低剂量螺旋CT对高危人群肺癌筛查价值的meta分析

尚文丽¹ 张和平² 杨拴盈¹ 张薇¹ 霍树芬¹ 刘延峰¹ 郑华东³ 章琳³ 杜洁¹

¹西安交通大学医学院第二附属医院呼吸科 西安 710004

²陕西省宝鸡市中心医院呼吸内科

³西安交通大学医学院第二附属医院老年呼吸科

通讯作者:杨拴盈

【摘要】目的：应用Meta分析法综合评价低剂量螺旋CT（low-dose spiral computed tomography）在肺癌筛查中的价值。方法：在PubMed、Cochrane等数据库检索1996年-2010年期间的相关文献资料；根据纳入标准筛选符合条件的文献；对文献进行信息统计、科学性评估及质量分级；采用随机效应模型进行数据分析；通过似然比（likelihood ratio, LR），加权灵敏度和特异度（Pooled Sensitivity and Specificity）及汇总受试者工作特征曲线 （summary receiver operator characteristic curve，SROC曲线）等统计指标综合评价LDCT在肺癌筛查中的价值。结果：共纳入12篇英文文献，由9个独立研究构成，研究对象28024例。文献质量评估结果提示纳入文献质量较好；LDCT在肺癌筛查中价值的合并+LR为3.35，-LR为0.29，加权灵敏度为0.735（0.730～0.740），特异度为0.791（0.747～0.830），SROC曲线下面积（Area under curve, AUC）为0.8473。结论：多数独立研究单位报道的LDCT在早期肺癌筛查中的价值评价一致。通过汇总相关研究结果显示，LDCT在早期肺癌筛查中具有较高的价值，但仍需要高质量的随机对照研究以更准确地评价其临床价值。

关键词：低剂量螺旋CT，早期肺癌，meta分析，筛查

Role of low-dose spiral CT scan in lung cancer screening: a Meta-analysis

【Abstract】 Objective: Using meta analysis to evaluate the value of LDCT in screening for lung cancer. Methods: Searching the relevant documentation from PubMed, ISI Web of Knowledge ,Cochrane and other databases from 1996 to 2010; screening eligible literature according to the inclusive criteria; literatures were gathered as statistical information, assessed the quality of scientific and classified; using random effect model to analyze data; to evaluate the value of LDCT in screening for lung cancer comprehensively by the likelihood ratio (LR), the pooled sensitivity, specificity and summary receiver operating characteristic curve (SROC curve) statistical indicators. Results: 12 English literatures were collected，with 9 independent researches and a total of 28024 cases were brought into the study. Heterogeneity test showed that the homogeneity of the study was good, which showed the quality of literature collected in this study was preferable; the value of the + LR was 3.35,-LR was0.29, the weighted sensitivity of 0.735（0.730～0.740）, the specificity was0.791（0.747～0.830） and SROC area under the curve (Area under curve, AUC) to0.8473 by using LDCT screening lung cancer. Conclusion: The reports of the most independent research on the LDCT screening for lung cancer were simply consistent. Using LDCT to screen for lung cancer had a high value through the summary of relevant research results, but it still needed high-quality random control trail to assess its value in clinic more accurately.
Key words: LDCT，early lung cancer，Meta Analysis，screening

肺癌是目前世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，这主要是由于肺癌早期症状轻微，大部分病人在就诊时已属中晚期，因而造成了大量的术后转移和复发^[1]。临床研究表明:早期肺癌患者综合治疗后,5 年生存率可达60 %～90 %。故提高肺癌患者生存率的关键在于早发现、早诊断、早治疗。大规模临床试验表明，胸部X线片加痰细胞学检查作为肺癌普查手段不能降低肺癌的死亡率^[2-4]。低剂量螺旋CT（LDCT）成为近年来早期肺癌筛查研究的热点。然而，独立单位的研究往往存在一定程度的偏倚，为了对LDCT在早期肺癌筛查中的价值作出科学的评价，本文应用Meta分析法对其进行循证医学研究。

一、材料与方法

1．资料来源：从PubMed、Cochrane、Web of science、Medline、Springerlink、CNKI、万方等数据库检索发表年限为1996年1月至2010年2月的中英文文献。检索词主要包括：早期肺癌、筛查、低剂量CT、low-dose spiral computed tomography、early lung cancer or lung tumor、screening。对检索到的重要文献的参考文献进行二次检索。

2．纳入标准：（1）各文献采用的研究主题及方法基本一致。（2）中文文献的发表期刊为核心期刊。（3）文献研究对象不是来自某一特定人群，且样本量>30例。（4）以病理学结果作为金标准，对无病理学结果者，需以随访1年以上而做出的临床诊断为标准。（5）文献能直接或间接的提供计算灵敏度、特异度、比值比(odds ratio, OR)等指标的数据。（6）具有详细的成像方法及质量保证的描述。（7）设计良好的前瞻性研究或回顾性研究, 随访严密 ,随访年限≥1年。（8）排除肺外恶性肿瘤的诊断。（9）明确诊断前未行干预治疗。

3．排除标准：（1）排除述评、综述、文摘及案例报道等文献材料。（2）分组混乱；不能提取间接相关数据；根据描述提取的间接数据计算所得灵敏度、特异度与文献所给不一致者。（3）临床资料描述不详细；无病理对照或以临床诊断为标准而随访不足1年者。（4）研究主题不符。

4．文献的科学性及质量评价：文献的科学性^[5]主要包括以下四个方面：（1）该试验是否与金标准试验进行了独立、盲法比较。（2）是否每个被检测者都经参照试验进行评价。（3）所研究患者样本的一致性。（4） 诊断试验的精确性。文献质量分级主要参照循证医学指南中的“证据分级水平及依据”，分为5个等级：A级：设计良好的随机对照试验；B级：设计较好的队列或病例对照研究；C级：病例报告或有缺点的临床试验；D 级：个人的临床试验；E级：没有足够的证据以形成一种意见。

5．敏感性分析：将纳入研究逐一排除后，对剩余研究进行meta分析，评价汇总灵敏度与特异度。结果变化不大，说明纳入文献的稳定性好；反之，入文献的稳定性差。

6．数据统计方法：（1）获取统计量：以LDCT首次筛查出的肺部非钙化结节中金标准判断为阳性者记录为真阳性（TP）;LDCT首次筛查出的肺部非钙化结节中金标准判断为阴性者记录为假阳性（FP）;随访1年为止经金标准判断为阳性但LDCT判断为阴性者记录为假阴性（FN）;随访1年为止经金标准判断为阴性且LDCT判断为阴性者记录为真阴性（TN），建立诊断试验四格表。用统计软件获得其诊断比值比（the diagnostic odds ratio, DOR）及其95%可信区间（95%CI）。对同一指标的多个不同试验进行 Meta 分析，根据OR值的权重，用受试者工作特征曲线表示，这条曲线称为汇总受试者工作特征曲线（summary receiver operator characteristic curve，SROC曲线）。为防止ROC曲线产生可察觉的偏倚而进行Cox校正，进而对DOR值行Logist转化，建立拟合直线方程，制作SROC曲线。（2）异质性检验：Meta 分析所用的统计方法根据纳入研究是否具有齐性分为确定性模型统计方法和随机模型统计方法。而文献纳入的异质性^[6]主要是由阈值效应和非阈值效应引起，本研究通过计算灵敏度对数和（1-特异度）对数的Spearman相关系数检验其阈值效应；通过DOR的Cochran-Q值来检验非阈值效应。若拒绝同质性假设，则选择随机效应模型，反之，则选择确定性模型。

7．统计学处理：Meta-Disc1.4软件进行统计学分析并作图。

二、结果

1. 检索结果：初步检索英文文献110篇，中文文献43篇。经阅读摘要并排除重复文献、文摘、综述及个案等进一步筛选，然后详细阅读全文，用纳入及排除标准进行衡量，对检索到的重要文献的参考文献进行二次检索，最终共纳入文献12篇，均为英文文献。分别由9个独立研究机构完成，9篇均为前瞻性研究。纳入文献的详细信息见表1.

表1纳入文献的详细信息

作者	研究中心	样本量（人）	年龄（岁）	吸烟史 （包年）	是否 高危人群	质量评分（级）
Ugo Pastorino等[7]	意大利	1035	≥50	≥20	是	B
Takeshi Nawa等[8]	日本	7956	50~69	不要求	是	B
Shusuke Sone等[9]	日本	5483	40~74	不要求	否	A
Claudia I.Hensch等[10-11]	美国	1000	≥60	≥10	是	B
Stefan Diederich等[12-13]	德国	817	>40	≥20	是	B
Giulia Veronesia等[14]	意大利	5201	≥50	≥20	是	B
S. J. Swensen等[15]	美国	1520	≥50	≥20	是	B
John K. Gohagan等[16]	美国	1660	50~74	≥20	是	A
Ravi J. Menezes等[17]	加拿大	3352	≥50	≥10	是	B

2. 文献评价结果：评估表明本研究所纳入的文献具有科学性，质量评价为A级或B级，进行敏感性分析后表明纳入文献稳定性较好，且样本量大，具有一定的代表性，可用于Meta分析。

3. 数据分析：共入选文献12篇，纳入研究对象28024人，年龄在40岁以上。

（1） 异质性检验：本组研究结果显示灵敏度对数和（1-特异度）对数的Spearman相关系数=0.417，P=0.265，P >0.05，表明不存在阈值效应，如表2所示。计算DOR值的Cochran-Q=30.9，df=8，P=0.0001，P <0.05，表明存在非阈值效应。如图1。以上结果表明纳入文献存在异质性，考虑与纳入文献的人群、年龄等有关，故应采用随机模型进行meta分析。

表2：Analysis of Diagnostic Threshold

Spearman correlation coefficient: 0.417 p-value= 0.265

(Logit(TPR) vs Logit(FPR)

------------------------------------------------------------------------------- Moses' model (D = a + bS)

Weighted regression (Inverse Variance)

Var Coeff. Std. Error T p-value

--------------------------------------------------------------------------------

a 2.532 0.291 8.703 0.0001

b( 1) -0.076 0.179 0.425 0.6836

--------------------------------------------------------------------------------

Tau-squared estimate = 0.5357 (Convergence is achieved after 8 iterations)

Restricted Maximum Likelihood estimation (REML)

No. studies = 9

图1为诊断比值比的森林图，红点表示具体数值，横线表示95%CI，箭头表示数据未显示区域。

（2） 加权灵敏度和特异度：因为文献所提供的资料具有异质性，所以采用随机效应模型。用DerSimonian-Laird统计方法计算合并DOR值、灵敏度和特异度，并计算其95%CI，作森林图。DOR_DL=12.37（7.17-21.35）（见图1）。汇总加权灵敏度和特异度经过样本的间接合并，得合并灵敏度=0.735（0.730～0.740），特异度=0.791（0.747～0.830）（见表3）。图2、3、为其森林图，可以直观的看到各文献对于合并灵敏度与特异度的加权的大小。汇总加权的阳性似然比（+LR）=3.35、阴性似然比（-LR）=0.29，如图4、5所示。

表3：Summary Specificity and Sensitivity

Study | Spe [95% Conf. Iterval.] Sen [95% Conf. Iterval.] --------------------------------------------------------------------------------------

Ugo Pastorino | 0.820 0.795 - 0.844 0.773 0.546-0.922

Takeshi Nawa | 0.739 0.730 - 0.749 0.975 0.868-0.999

Shusuke Sone | 0.953 0.947 - 0.958 0.458 0.314-0.608

Claudia I. Henschke | 0.787 0.760 - 0.812 0.794 0.621-0.913

Stefan Diederich | 0.580 0.545 - 0.615 0.692 0.482-0.857

Giulia Veronesia | 0.476 0.463 - 0.490 0.859 0.770-0.923

S J. SWENSEN | 0.492 0.466 - 0.517 0.880 0.688-0.975

John K. Gohagan | 0.812 0.792 - 0.830 0.750 0.588-0.873

Ravi J. Menezes | 0.834 0.821 - 0.847 0.862 0.753-0.935 --------------------------------------------------------------------------------------

Pooled | 0.735 0.730 - 0.740 0.791 0.747-0.830

--------------------------------------------------------------------------------------

Heterogeneity chi-squared = 45.72 (d.f.= 8) p = 0.000

Inconsistency (I-square) = 82.5

图2、3为LDCT在早期肺癌筛查中的灵敏度和特异度的森林图，图4、5 为其阳性似然比和阴性似然比的森林图。图中红色圆点(·)表示该研究指标的数值，贯穿其的直线为相应的95% CI。最后一个菱形红点为合并后的数值。若圆点越小，直线分布越宽，说明该研究的精确度小，在加权时给予的权重小；反之，则该研究的精确度大，权重也大。

（3） 应用metadisc软件制作SROC曲线：表2显示直线相关b=-0.076，与0差异无统计学意义，故提示SROC曲线是对称的，故选择Symmetric和Weighted least Squars进行曲线制作限制，如图6所示为纳入文献的拟合SROC曲线及其95%CI，AUC=0.8473。

图6 SROC曲线

图6为9项纳入研究的汇总ROC曲线，即SROC曲线。坐标 X轴为1 - 特异性 ；Y轴为敏感性。图中红点表示各纳入研究的实际值，若圆点越小，加权时给予的权重小；反之，则权重大。图中中间一条蓝线表示本组研究所求得的SROC曲线，其两侧的两条蓝线为其95%CI。

三、讨论：

肺癌是目前发病率和死亡率增长最快、对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤，因此有效的早期肺癌的筛查方法是全世界亟待解决的问题。目前研究用于肺癌筛查的主要方法有影像学、痰细胞学检查以及新近发展起来的分子病理学、纤维支气管镜及荧光纤支镜等检查。早在20世纪70、80年代，美国、日本的医学中心已有用胸部X线片和痰脱落细胞学作为肺癌筛查方法的多中心、大样本、随机对照研究，但是各研究机构的结果表明：胸部X线片虽然可以检出一些肺癌, 但对微小病灶及隐蔽病灶不敏感，痰脱落细胞学仅对起源于大气道的中心型肺癌有较高的敏感性，经临床积极治疗后,肺癌患者的5年存活率并没有改善,且最终未能降低总体死亡率，因此它们并没有推荐胸片及痰脱落细胞学作为早期肺癌筛查的手段^[2,18-22]。胸部CT扫描是目前公认的显示胸部病变最敏感的影像学检查方法,但若以常规剂量完成全肺采集 ,特别是薄层扫描,人体将吸收相当大剂量的X线辐射,对设备的负荷也过大。因此,降低曝光剂量又不影响影像质量的 LDCT成为当前研究的热点。由于肺本身为含气组织 ,肺泡内空气与周围软组织的对比度高,多个研究表明LDCT并未降低其对肺部结节的检出能力 ^[23-25]。

Meta分析是一种强有力的科学研究方法,它实际上是以更高、更宏观的视野把所有相关研究综合起来进行探索性地分析,寻求其内在的规律。80年代关meta分析的研究报告开始增多并逐渐应用到临床医学的各个领域。本研究用meta分析方法将各研究中心关于LDCT筛查早期肺癌的研究综合分析，文章质量评价显示文献均为A级或B级，且各研究样本量大，可信度较高，但荟萃分析时DOR值的Cochran-Q=30.9，df=8，P=0.0001，提示各研究结果间存在非阈值效应，考虑异质性原因有：1.纳入文献均为英文文献，存在一定的语言偏倚及发表偏倚；2.各研究机构所选用的设备（如普通CT机、单层和多层螺旋CT机）及扫描参数（扫描持续时间，扫描层厚、管电压、管电流）不统一；3.研究对象的年龄、性别、人种构成，吸烟指数不统一；3.阅片者不同，对影像结果的判断不同。

故本文采用MetaDisc1.4软件中的随机效应模型进行结果分析示：LDCT在早期肺癌筛查中的汇总灵敏度为0.735，波动于0.46~0.98，特异度为0.791，波动于0.48~0.95，两者波动幅度均较大，这不仅与上述产生异质性的原因有关，同时与病灶所在的部位、病灶密度的高低、病灶的大小、病变时间长短（早期病变不易检出）及研究对象本身的特性有关，并且本研究仅分析LDCT在首次筛查中的敏感性和特异性。

汇总加权的阳性似然比（+LR）=3.35、阴性似然比（-LR）=0.29。LR是同时反映灵敏度和特异度的复合指标。其不受患病率的影响，全面反映诊断试验的价值。+LR说明诊断试验正确判断为阳性的概率是错误判断为阳性概率的倍数。比值越大，该阳性是为真阳性的概率越大。-LR值越小，说明试验结果为真阴性的可能性越大。故+LR越大，-LR越小，诊断试验的诊断价值越高。有研究表明当+LR大于10且-LR小于0.1时，具有令人信服的诊断效力，当+LR大于5且-LR小于0.2时，具有较强的诊断效能^[26]，评价诊断试验价值的另一指标是SROC曲线及其AUC。SROC曲线不受阈值变化的影响，通过图形和面积直接对诊断性试验进行比较，其更准确的反映敏感度和特异度之间的线性关系，AUC代表诊断试验的准确性，本研究所得 SROC曲线下面积为0.8473，提示LDCT在早期肺癌筛查中有较高的诊断价值。

目前LDCT作为肺癌筛查主要的争议有:（1）假阳性问题：有研究报道^[27]，小于5mm的肺部结节中，恶性比例约为3%，而大于10mm的结节中恶性的比例高达50%左右。LDCT虽然能发现更多的肺癌，但同时良性结节的检出率也随之增加。假阳性可能导致患者产生医源性焦虑、额外的侵袭性检查和增加费用；（2）能否最终提高肺癌患者的5年生存率问题：存在领先时间偏倚，这种偏倚是指筛查诊断的时间和临床诊断的时间之差,被解释为因筛查延长的生存时间,这种表面上延长的生存时间，实际上是筛查导致诊断时间提前所致的误差,即早期诊断没有使死亡时间延后，只是诊断时间提前使得从诊断时算起的5年生存率提高,而并没有真正改变死亡率。

总之，目前研究的结果表明LDCT可以筛查出更多的肺癌，特别是早期肺癌，故LDCT是目前来说作为肺癌筛查最有效的手段。但是仍需开展更多的大样本、多中心、随机、对照试验以掌握更全面的信息,包括筛查人群的纳入标准(吸烟史、年龄组)和筛查时间间隔 ,以及明确LDCT筛查能否降低肺癌患者死亡率。

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