小病灶大转移：浸润性微乳头状癌（IMPC）的面面观

浸润性微乳头状癌(Invasive micropapillary carcinoma，IMPC)是乳腺浸润性癌中的少见类型。IMPC在 1950年由Fisher等首次报道，当时被称为具有桑椹体样形态学改变的浸润性乳头状癌。1993年，Siriaunkgul等^[1]正式提出了IMPC的概念。由于乳腺浸润性微乳头状癌发病率较低，样本量少，加上临床医生、病理医生对于IMPC认识程度不深及重视不足，迄今国内外对乳腺IMPC的诊断标准、临床表现、辅助影像检查、病理学特征、发病机制和预后等方面的意见尚未统一。鉴于IMPC具有不可忽视的发病率、独特的形态学特征、高侵袭性和预后差的生物学行为这一共识，2003年WHO乳腺和女性生殖系统病理学和遗传学分类将其列为新的独立类型^[2]，目前已引起国内外临床及病理医师的高度重视。

1定义

IMPC定义^[2]为在类似于脉管的间质裂隙中肿瘤细胞成小簇状排列的浸润性癌，形态与微乳头状导管内癌相似。微乳头状癌只是一个习惯性名称，其微乳头不是真乳头，没有纤维血管轴心。在浸润性导管癌(invasive ducal carcinoma，IDC)中，有3%-6%的病例局部有微乳头结构，称为混合型微乳头状癌。长期以来IMPC一直被认为和被诊断为浸润性导管癌的一种形态学上的亚型，或称之为浸润性导管癌伴微乳头状分化;或被误诊为相对预后较好的大汗腺癌，另外由于其发病率较低且多与浸润性导管癌混合存在，对其认识不足，极易漏诊。

2临床特征

IMPC好发于中老女性，男性罕见，偶见个案报道^[3]。据文献报道^[4-11]，IMPC发病年龄52-58岁（最小年龄25岁，最大92岁），与非特殊浸润性导管癌（infitrating ductal carcinoma，not otherwise specified，IDC-NOS）的发病年龄无差异。单纯IMPC罕见，如以伴IMPC成分（无论所占比例多少）为诊断标准，IMPC约占浸润性癌的2.6%-6.2%。IMPC通常表现为实质性肿块，肿块大小为0.1-10mm，但大部分患者就诊时候有腋下淋巴结转移征象。与IDC-NOS相比，IMPC在主诉、临床表现、发生部位、体格检查等临床特征方面无明显差异。有研究^[12-13]表明乳腺IMPC的X线检查、超声、MRI等影像学检查表现更加明显侵袭性的恶性征象，如X线检查中表现肿块边界毛刺、高密度致密影、弥漫性细小钙化。

3病理学特征

3.1组织病理学2003年WHO肿瘤分类有关IMPC的组织病理学内容如下^[2]：肿瘤细胞排列成不含纤维脉管束的微小乳头状或小腺管状，位于因制片时组织脱水收缩而导致的人工间质空隙中。这些间质空隙无内皮细胞衬覆，部分可能是乳腺间质中退变的淋巴迷路。癌细胞核中度异型，核分裂不活跃，核固缩少见。不存在坏死和淋巴细胞反应。在混合型的IMPC中可见从典型的浸润性导管癌向IMPC逐渐过渡或突然转变的现象。＞60%病例存在肿瘤周围血管增生。无论是脉管内的癌栓，还是淋巴结中的转移灶及胸水中的癌细胞，肿瘤细胞均保持与原发灶相同的微乳头状组织特征。

3.2免疫组织化学

3.2.1 IMPC特征性免疫组化EMA表达的阳性部位在假乳头或假腺管的外表面即癌细胞团的面向间质侧；E-cadherin则在IMPC癌细胞团间的连接面强表达，而在癌细胞团的外侧面即与间质的接触面不表达^[14-15]。

3.2.2乳腺癌治疗和预后评估相关指标乳腺癌术后常常检查肿瘤组织中生物学指标ER、PR、HER-2、P53 、Ki-67等指标，这些指标不仅为肿瘤的个体化治疗提供依据以指导综合治疗方案制定，还能预测肿瘤对治疗的反应，以及对肿瘤进行预后评估。ER、PR、HER-2、P53 、Ki-67这些指标在IMPC中的表达国内外研究较少，可能与样本量较少有关。Zekioglu O等^[4]报道ER、PR、HER-2、P53 、Ki-67的阳性率为68%、61%、54%、48%、26%。Luna-Moré等^[5]报道ER、PR、HER-2、P53的阳性率为72.7%、45.4%、36.3%、12.1%。Pettinato G等^[8]报道ER、PR、HER-2、P53的阳性率为32%、20%、95%、70%。文献报道中这些标记物在IMPC表达的研究结果差异较大，可能标本选择、试剂及染色结果判定标准差异造成的。

4生物学行为

绝大多数学者公认IMPC具有高淋巴管浸润和区域淋巴结转移率（66%-90%）^[4-9]。Zekioglu O等^[4]报道75.5%淋巴管浸润，69%淋巴结转移阳性。Kuroda H等^[6]报道88.9%淋巴管浸润，66.6%淋巴结转移阳性。Pettinato G等^[8]报道63%淋巴管浸润，90%淋巴结转移阳性。Guo XJ等^[9]报道54.7%淋巴管浸润，76.4%淋巴结转移阳性。IMPC的区域淋巴结转移率远高于IDC-NOS的淋巴结转移率，高度的淋巴管浸润和淋巴结转移是IMPC最重要的生物学特征，IMPC可以作为研究肿瘤转移机制的模型应用于实践中。

5生物学行为及转移机制相关研究

肿瘤细胞转移的机制非常复杂，涉及到多种黏附分子、基质蛋白酶、细胞因子以及相应的信号传导和基因改变，目前关于IMPC高侵袭性及转移机制尚未明了。研究发现IMPC的肿瘤细胞的排列呈特殊的极向倒置结构，从而形成了假乳头和（或）假腺管状的HE镜下征象。近年来相关免疫组化研究^[14-19]发现EMA、MUC1、黏附分子(N-和E-cadherin，CD44)等在乳腺IMPC肿瘤细胞中连接面与间质侧面不同部位的异常表达或分布方式，如EMA表达的阳性部位在假乳头或假腺管的外表面即癌细胞团的面向间质侧；E-cadherin则在IMPC癌细胞团间的连接面强表达，而在癌细胞团的外侧面即与间质的接触面不表达。这些发现提示IMPC的癌细胞团与间质缺乏结合粘附，造成IMPC癌巢容易从原发灶脱离表达，另一方面，癌细胞团内细胞之间结合紧密又具有更强的运动能力和侵袭能力。Guo XJ^[9]等报道IMPC组织病理学分级、淋巴管密度及间质内淋巴细胞浸润可能是影响淋巴结转移的关键性因素。Li YS等^[20]研究VEGF-3及受体VEGFR-3高表达是促使IMPC发生淋巴结转移的重要因素。Fu L等^[21]提出了IMPC的生长、侵袭及转移可能都以癌细胞团的集团性方式进行。综上所述，IMPC的侵袭性生物学行为可能与肿瘤细胞特殊的极向倒置排列结构、癌巢易脱离原发灶、肿瘤细胞本身所具有高度运动能力以及富含脉管的网状间质有密切关系。另外，近几年一些相关研究^[22-27]表明E-选择素（E-selectin） 、路易斯抗原（Sialyl Lewis X，SLex)、CD34、CD24、基质细胞衍生因子-1(SDF-1)及其受体CXCR4、肿瘤坏死因子- alpha（TNF-alpha） 、TNFRII 、白介素-1beta（IL-1beta）、Wilms' tumour-1（WT1）、CA125、 GCDFP-15等在乳腺IMPC中的异常表达可能与IMPC的高侵袭性、高淋巴结转移的生物学行为有关。

6诊断标准

虽然WHO(2003)肿瘤病理分类中将IMPC确定为乳腺癌病理类型中的一个独立类型，但编写小组并没有明确提出微乳头状癌的成分占多少才能够诊断乳腺浸润性微乳头状癌。由于微乳头状癌的成分在浸润性导管癌中所占比例差异很大，从5%至50%不等。文献中采用的诊断标准也不一致，多数认为肿瘤组织中微乳头状癌成分大于50%才能诊断为乳腺浸润性微乳头状癌。临床上，单纯性微乳头状癌十分少见，大部分病例仍是浸润性导管癌的局部表现，但这种伴有微乳头癌成分的浸润性导管癌的淋巴结转移个数远高于普通单纯性浸润性导管癌，转移率、复发率及病死率均高于其他类型乳腺癌^[8、12]。有研究表明^[21]，微乳头状癌成分即使小于25%，甚至小于10%，其转移倾向也明显高于不伴有微乳头状癌成分的病例。相对常见的伴有浸润性微乳头状癌成分的浸润性导管癌更应该引起临床医生的充分关注，故有学者主张^[19]只要肿瘤组织中有IMPC成分，就应该在病理诊断报告上体现并注明所占比例，以引起临床医生的充分关注重视IMPC成分。

7临床治疗

关于IMPC的治疗效果评估文献报道很少。Shigematsu等^[28]人首次报道了一例进展期IMPC（Her-2+/ER-/PR-）通过赫赛汀靶向治疗（Herceptin ，trastuzumab）而获得临床完全缓解（clinically complete response，cCR）的个案。Alvarado-Cabrero等人^[29]研究分析了术前化疗（新辅助化疗）205例临床进展型乳腺癌病例，全部病例病理完全缓解率(pathologic complete response ，pCR)为8%，但其中 29例纯IMPC的患者中没有一例获得病理完全缓解(pCR)。Yu JI等人研究^[30]IMPC发现局部区域淋巴结（腋下及锁骨上）复发率明显高于对照组IDC，故淋巴结阳性的IMPC的局部区域淋巴结（腋下及锁骨上）术后放射治疗非常必要。目前IMPC的治疗原则还是基本同普通乳腺癌治疗原则。在IMPC的辅助化疗中，在蒽环类、紫杉醇类、铂类等众多化疗药物，什么种类药物更有效提高生存率及延迟局部复发，这是一个非常迫切和重要的问题，有待于进一步研究。

8预后因素

鉴于IMPC具有独特的组织学特征及侵袭性的生物学行为，一般认为其预后很差。Nassar H等^[31]人研究报道了83例IMPC平均生存期为36个月，并认为IMPC的生长方式是侵袭性的表现形式，如短期的皮肤浸润和广泛的淋巴结转移。Pettinato G等^[8]人研究报道了41例IMPC的30月随访数据，71%发生了局部复发，49%死亡。Luna-Moré S等^[32]人研究报道了12例IMPC的随访数据，50%的患者平均生存期只有22月。2003年WHO乳腺和女性生殖系统病理学和遗传学分类对IMPC预后及预测因素描述为：IMPC特殊的生长方式与其伴有的脉管浸润和淋巴结转移有关。多变量分析结果表明，微乳头状生长方式没有独立的预后意义。Yu JI等人研究^[30]认为IMPC预后与淋巴管浸润、区域淋巴结转移和 高组织学分级相关， Luna-More等人^[5]认为IMPC的短期预后受到多因素影响，而长期预后则取决于受累淋巴结的数目。总之，肿瘤细胞的生长方式、核异型程度、淋巴结转移程度、Her-2状态以及激素受体表达与IMPC的预后密切相关。

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