严重性作出判断。

3.1 GO的活动性评分（CAS）标准

1997年Mourits等提出临床活动性评分（CAS）标准可评价GO的活动性。

① 疼痛，眼球或球后的压迫感②眼球运动时疼痛③眼睑发红④结膜发红⑤球结膜水肿⑥泪阜肿胀⑦眼睑水肿⑧最近1~3个月眼球突出增加2mm或以上⑨最近1~3个月视力下降⑩最近1~3个月眼球运动减弱5度或以上。以上每项1分，CAS≥4分为活动性指标。CAS评分越高对免疫抑制治疗的疗效越好。

2.2 GO的NOSPECS分级标准

1969年美国甲状腺协会（TAT）提出GO的NOSPECS分级标准,其制定依据是眼部症状和体征的表现及严重程度,见表1

分级 定义

0 无症状或体征

1 仅有体征（只限于上睑退缩、凝视征、眼裂开大）

2 软组织受累（症状及体征）

3 眼球前突（超出正常上限3mm）

4 眼外肌受累（伴复视或其他症状体征）

5 角膜受累（如溃疡等）

6 视力丧失(视神经受损)

根据此系统可对GO进行分级，明确其严重程度，但不能明确GO的活动性。GO的活动性和严重性是不相同的。

3.2 GO的特殊检查：

（1）超声检查：B型超声对眼外肌肥大敏感，A型超声测量眼外肌的厚度，较B型超声精确，但超声检查不能反映眶内病变与周围机构的关系及眶内组织全貌，尤其是眶后部的改变。

（2）CT扫描：能清晰显示肌肉、软组织及眶骨，已作为诊断GO的常规检查常用的方法，不足在于不能鉴别眼外肌的水肿和纤维化。

（3）磁共振成像（MRI）：弥补了CT的不足，可鉴别眼外肌的水肿和纤维化，判断GO的活动性。

（4）血清学指标：

①GAG的测定: 对于判断GO是否处于炎症活动期有帮助，并可预测对糖皮质激素治疗的反应。Woeber研究[14]发现GAG测值的中位数在GO病人为0.097g/L，未经治疗新近发现的患者高达0.14g/L，正常人为0.046g/L，糖皮质激素疗效好者，治疗后较治疗前的GAG水平明显下降。

②血中可溶性白介素受体拮抗因子（SIL－IRA）的水平的测定:可预测GO患者对眶部治疗的反应。对治疗敏感者，其SIL－IRA水平相对较高。

③TSAb水平:GO患者的TSAb水平明显高于GD患者，可通过检测其水平来判断GO的活动性，甚至可用作预测疗效的有效指标。

④其他细胞因子和细胞黏附分子: 如IL-6、IL－10、可溶性细胞间粘附分子（sICAM－1）等,可用作预测疗效的佐证。

4 GO的治疗

GO的治疗必须在明确其发展阶段的基础上进行。

4.1 一般治疗：

GO的病人必须迅速控制甲亢，使甲功恢复正常。当甲功达到理想状态后需每4-6周复查甲功。眼部局部治疗包括：眼部的保护及采用棱镜矫正复视。有学者尝试用肉毒毒素注射来控制上眼睑退缩。在GO的早期进行A型肉毒毒素的注射可为晚期手术矫正创造条件，甚至部分患者可不需要进行矫形手术。其副作用较少，主要是可出现一过性的上睑下垂，由药物的局部扩散引起，Bobby等报道其可造成视神经病变。[15]

4.2糖皮质激素：

从上世纪60年代初期开始至今,糖皮质激素一直是治疗Graves病中至重度GO的主要方法,在长达50多年的应用中已有大量证据表明,糖皮质激素在Graves眼病治疗中的作用十分确切。Zoumalan等通过对19个临床试验834名GO患者的治疗结果进行分析显示糖皮质激素有效率是66.9%。[16]

口服给药：强的松初始剂量1mg/kg,以后每两周减少10mg,减至5mg维持,总疗程3个月；或泼尼松60-100mg/d，症状减轻后减少至维持最小剂量，持续数月。口服给药的有效率是55.5%，[16]口服给药对改善眼外肌的厚度效果较好。禁用于肝功能异常、高血压、胃溃疡、糖尿病、尿路感染和青光眼，治疗过程中要观察副作用。[17]口服给药较静脉给药的副作用大，主要有满月脸、体重增加、骨质疏松、胃溃疡、不稳定高血压、眼内压增高、高血糖、情绪异常等。

静脉给药：静脉用甲强龙冲击治疗1g/d共5d，然后改为泼尼松口服，也可第1周1g/d静滴连用3d，第2周可重复应用，根据病情改为口服泼尼松治疗。甲强龙一个疗程累积用量不超过8g，[17]静脉给药的有效率是74.6%,静脉给药对复视、眼球运动及突眼的疗效较好。[16]

局部给药：滴眼或球后注射长效或短效糖皮质激素，相关研究较少，仅有的报道显示疗效欠佳，较少使用。

4.3 免疫抑制剂

环磷酰胺、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环孢霉素、氨甲喋呤等常作为二线药物与糖皮质激素联合应用。这些免疫抑制剂如单独应用常疗效不佳或疗效不确切，且可产生较强的副作用，一般与糖皮质激素联用疗效优于其单用。如环孢素单独应用疗效不如单用泼尼松，但与泼尼松联用可明显的减轻炎症表现并能防止其进一步发展。当传统的疗法无效时可用甲安蝶呤，但疗效不确定。[18]Meyer研究表明环孢素A、他克莫司可抑制CD4T细胞分泌IL-2，从而干扰淋巴细胞的克隆扩增。作用在免疫反应的扩增阶段，可抑制自身免疫循环、抑制复发。还可抑制TNF-α的释放，防止GO进入纤维化阶段，形成瘢痕。[4]

4.4 静脉用免疫球蛋白（IVIG）：

很多自身免疫疾病都可使用免疫球蛋白，并取得了较好的效果，故IVIG也可应用于GO，其与口服泼尼松效果相似，与放射治疗联用效果不如其单用。[19] 但其治疗费用昂贵，尚不能成为常规用药。使用中应注意HIV，肝炎病毒传播的危险。

4.5 生长抑素类似物：

临床主要用药有奥曲肽，其可能机制有以下3个：

(1)可能通过抑制IGF-1的活性。(2)可能通过抑制T淋巴细胞释放淋巴因子。(3)可能通过直接与靶细胞上的生长抑素受体结合而引起一系列细胞内改变,最终达到治疗的目的。不良反应包括腹泻、腹痛、胃胀气、恶心、软白便和厌食症。

4.6 血浆置换

通过清除免疫球蛋白、循环中的抗原抗体复合物来治疗GO，当其他方法治疗无效是可试用。[19]

4.7 云克：

云克是我国自行研制的新药，其主要成分为99Tc-MDP，主要由两种有效成分组成：低价态的微量元素锝(99Tc )和亚甲基二磷酸；前者能清除体内自由基及免疫复合物，进而调节机体的免疫功能；后者能抑制前列腺素及组胺等炎症因子的释放，从而抑制急性炎症反应。其药理作用可能是：（1）利用微量元素锝（99Tc）在低价态时的变化，通过获得或失去电子而清除自由基，保护体内超氧化物歧化酶（SOD）的活力，防止自由基对人体破坏，使损伤的组织得到修复；（2）抑制前列腺素E的产生和释放，从而抑制白细胞游走，起抗炎作用；（3）动物试验表明，云克能抑制炎性介质及白细胞介素-1（IL-1）的产生，起到调节体内免疫功能的作用。有研究表明云克治疗TAO疗效较好，未发现明显的副作用，是较理想的治疗GO的药物，但单独使用价格较昂贵，目前倾向于与其他药物联合应用。但应注意用云克治疗GO时，一定要选择好治疗时机，在适量、短期内使用抗甲状腺药物使病人血清中FT3、FT4、TSH水平达到正常，症状体征缓解后，再行云克治疗突眼较为合适，抗甲状腺药物剂量不宜过大，控制不宜过快，反之会加重突眼，使疗程相对延长。

4.8 雷公藤多甙

雷公藤多甙能纠正辅助性T细胞/抑制性T细胞(Th/Ts)免疫功能失衡，使两者比例在短时间内恢复到正常范围。雷公藤多甙具有免疫抑制作用，但无抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的作用，故其与糖皮质激素相比副作用较小。有研究表明与泼尼松比较，雷公藤多甙对GO治疗的总有效率无太大差别，但对软组织炎症的治疗效果明显好于泼尼松，而对视力、眼球活动度及突眼度的改善与泼尼松疗效相当，且治疗1年后雷公藤多甙组的GO 复发率明显低于泼尼松组。另有研究认为雷公藤多甙片通过抑制辅助性T细胞功能,影响B淋巴细胞活性和抗体分泌, 能够抑制炎症，消除水肿,对细胞免疫和体液免疫也能起到抑制作用。故可作为治疗GO 的常规用药。

4.9 细胞因子拮抗剂：
已知多种细胞因子参与GO发的发病，为治疗提供了新的靶点。细胞因子拮抗剂可用于不能耐受皮质类固醇及不愿行减压手术的非活动性GO患者，如已酮可可碱（TNF-α的拮抗剂），可用于GO的治疗，但疗效尚不有待进一步研究。[18] Pardaens等对活动期的、轻到中度的GO，使用依那西普（一种抗肿瘤坏死因子的药物）25mg进行每周2次皮下注射，持续12周。发现其可改善GO的临床表现,并对软组织作用特别明显，包括眼周的结膜水肿和发红。但还需要进行随机对照试验以进一步评价其作用. [20]利妥昔单抗（抗肿瘤药物）是抗CD20单克隆抗体（RTX），可影响GO的临床过程，Mario等认为RTX可用于活动性GO的治疗，但仍需进一步研究证实。[21]

4.10 抗氧化剂：

尼克酰氨等治疗GO对眼球突出的有一定的疗效，能使突眼度减少<1mm；对眼球活动受限疗效较好；可明显减轻软组织的水肿。疗效与对照组相比,有明显的差异，从目前的研究看抗氧化剂疗效较好，特别适用于吸烟的患者。但仍需进一步行对照研究。[18]

4.11 眶部放疗：
眶部通过X线照射眶内组织,直接抑制眶内浸润的淋巴细胞,使活化的T细胞及巨噬细胞失活,抑制多种细胞因子的释放,降低眶内成纤维细胞GAG的分泌,减轻炎症反应。目前采用高电压直线加速器（4-6MeV），一般累积剂量：20Gy 2周内分次完成。初发的活动性的GO疗效优于长期的非活动性的。软组织炎症、近期眼外肌活动受限疗效好，I级证据表明放疗不能改善突眼、眼睑退缩、软组织改变, 还没有临床试验证明其对压迫性视神经损害的疗效，对持续性眼外肌活动受限疗效差。放疗有良好的耐受性和安全性。眶部放疗见效较慢，需要几周至几个月的时间，因此可将其与糖皮质激素联用，既可较快减轻患者痛苦，又可以减少副作用，疗效稳定，减少复发。副作用：短期副作用能耐受，主要有暂时的颞部脱发、乏力、肌痛、头痛、失眠、恶心，[23]远期副作用为白内障（如果分次实施很少发生）、视网膜病变（通常由于剂量过多引起、糖尿病视网膜病变增加其风险）、头部及颈部的肿瘤未见。需进一步研究放射治疗在改善患者功能和生活质量方面的作用。[22、23]

3.12 外科手术：
非活动性GO持续6个月以上才能进行康复手术，外科手术治疗包括：眶减压术、斜视手术、眼外肌手术、眼睑延长术（上、下眼睑），需按顺序进行。[14] 后三者属于康复手术。Mia Jernfors等对78例行眶减压术的GO患者进行长期随访发现手术后较术前眼球突出平均减少4.7±2.6mm（右眼）4.4±2.9mm（左眼）；视敏度44-55%的患者改善、27-36%无改善、18-20％恶化；复视发生率为50%，但均较手术前有改善。与对照组相比都有统计学意义。故认为眶减压术安全有效。

摘自 中山大学附属五院 谢丹红 主任