原发中枢神经系统淋巴瘤

原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种较为罕见的结外淋巴瘤类型，常见于免疫缺陷特别是HIV感染患者。

PCNSL以脑实质侵犯为主，约占90%；其主要受累部位依次为大脑半球、基底节/丘脑、胼胝体、脑室区和小脑。其中，单灶病变约占65%，多灶病变约占35%。近30％患者可有脑脊膜受累。

临床表现及影像学检查缺乏特异性，因此诊断困难，需要经手术或立体定向活检最终确定诊断。由于PCNSL呈浸润性生长，手术并不能够完整切除病灶，且可能遗留永久性功能损害，因此目前更多提倡采用立体定向活检来确定该病的诊断，特别是在患者影像学检查具有淋巴瘤相对特征性的改变(如脑室周围分布、多灶病变、无出血坏死、占位效应轻等)时。此外，由于部分患者可伴脑脊膜受累，因此对疑诊PCNSL患者进行诊断性腰椎穿刺，并完善脑脊液细胞学及流式细胞术检查，可能有助于患者的早期诊断。

PCNSL病情进展迅速、预后不佳，如不治疗其自然生存期仅为数月。早期全颅脑照射曾广泛用于PCNSL的一线治疗，虽然具有较高的有效率，但复发率亦高，目前已不推荐用于一线治疗。NHL的传统化疗方案(如CHOP方案)中多数药物不能透过血脑屏障，因此疗效欠佳。

大剂量甲氨蝶呤(>3 g/m²)可在脑组织及脑脊液中达到有效的杀灭肿瘤细胞的药物浓度，其单药或联合化疗方案成为目前推荐的一线诱导化疗方案，但对于甲氨蝶呤最佳的给药剂量、疗程仍存有争议。国外两项采用大剂量甲氨蝶呤单药诱导化疗方案的研究显示，其CR率分别为35％和74%，其中位PFS时间分别为10个月和12.8个月，而中位OS时间分别为25个月和>23个月。甲氨蝶呤与其他可能穿透血脑屏障的药物联合化疗可进一步提高治疗的有效率以及疗效持续时间。一项Ⅱ期随机对照临床研究的结果显示，大剂量甲氨蝶呤与阿糖胞苷联合诱导化疗CR率显著高于甲氨蝶呤单药治疗组，分别为46％和18%。联合治疗组3年PFS和OS率分别为38％和46%，而单药治疗组分别为21%和32%。

化疗与放疗联合治疗是否可进一步改善PCNSL患者的预后，目前不同研究的结果并不一致。虽然化放疗联合治疗可能带来近期疗效的改善，但由于其远期神经系统毒性显著增加，并不一定延长OS时间。在德国进行的迄今为止最大宗的Ⅲ期临床试验(G-PCNSL-SG-1)显示，虽然化疗后的放射治疗可改善患者PFS率，但并不能提高OS率。这可能与化放疗联合治疗导致神经毒性显著增加相关。有研究显示，化放疗联合治疗组与单独化疗组相比，无论是PFS时间还是OS时间均无显著改善，且有4例患者出现了严重的远期神经毒性(脑白质病)，而单独化疗组患者无一例脑白质病的发生。由于约半数的化放疗联合治疗组患者其放疗为挽救性治疗，即这部分患者可能为化疗耐药人群，因此导致了整体治疗效果不佳。

自体造血干细胞移植在内的强化疗巩固治疗方案有助于延长PCNSL患者的PFS时间并进一步改善患者的预后。CALGB50202研究在44例PCNSL患者采用甲氨蝶呤、利妥昔单抗以及替莫唑胺的联合诱导方案化疗后，给予依托泊苷和阿糖胞苷的强化巩固治疗。该组人群中位随访4.9年，其中位PFS时间为4年，而中位OS尚未达到。这一令人鼓舞的结果提示，采用大剂量的巩固化疗可取得至少不弱于化放疗联合治疗的疗效，并可避免放疗可能带来的远期毒性。

虽然利妥昔单抗已成为NHL标准治疗方案的重要组成部分，但由于其分子量大而难以透过血脑屏障，关于其在PCNSL治疗中的疗效尚存有争议。近期不同的研究显示了利妥昔单抗脑室内给药在PCNSL患者的疗效以及安全性。我们早期即尝试了在部分PCNSL患者通过Ommaya囊于脑室内注射利妥昔单抗的局部治疗方案(每次30~50 mg)，结果显示安全性良好，除少部分患者在给药后早期出现恶心、呕吐等胃肠道反应外，未观察到全身过敏反应或蛛网膜炎等严重药物相关不良反应的发生。由于本研究为回顾性分析，病例数有限，且患者均同时给予了全身化疗以及脑室内化疗，故难以单独总结利妥昔单抗脑室内给药的疗效。

虽然以大剂量甲氨蝶呤为主的化疗方案使得PCNSL患者的预后在近年来得到了一定的改观，但许多患者在病程中仍然出现疾病的复发和进展。今后，仍需要更多的前瞻性研究探索该病最佳的联合诱导化疗方案以及优化的巩固治疗方案，在降低治疗相关毒性的同时进一步提高疗效并最终改善患者的预后。