肿瘤细胞耐药原因之一：多耐药（MDR）基因

MDR基因及P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）

MDR基因在人类有二种：MDR1和MDR2，其中MDR1与肿瘤的多药耐药有关，MDR2的功能不清楚，但MDR1和MDR2基因序列具有较高的同源性。人类MDR1基因位于第7号染色体长臂上，含有28个外显子，内含子与外显子交界符合经典的APG配对，全长为4.5kb,含有一个开放读框，编码1280个氨基酸多肽，经糖基化后形成170kU的P-gp。它属于ATP结合盒转运蛋白超家族成员之一，由两个同源部分组成，每个部分都包含6个疏水跨膜区和1个具有高度保守ATP结合位点的亲水区，亲水区可能含有2个核苷酸结合位点，而疏水区则含有多个与MDR有关的药物结合位点。P-gp还具有能量依赖性“药泵”功能，其能将细胞内带阳性电荷的亲脂类化疗药物逆浓度泵至细胞外，使得细胞内化疗药物达不到有效作用浓度而产生耐药性。这种由P-gp介导的多药耐药称为典型多药耐药。

何杨等研究发现P-gp的过度表达可能参与了乳腺癌的原发耐药机制。MDR1基因及蛋白表达产物P-gp高表达临床上与肿瘤化疗耐药复发和预后密切相关。现在认为P-gp作用机制是：当抗癌药进入胞浆膜，被识别并外排，当具有疏水结构域的抗癌药弥散通过胞浆膜时，遇到两侧扩散来的多药耐药运载体，运载体利用两个ATP结合位点上的能量将药物泵出细胞外，包膜浆中产生的疏水代谢产物作为转运体的潜存底物，且这种通路不止一条。化疗及其他药物单一的长期治疗激活了P-gp的功能，使得药物在细胞内积蓄减少，从而产生了肿瘤的多药耐药。