3-甲基戊烯二酸尿症伴耳聋、脑病及Leigh样综合征

3-甲基戊烯二酸尿症伴耳聋、脑病及Leigh样综合征（3-methylglutaconic aciduria with deafness, encephalopathy, and Leigh-like syndrome, MEGDEL，MIM #614739）是一种罕见的遗传代谢病，目前全世界仅有近50例报道，国内暂未见报道。其临床主要表现为精神运动发育迟滞、感音性耳聋、痉挛及肌张力障碍等，影像学显示基底节病变及脑萎缩，实验室尿液3-甲基戊烯二酸升高，血清乳酸、丙氨酸升高，胆固醇水平下降^[1]，线粒体肝病、视神经萎缩也可以在该病出现^{[2, 3]}。MEGDEL综合征1993年最早由Wortmann报道^[5]，当时被纳为3-甲基戊烯二酸尿症（3-methylglutaconic aciduria，3-MGA尿症）Ⅳ型，也称之为不明原因的3-MGA尿症。3-MGA尿症被定义为一群以3-MGA排泄增高为主要特征的先天性缺陷及与线粒体功能异常导致多系统谱系疾病为特征疾病。由于其病因多样，既往3-MGA尿症根据其病因随机分为Ⅰ-Ⅴ型^[6]，由于没有考虑其潜在的病理机制而给一个合适的分类，特别是“病理机制不明”的3-MGA尿症Ⅳ型病例正在增加中，这也引发了临床诊断的混乱。

Wortmann等认为其分类不合理，2013年提出基于其病理机制分类和简化其诊断流程^[1]（表1，图1）。将其分为原发性和继发性。原发性3-甲基戊烯二酸尿症，是指3-甲基戊烯二酸尿症Ⅰ型，由在亮氨酸分解代谢过程中3-甲基戊烯二酸辅酶A水解酶（3-methylglutaconyl-CoA hydratase，3-MGH）活性缺乏所致^{[7, 8]}。除此之外的其它类型，由于确切的导致3-甲基戊烯二酸尿症的机制不明，但不直接与亮氨酸分解相关，因此称之为“继发性-甲基戊烯二酸尿症”。通过遵循其病理机制进行正确分类，这些病人能被进一步细分：i）磷脂重组缺陷（TAZ缺陷或者Barth综合征，SERAC1缺陷或者MEGDEL综合征）；ii）线粒体膜相关疾病（OPA3缺陷或Costeff综合征，DNAJC19缺陷或DCMA综合征，TMEM70缺陷）。其他伴有明显和持续3甲基戊烯二酸尿症（>40umol/mmol肌酐），且不归属于上述被提到的缺陷，应该归类于“病理机制不明”的3-甲基戊烯二酸尿症中，直到其病理机制被阐明归到一个更加精确的分类中。

MEDGEL综合征归属为继发性3-MGA尿症，是由于SERAC1基因突变导致的，其编码的SERAC1蛋白在身体各处均有表达，包括成人、胎儿的大脑、肌肉骨骼、心脏、肾脏等，定位于线粒体和内质网接合处（interface）及线粒体相关膜部分，可能对磷脂重塑、线粒体功能及胆固醇运输是必需的。MEDGEL综合征患儿临床表现同质性较高，患儿常在新生儿期起病，表现为低血糖、败血症样临床表现但找不到病原菌，黄疸消退时间延迟；婴儿期开始出现喂养困难、生存困难，轴性肌张力低下；肝功能常受累，但多为一过性，从谷丙转氨酶波动性增高到致命性肝功能衰竭；头颅MRI出现“Leigh样脑病”基底节区对称性病变，但本综合征的头颅MRI特异性较高，病变以壳核、尾状核头部为主，表现为长T1、长T2、FLAIR高信号，伴有肿胀，MRS可见NAA峰下降、高乳酸峰^[9]，有助于和其他线粒体病的鉴别（图2）。从2岁开始患儿的神经系统症状更为突出，表现为进展性的痉挛性瘫痪（肌张力增高、腱反射亢进）、进展性肌张力障碍，导致已经获得技能的丧失，获得性小头、进展性感音性耳聋，大多数语言完全丧失，部分患儿出现癫痫。疾病的自然进程通常缓慢，受累儿童最终完全丧失生活自理能力，不能独坐。自然生存时间差异大，有的新生儿期间死于多器官衰竭，有的学龄期死于肺部感染，已报道最大年龄存活患儿为19岁^[10]。

本病目前缺乏特异性治疗，以支持治疗为主，需要儿童代谢科医生，儿童神经科医生，营养师和理疗师进行多学科协作。对于（进展性）痉挛状态，可予巴氯芬改善痉挛状态。对于过度流涎，使用腮腺注谢肉毒素、腮腺根除术和（或）重新改道腮腺管，病人的呼吸问题等会有很大改善。对于喂养困难、衰竭的病人，胃管或胃肠造瘘的适宜饮食能很好的改善营养状况^[5]。出现癫痫的患儿，应避免使用影响线粒体功能的药物如丙戊酸。

本例SERAC1基因复合杂合突变致3-MGA尿症患儿出生后不久具有线粒体肝病的主要的临床特点，其诊断基于转氨酶升高，胆红素代谢障碍，乳酸酸中毒，明显升高的甲胎蛋白水平，头颅MRI提示双侧基底节区对称性病变，符合MEGDEL综合征的核心特点。进一步的尿气相色谱-质谱分析发现存在3-MGA轻度增高。在健康个体的尿中3-MGA仅有极少量（0-10 umol/mmol肌酐），如果患儿尿液中有明显的和持续的3-MGA排泄增高（40-1000 umol/mmol肌酐），成为其表型的标志，常常见于原发性3-MGA尿症，也就是由在亮氨酸分解代谢过程中3-甲基戊烯二酸辅酶A水解酶活性缺乏所致3-甲基戊烯二酸尿症Ⅰ型。除此之外，其它的3-MGA轻度升高的病人（20-40 umol/mmol肌酐）多见于继发性3-MGA尿症，包括本例磷脂重构缺陷导致的MEGDEL综合征，还有线粒体膜相关异常等。遗传学检测发现SERAC1基因复合杂合突变，最终患儿确诊为MEGDEL综合征，同时丰富了SERAC1 基因突变谱，并为患者分子诊断、家系遗传咨询及产前诊断提供了实验依据。

小结

本文首次在中国报道了一例由SERAC1基因复合杂合突变导致的MEGDEL综合征，由于MEGDEL具有非常特征性的头颅MRI和血生化改变，一旦提高临床医生对该病的认识，可以迅速提高此病的临床诊断率。因此本文通过病例并结合文献复习提示：当儿童出现精神运动发育迟滞伴有以下症状，需要高度考虑MEGDEL综合征：进展性耳聋；进展性肌张力障碍；进展性痉挛；不明原因的代谢性肝病（线粒体肝病）；头颅MRI提示双侧基底节区对称性病变。如果尿气相色谱-质谱分析发现3-MGA和3-MG增高，可以临床确诊；进一步的SERAC1基因检测可以明确诊断，提供遗传咨询。

表1 “3-甲基戊烯二酸为判断特征的先天性代谢缺陷”的分类

来源：见文献^[1]。