旧病新识：谈2011特发性肺纤维化诊断和治疗指南

2000年美国胸科学会/欧洲呼吸学会（ATS/ERS）发表了特发性肺纤维化诊断和治疗的共识。历经11年，IPF的临床和基础研究均取得了许多重要进展。2011年来自美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）、日本呼吸学会（JRS）和拉丁美洲胸科学会（ALAT）的间质性肺疾病（ILD）、特发性间质性肺炎（IIP）和IPF领域的著名专家，系统回顾了2010年5月前有关IPF的文献，共同制定了第一部以循证为基础的IPF诊断和治疗指南（简称2011指南）。下面就2011指南的新观点,新认识跟大家分享一下.

1． IPF定义

首次将放射学表现为UIP型写入IPF的定义，强调识别高分辨率CT（HRCT）的UIP型表现的重要性。

IPF是病因未明的慢性进展性纤维化型间质性肺炎的一种特殊类型,好发于老年人,病变局限于肺部,组织病理学和(或)影像学表现具有UIP的特征.临床表现上原因不明的慢性劳力性呼吸困难,并且伴有咳嗽、双肺底爆裂音和杵状指的成年患者均应考虑IPF的可能性。

2． IPF流行病学

目前尚无，IPF发病率和患病率大规模的流行病学研究。但总体上IPF发病率呈现明显增长的趋势。一项基于美国新墨西哥州伯纳利欧县人口的研究显示，IPF发病率估计为男性10.7/10万，女性7.4/10万。来自英国的研究报道，IPF总的发病率仅为4.6/10万，但1991年到2003年间IPF的发病率估计每年增长11%，此增长似乎与人口老龄化或轻症患者确诊率增加无关。根据最近一项来自美国大样本医疗保健数据库的登记资料，估计美国总人口中，IPF患病率为（14.0～42.7）/10万，发病率为（6.8～16.3）/10万。目前不清楚IPF的发病率和患病率是否受地理、国家、文化或种族等多种因素的影响。

3． IPF潜在危险因素

① 吸烟：吸烟危险性及家族性与散发的IPF发病紧密相关，特别是每年吸烟超过20包。

② 环境暴露：IPF与多种环境暴露有关，如暴露金属粉尘（铜锌合金、铅、钢）、木尘（松树）、务农、石工、抛光、护发剂，接触家畜、植物、动物粉尘等。

③ 病原微生物：有研究提示感染，尤其是慢性病毒感染，包括EB病毒、肝炎病毒、巨细胞病毒、人类疱疹病毒等可能与IPF发病有关。

④ 胃食管反流：数项研究提示，多数IPF患者有异常的胃食管反流，异常的胃食管反流导致反复微吸入是IPF高危因素之一。但多数IPF患者为“隐性反流”，缺乏胃食管反流的临床症状，因此容易被忽略。

⑤ 遗传因素：家族性IPF为常染色体显性遗传，占所有IPF患者比例<5%。家族性IPF可能存在易感基因。近期的全基因组研究发现，在染色体4q31上功能尚不清的ELMOD2可能是家族性IPF患者的易感基因。某些基因突变，如SP-C基因突变与家族性肺纤维化有关，但未在散发IPF发现该基因突变。罕见SP-A2基因的突变与家族性肺纤维化和肺癌有关。另有数项研究显示人类端粒酶逆转录酶遗传变异，或端粒酶RNA组分的编码基因发生突变与家族性肺纤维化和某些散发性IPF有关，在15%家族性肺纤维化和3%散发性IPF病例检测到此罕见基因突变的存在。多种编码细胞因子的基因多态性与IPF发病有关，其中许多细胞因子与IPF疾病的进展相关。以目前的认识，2011指南并不推荐在临床评价中对家族性肺纤维化或IPF患者常规进行基因检测。

4．IPF诊断

诊断方面: UIP 以往专指IPF患者病理组织学的特征性变化，新指南首次提出根据UIP的HRCT特点可作为独立的IPF诊断手段，明确指出HRCT上UIP的特征为胸膜下和肺基底部的网格状阴影和蜂窝影，常伴有牵胀性支气管扩张，尤其是蜂窝影对IPF的诊断有重要的意义。许多研究还证实HRCT诊断UIP准确性可达到90% - 100%。典型UIP的四项符合标准，可能UIP的三项标准及不符合UIP的七项标准，如下

UIP型HRCT的分级诊断标准

UIP型组织病理学特征：UIP最显著的组织病理学特点是低倍镜下病变的异质性，即伴有瘢痕的纤维化和蜂窝样病变，与轻微或正常肺组织呈局灶状交替分布。这些组织病理改变主要累及周围胸膜下肺实质或小叶间隔旁。肺间质炎症通常较轻，由淋巴细胞和浆细胞引起的肺泡间隔浸润所组成，斑片状分布，并伴有Ⅱ型肺泡上皮细胞和支气管黏膜的上皮细胞增生。纤维化病变区域主要有致密的胶原瘢痕，散在的增殖型成纤维细胞和肌成纤维细胞集合灶，即成纤维细胞灶（fibroblastic foci，FF）。镜下蜂窝肺改变的区域是由囊性纤维气腔所组成，常被覆有支气管上皮细胞，气腔内充满了黏液。在纤维化和蜂窝病变的区域内常可见明显的平滑肌增生。

5. IPF治疗

2011指南指出，根据目前发表的文章证据，还不能证明任何药物对IPF有确切疗效，但鉴于一些研究结果提示了潜在益处，对于充分知情且强烈要求药物治疗的患者，指南建议可以从①乙酰半胱氨酸+硫唑嘌呤+泼尼松②抗凝治疗③乙酰半胱氨酸单药治疗④吡非尼酮等四种方案中选择。2011指南中除涉及药物治疗外，还提出了肺康复治疗、姑息治疗等多种治疗方法。

IPF是一种致死性疾病，有些回顾性研究提示IPF从诊断到死亡的中位生存期2-3年。但新指南强调其自然病程变异很大，且无法预测。所以早期发现临床病例，明确诊断对IPF治疗，对于改善患者生活质量，延长患者生命有着重要意义。随着对IPF研究的深入，诊断及治疗手段也在不断改进，使最终治愈肺纤维化成为一种可能。