恶性肿瘤与静脉血栓形成

恶性肿瘤与静脉血栓形成

关键词 恶性肿瘤；静脉血栓形成

深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是指血液在深静脉腔内部的非正常凝结，阻塞静脉腔，导致静脉回流障碍。如未予及时治疗，将造成慢性深静脉功能不全，影响生活和工作能力，甚至致残。早在1865年，Trousseau等就观察到肿瘤患者有发生血液凝固的倾向^[1]，临床中也发现恶性肿瘤患者发生DVT的机会明显高于非肿瘤患者。现就恶性肿瘤与深静脉血栓形成关系的研究进展作一综述。

1 概述

研究发现，恶性肿瘤患者DVT发生率为10-30%，与非肿瘤患者相比，增加了约4-6倍^[2]。在Goldhaber等^[3]的一项报道中，分析5451例B超诊断的DVT，其中32％为肿瘤患者。不同部位、不同病理类型的恶性肿瘤对DVT形成的影响也有所不同，国外报道胰腺癌、卵巢癌和中枢神经系统恶性肿瘤DVT的发生率最高^{[4] [5]}，其次是胃肠道肿瘤、肺癌和卵巢癌，皮肤癌、前列腺癌DVT的发生率最低^[6]。恶性肿瘤患者并发血栓，将降低生存质量，缩短生存期，Sorensen等报道并发血栓的恶性肿瘤患者一年期生存率下降了约3倍^[7]。

19世纪中期，Virchow就提出了血流缓慢、静脉内膜损伤及血液高凝状态是DVT发生的三大因素，常见的原因有创伤，手术，静脉炎，长期卧床等。但在恶性肿瘤患者中，即使不存在上述危险因素，其DVT的发生率仍明显升高。进一步的研究发现，在恶性肿瘤的发生和进展过程中，肿瘤细胞释放的一系列细胞因子、宿主的免疫反应、针对肿瘤的一些治疗措施等诸多因素都参与了全身凝血功能状态的改变，最终导致了DVT的发生。

2 恶性肿瘤导致DVT发生的机制

2．1 血液的高凝状态

肿瘤细胞能通过直接途径或是激活单核细胞制造和表达促凝物质间接地活化凝血系统，造成血液的高凝状态。肿瘤细胞能通过组织因子或其他促凝因子的作用直接激活凝血酶原^[8]。组织因子(tissue factor，TF)是一种跨膜糖蛋白，通过与因子Ⅶa结合形成复合物,激活因子Ⅹ，由此启动外源性凝血途径。组织因子促凝物质的活化已被确定在某些急性白血病以及卵巢、胃和肾脏肿瘤中起作用^[9]。另一种促凝物质称为癌促凝物质(cancer procoagulant ,CP)，该物质是一种Mr为68×10³的半胱氨酸蛋白酶，存在于恶性肿瘤的提取液中，而正常组织中则不存在该物质。癌促凝物质可识别因子Ⅹ重链之中的酪-脯-赖-色残基，导致酪²¹-天冬²²间切断，不需因子Ⅶ的参与直接激活因子Ⅹ。这种癌促凝物质存在于肺癌、结肠癌、乳腺癌、肾癌和白血病患者中^[10]。肿瘤细胞还可产生粘液进入血液，粘液蛋白所含的涎酸分子能通过非酶性作用激活因子Ⅹ，启动凝血过程，肺、胰腺、消化道和卵巢的粘液腺癌可由此引发静脉血栓。

肿瘤细胞除了直接激活凝血酶外，还能通过T淋巴细胞的介导激活单核细胞，合成和表达多种促凝物质，如组织因子和因子Ⅹa，从而间接激活凝血系统。内皮细胞也能被细胞因子如TNF、IL-1、IL类似物激活，诱导产生组织因子产物。人的膀胱癌细胞能产生一种肽，这种肽能引起组织因子在内皮细胞中的表达增加^[11]。肿瘤细胞还能分泌血管生长因子，诱导单核细胞的活化，使其穿过胶原膜和单层内皮细胞；血管生长因子还能使微血管的通透性增加，肿瘤细胞生成的凝血因子可弥散进入血管中，激活全身的凝血过程。

肿瘤患者的凝血酶活性也可因内皮细胞的拮抗调节机制的衰竭而增加，如肝脏广泛受累，合成抗凝血酶Ⅲ、蛋白C 的减少。

2．2 血管壁的损伤

血管壁异常包括内皮细胞损伤和功能不全，内皮细胞抗凝特性的丢失。正常的血管内皮细胞具有抗栓特性，能一定程度上阻止血栓形成。凝血的激活可以看作是对血管壁损伤、血管内细胞聚集或肿瘤细胞进入血液等刺激因素的特殊类型的炎症反应^[12]。当外伤，血管炎症或是恶性肿瘤直接侵犯血管壁时，血管内皮细胞受损，血管内膜的完整性遭到破坏时，内皮细胞在肿瘤特异性抗原直接刺激下或细胞因子的间接作用下产生促凝物质。而活化的巨噬细胞和淋巴细胞产生的TNF、IL-1等细胞因子能够抑制内皮细胞的纤溶活性，增加内皮细胞表达Ⅷ因子，减少血栓调节素的表达；使抗凝物质蛋白C的激活减少；增加内皮细胞表达E-选择素、白细胞黏附分子和血小板活化因子。血浆中Ⅷ因子、可溶性E-选择素的增加提示血管功能的紊乱。Ⅷ因子可以通过增加血小板与血小板、内皮细胞下组织的黏附而促进血栓形成^{[12] [13] [14]}。恶性肿瘤细胞还可以直接产生少量的凝血酶，导致血小板的粘附与聚集，并沉积于血管内皮，使内皮细胞的功能受损,造成血栓形成前状态。内皮细胞、血小板和肿瘤细胞之间的复杂作用，导致肿瘤细胞对血管内皮的粘附^[15]。

2．3 静脉血液淤滞

肿瘤患者以年老者居多，一般情况多较差，因衰竭、手术或其他治疗需要长期卧床，全省血流减慢，引起静脉血液淤滞。肿瘤细胞侵犯压迫下腔静脉、髂股静脉甚至使髂股静脉闭塞，均使血液回流受阻、血流缓慢以及患者体内代谢所产生的自由基和脂质过氧化物增多，核酸蛋白交联增加，细胞内代谢产物增加，使腓肠肌收缩力减弱，肌原作用减弱，下肢血回流动力减小^[23]。而且血流淤滞将导致内皮细胞的缺氧损害，内皮抗凝功能的异常，也可造成血栓前状态。

2．4 血小板异常

肿瘤细胞或从肿瘤细胞膜上自发脱落的囊泡能直接使血小板发生聚集，也能通过二磷酸腺苷、凝血酶、类似半胱氨酸蛋白酶的组织蛋白酶等的介导使血小板发生聚集。血小板被激活后释放出其中的颗粒。活动性肿瘤患者的β2血小板球蛋白和血小板第4因子的水平较彻底缓解的患者明显增高。通过对血小板膜抗体CD62和CD63的检测也证实肿瘤患者血循环中有活化的血小板^[16,17]。实体肿瘤患者常伴有中度的血小板增高。晚期肺癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌、和乳腺癌等患者常常发生反复发生的血小板增多症^[18]。发生的原因是特发性的血小板聚集，血小板水平的增加以及直接调控巨核细胞分化和成熟的血浆糖蛋白的作用。而骨髓增殖综合症因异常的细胞系生成大量的功能紊乱的血小板，也表现为血小板增多症。许多实体肿瘤患者的血小板的粘附性和活性增加。癌症和血小板增多症患者的血小板活性增加是由于主动性的血小板增殖、凝血酶原成分和二磷酸腺苷的增加所至。此外，半胱氨酸蛋白酶、一氧化氮(NO)产生减少、凝血酶敏感蛋白的结合、血小板膜糖蛋白Ib和IIb／IIIa的异常表达可能也是促使血小板活化的原因^[19].

2．5 抗凝活性下降

恶性肿瘤患者不仅处于血液的高凝状态，还存在抗凝活性的下降。由于抗凝物质消耗过多和(或)肝脏合成下降，抗凝血酶、蛋白C、蛋白S、TM水平的下降。一旦出现抗凝活性下降，尤其是在原发性或转移性肝癌肝功能受损时会加重血栓形成的危险。

2．6 纤溶系统功能异常

肿瘤细胞能够表达所有的纤溶系统调节蛋白，包括尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA) 、组织型纤溶酶原激活物(t-PA) 、纤溶酶原激活物特异性抑制物(PA inhibitor ,PAI) ^[20]。有证据表明实体肿瘤患者有纤溶系统活性降低，PAI的水平增高的情况存在^[21]。这可能是造成与肿瘤有关的血栓前状态机制之一。但更多的证据表明肿瘤细胞能够改变红细胞表面的电荷^[22]，影响纤溶系统调节蛋白，使肿瘤患者纤溶系统活性减低，纤维蛋白原升高，促使红细胞聚集性增加，血沉增加，引起血液粘度增高^[23]。

3 血栓形成对肿瘤的影响

肿瘤周围血凝的激活在肿瘤生物学上具有重要意义。纤维蛋白沉积在肿瘤细胞的周围能够促进肿瘤的生长和转移。有证据显示，纤维蛋白的沉积促进了血管新生和肿瘤生长^[24]。持续的纤溶和纤溶酶形成增强了肿瘤细胞的侵袭性。肿瘤细胞上的TF-Ⅶ a复合物能够导致细胞骨架的重构。这一过程主要是胞质范围的组织因子调控的^[25]。这些细胞骨架重构引起肿瘤细胞动员和黏附。组织因子增强了一些肿瘤细胞血管内皮生长因子的表达，同时减弱了血小板反应素的表达^[25]。以这种方式组织因子增强了肿瘤血管新生。

另外，由于肿瘤周围血凝的激活导致癌细胞产生激活的丝氨酸蛋白酶，他们能够与细胞表面的蛋白酶受体相互作用。这使一些细胞活动发生改变，从而导致了肿瘤细胞行为的重要表型改变^[26]。

4 肿瘤患者静脉血栓形成的预防

由于肿瘤患者常常发生静脉血栓形成,有学者认为所有的肿瘤患者都应给予药物,预防静脉血栓的形成^[27]。但这种观点还需更多的临床研究证实。通常认为肿瘤患者在一些特定的情况下需要预防静脉血栓的发生,如外科手术、化疗期间、中央静脉置管的情况下。

4、1外科手术

许多研究表明肿瘤患者手术后深静脉血栓的发病率是非肿瘤患者的两倍。Huber 等^[28]也发现,肿瘤患者术后的肺栓塞的发生率也明显的较非肿瘤患者高。因此,对于各种原因卧床的,进行了低危外科手术后的肿瘤患者可给予小剂量的低分子肝素或者进行理疗。腹、盆部的外科手术后患者有高危发生术后血栓的可能,可给予肝素或口服抗凝药物治疗。近年来,低分子肝素得到越来越广泛的应用。与普通肝素相比,低分子肝素有更长的血浆半衰期,皮下注射后有几乎完全的生物利用度,诱导血小板减少的危险也很小。可根据病人的体重调整剂量,无需实验室监测。许多研究表明,低分子肝素在抗凝治疗中具有普通肝素的同样效果和安全性。在一项对择期手术的肿瘤患者使用肝素和低分子肝素预防深静脉血栓的双盲试验中,1115 名患者随即接受肝素5000u 每天3 次,或低分子肝素每天40 mg。进行评估的631 名患者中,使用肝素组的静脉血栓发生率为18.2 % ,使用低分子肝素组的静脉血栓发生率为14.7%。两种药物在发生出血和其他并发症上无差异性。30天和3个月的病死率差异也无显著性^[29]。低分子肝素是预防接受手术的肿瘤患者发生血栓症的有效药物。术后每天1次皮下注射低分子肝素与每天静脉应用普通肝素一样安全有效，术后长期应用能有效减少血栓症的发病率^[30]。

4、2化疗

Prichard 等^[31]对只使用他莫昔芬和使用他莫昔芬与联用化疗6个月的乳癌患者的研究发现,静脉血栓形成的发生率在联用化疗后有显著增加。应用造血集落刺激因子可能增加血栓形成的危险。一项前瞻随机双盲研究显示,对有转移的乳癌患者进行化疗期间,使用小剂量华法令(1mg/d)6周, 剂量维持PT-INR (international normalizedratio)在1.3～1.9,就能够有效的防止血栓形成的发生^[32]。该预防措施对其他肿瘤的应用价值尚需临床验证。

4、3中心静脉置管

有研究证明,中心静脉置管与上肢深静脉血栓的发生之间有很强的联系。而肿瘤患者发生这种情况的静脉血栓的危险则更大。皮下注射低分子肝素每天2500 IU能有效的防止中心静脉置管后深静脉血栓的形成。

5 恶性肿瘤患者血栓的治疗

恶性肿瘤患者一旦确诊有血栓形成就必须进行抗凝治疗。以往的治疗是先应用普通肝素或低分子肝素治疗，然后口服抗凝药物维持。目前，皮下应用低分子

肝素成为急性血栓症的一线起始治疗方法^[33]。这一疗法意为避免了静脉灌注和实验室监测，因此可以提高恶性肿瘤患者的生活质量。另外，低分子肝素可以缩短住院时间减少治疗费用^[34]。抗凝治疗中须注意并发出血和血栓复发。有研究显示，在起始的低分子肝素给药后，后续给予长效的低分子肝素治疗在减少静脉血栓复发方面优于口服抗凝剂，而且不增加出血危险^[35]。

低分子肝素和丙酮苄羟香豆素还可以抑制肿瘤生长和转移，延长肿瘤患者的生存时间。这主要是通过抑制肿瘤血管新生实现的。其可能的机制包括：1)抑制纤维蛋白的形成；2)降低组织因子水平；3)肝素可与血管源性生长因子，例如成纤维细胞生长因子和血管内皮细胞生长因子结合，使之活性降低；4)可能还有其他更重要的调节机制，例如增加组织因子途径抑制物的释放和对多种基质降解酶的抑制^[36]。但是肝素对不合并血栓的肿瘤患者的直接抗肿瘤效应仍待进一步确定^[37]。

抗血栓治疗的最佳持续时间仍有待确定。过去推荐持续进行3-6个月，目前认为对有肿瘤活动和正在接受抗肿瘤治疗的患者是不够的^[38]。第七届美国胸内科学会(the seventh American College of Chest Physicians，ACCP)会议推荐癌症患者静脉血栓抗凝治疗的持续时间可以不确定或只要存在肿瘤活动就持续进行^[39]。

3 小结

恶性肿瘤患者中DVT的发生率明显增加，严重影响了生活质量和生存期，已成为恶性肿瘤患者主要的死亡原因之一。尽管目前已对肿瘤患者DVT的发生过程有了一些了解,但具体过程仍不十分明确，如何采取有效的干预措施以减少DVT的发生仍有待进一步研究。

[参 考 文 献]

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