阿帕替尼在肺癌的治疗作用

阿帕替尼是主要作用于血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）的酪氨酸激酶区的小分子口服抗血管药物，同时对血小板源性生长因子受体（PDGFR）、Src酪氨酸激酶、转染重排基因融合（RET）和干细胞因子(c-Kit)相关通路也有一定抑制作用。体外研究显示，阿帕替尼可以抑制癌细胞自分泌VEGF介导的血管生成、肿瘤细胞增殖等生物学效应，而对于RET（+）细胞，阿帕替尼可通过抑制下游Src激活而减少肿瘤浸润和转移。

阿帕替尼在胃癌治疗中的作用已被多项临床研究均证实，对于肺癌来说，也已经发表了不同类型的多项研究。2012年的一项阿帕替尼三线治疗非鳞、非小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究显示，阿帕替尼750mg/日单药治疗的非鳞NSCLC中，ORR和DCR分别可达到12.2%和68.9%，患者mPFS可达到4.7月，均明显优于安慰剂对照组，同时阿帕替尼治疗组不良反应可接受。后续周彩存教授和张力教授牵头开展了针对晚期EGFR野生型NSCLC患者的全国范围内的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验（CTR20150124），目前正在招募和进行中。2017年的一项关于阿帕替尼二线治疗EGFR野生型肺腺癌的研究显示，250-500mg/日阿帕替尼仍可使患者生存明显获益。而今年发表的一项个案研究显示，2例三线/四线、阿帕替尼250mg/日单药治疗的NSCLC患者，PFS介于2.8-6月之间，另一项关于KRAS突变阳性肺癌患者阿帕替尼三线治疗的4例个案报道也显示其DCR达到75%，平均PFS为3.8月。总体来看，单药阿帕替尼明显优于最佳支持治疗，二线以后的单药阿帕替尼250-750mg/日仍可使患者生存获益，但关于其最佳剂量的尚有待商榷。此外关于使用阿帕替尼后进展的研究显示，继续联合阿帕替尼仍然可以使患者获益，因此阿帕替尼跨线使用是有依据的。

既往在消化道肿瘤中的研究表明，阿帕替尼的不良反应与其他的抗血管药物相仿，主要包括高血压、蛋白尿、手足综合征等，2017年发表的一项3例接受阿帕替尼500mg/日治疗的NSCLC患者的个案研究显示，3名患者均出现不同程度的高血压，其中2名为CTCAE 3级。值得注意的是，目前关于肺癌患者中，阿帕替尼剂量在250-750mg/日均显示不同程度疗效，不良反应在低剂量组明显减低，因此对于阿帕替尼标准剂量难以耐受患者减量是可行的选择之一。