tPA和PAI-1活性与自然流产的相关性

丁虹 朱付凡

【摘要】目的探讨组织型纤溶酶原激活剂(tPA)和纤溶酶原激活剂抑制剂-1(PAI-1)活性与自然流产的相关性。方法 选择2003年10～2004年3月中南大学湘雅二医院门诊有自然流产史患者71例(非孕50例，孕妇21例)和对照组41例(非孕20例，孕妇21例)进行研究，运用发色底物法测定血浆tPA和PAI-1活性。结果非孕有自然流产史的研究组tPA活性比对照组低（t=2.226,P＝0.029<0.05）,早孕研究组tPA活性比对照组低（t=2.166,P＝0.036<0.05），差别均有统计学意义；研究组中，tPA活性早孕高于非孕(t=-2.937, P=0.005), PAI-1活性早孕低于非孕(t=2.428,P=0.018)；在对照组中，tPA活性早孕也高于非孕 (t=2.597,P=0.013)，PAI-1活性早孕也低于非孕者(t=2.653,P=0.012)。差别均有统计学意义。结论妊娠后tPA活性增高和PAI-1活性下降。有自然流产史者在非孕状态时tPA活性明显下降，且妊娠后呈低增长水平。tPA活性下降与引起自然流产的发病机制有关。

关键词自然流产，组织型纤溶酶原激活剂，纤溶酶原激活剂抑制剂-1

The RelativityBetween Tissue-typePlasminogen Activator(tPA), Plasminogen Activator InhibitorType1(PAI-1)Activity and Spontanoue Abortion.

Dinghong¹,Zhufufan². (1.The Maternal and Child Health Care Hospital of Changsha. Hunan Changsha.410011.2.The Second Xiangya Hospital of CentralSouthUniversity.Hunan Changsha.410011 )

【Abstract】ObjectiveTo study the relativitybetween the tissue-typeplasminogen activator(tPA), plasminogen activator inhibitortype1(PAI-1)activity andspontaneouesabortion. MethodsCandidates came from the Second Xiangya Hospital of CentralSouthUniversity, includingthe pregnantor non-pregnant women with(71 cases) and without(41 cases) the history of spontaneousabortion. Chromogenic assay wasused to detect tPA activity and PAI-1 activity in plasm. ResultsThe plasmatPAactivityof women with thehistory of spontaneous abortion was statistically significantlylower than controls among the non-pregnant（t=2.226,P＝0.029）and early pregnantwomen（t=2.166,P＝0.036）.The t-PA activityof the early pregnantwas higher than that of the non-pregnantamong the womenwith(t=-2.937, P=0.005)and without (t=2.597,P=0.013)thehistory of spontaneous abortion. The PAI-1activityof early pregnantwas lower than that of the non-pregnantamong the womenwith (t=2.428,P=0.018) and without (t=2.653, P=0.012)thehistory of spontaneous abortion. ConclusionDuring pregnancy the t-PA activityincreases.PAI-1 activitydecreases. The t-PA activitydecreases during non-pregnantperiod and increases to lower level after pregnancy among the womenwiththehistory of spontaneous abortion.The decreased t-PA activity is associated with pathogenesis of spontaneousabortion.

KEY WORDSspontaneous abortion, tissue-typeplasminogen activator, plasminogen activator inhibitortype1

自然流产是妇产科的常见疾病，针对其病因已进行多方面的研究，但有关纤溶活性对自然流产的影响国内尚未见报道，本文就组织型纤溶酶原激活剂(tPA)及其抑制剂(PAI-1)与自然流产的相关性进行研究，为自然流产的病因诊断、预防和治疗提供理论依据。

1.材 料 与 方 法

1.1资料来源

选择2003年10～2004年3月中南大学湘雅二医院产科门诊有自然流产史患者(非孕50例，孕妇21例)71例和没有自然流产史对照组(非孕20例，孕妇21例)41例进行研究。自然流产史包括1次及以上者。年龄 21～45岁，平均为28岁。均无高血压、心脏病、糖尿病、急慢性肾炎、肿瘤等病史，抽血前3个月均未应用阿斯匹林、潘生丁、肝素及激素等药物。

1.2实验方法

早晨空腹，抽取肘静脉血2ml，发色底物法测定血浆t-PA和PAI-1活性，试剂盒由上海太阳生物技术公司提供。

1.3统计学处理

实验数据采用SPSS10.0软件进行处理。结果用均数±标准差（X±SD）表示，两组均数差异比较用独立样本t检验。

2.结果

非孕及早孕时，有自然流产史的研究组与对照组的比较：非孕研究组tPA活性比对照组低（t=2.226,P＝0.029）；早孕研究组tPA活性比对照组低（t=2.166, P＝0.036）。见表₁。

在有自然流产史的研究组及对照组中，非孕状态与早孕状态的比较：在研究组中，tPA活性早孕高于非孕(t=-2.937, P=0.005), PAI-1活性早孕低于非孕(t=2.428,P=0.018)；在对照组中，tPA活性早孕也高于非孕 (t=2.597,P=0.013)，PAI-1活性早孕也低于非孕者(t=2.653,P=0.012)。见表₁、图₁、图₂。

表₁ 有自然流产史研究组与对照组的tPA和PAI-1活性的比较

1)对照组比较P<0.05, 2)与本组非孕比较P<0.01, 3)与本组非孕比较P<0.05

图₁研究组与对照组在非孕和早孕的tPA活性 图₂研究组与对照组在非孕和早孕的PAI-1活性

3.讨论

3.1 t-PA和PAI-1的一般生物学特性及孕期的变化

纤溶是血栓形成的一种代偿性调节机制，血液的纤溶能力主要取决于纤溶酶原激活剂(PA)和抑制剂(PAI)活性。tPA是含有527个氨基酸的丝氨酸类蛋白水解酶，由血管内皮细胞合成并分泌^[1]，作用于相应受体，使细胞表面的纤溶酶原转换为纤溶酶^[2]。PAI-1是一种分子量(Mr)为50×10³（50Kd）的单链糖蛋白，有379个氨基酸残基，3个N型糖基化位点^[3]，主要来源于血管内皮细胞、活化的血小板α颗粒及增生的血管壁平滑肌细胞^[4]，能与tPA结合形成复合物，使tPA失活。tPA及PAI-1的生理平衡对调节血流通畅十分重要，tPA活性降低和PAI-1活性升高，纤溶与凝血平衡失调，凝血功能占相对优势，促进血栓形成^[5]。

从本资料显示，与非孕时相比，妊娠后tPA活性在有自然流产史的研究组和对照组均呈显著增长状态，而PAI-1活性下降，说明妊娠这一特殊时期，胎盘和子宫具有的分泌功能改变了机体的纤溶状况，在一定程度上表现为纤溶亢进，这是对妊娠期血液高凝状态的一种代偿机制，有助于防止血栓的形成，因此，tPA活性增加、PAI-1活性下降有助于维持妊娠的顺利进行。

3.2 妊娠期，tPA和PAI-1在胚胎着床过程中的重要作用。

纤溶活性除上述对外周血液的重要调节作用外，在胚胎着床的部位起着更为重要的局部调节作用。妊娠期tPA的主要来源是子宫肌层和子宫腺体^[6]，tPA抗原含量在子宫肌层、血浆、胎盘的比值为10：1：1^[7]。它的分布与纤维蛋白原非常接近，说明它可能在植入的过程中起着溶解纤维蛋白的作用^[8]。PAI-1定位于母儿交界面的绒毛外滋养层细胞和侵入子宫动脉血管内的滋养层细胞。PAI-1 mRNA的表达定位敏感，可能意味着这一蛋白酶抑制剂通过与蜕膜细胞发生反应，具有保护功能^[9][10]，在早期胚胎分裂阶段，防止围着床期的孕卵/胚胎被酶降解，并调节细胞外基质的重塑^[11]。因此，tPA和PAI-1的共同表达和区域性分布，在维持滋养层的植入、早期阶段胎盘形成和底蜕膜血管的重塑过程中的纤溶活性和在一定时期内分隔胎盘与母体组织中起重要作用^[8]。

3.3有自然流产史妇女的tPA活性状况

本研究显示，有自然流产史者不仅是在非孕状态下tPA活性显著低于对照组，在妊娠期这类患者的tPA活性也随孕周增加而增高，孕早期(4～12周)tPA活性较非孕者显著增高，但与正常早孕对照组相比，总体增长水平仍明显偏低。非孕状态下，这些患者可能存在先天的纤溶缺陷或其他各种原因引起内皮细胞功能紊乱，如：高半胱氨酸血症^[12]、高甘油三脂血症、脂蛋白水平增高^[13]以及高纤维蛋白原血症^[14]等，导致tPA活性下降，纤溶活性降低。妊娠后tPA活性的低水平增长趋势，说明母体持续存在的不良状态影响纤溶代偿调节机制，不能满足机体防止血液高凝状态的生理性代偿需要。因而，在其他各种原因导致的血液高凝状态下，如纤溶调节机制失代偿，血液的流畅性下降，易导致局部组织缺血缺氧，甚至血栓形成，胚胎赖以生存的外周血液循环血供不良，将影响胎盘及胎儿的发育和生长。妊娠后，虽然子宫肌层和腺体成为tPA的主要来源，但在胎盘形成的早期阶段，tPA合成和分泌主要还是依赖母体自身内皮细胞的功能状况，纤溶活性的下降在影响外周血液供应的同时，还可局部影响到底蜕膜螺旋小动脉、绒毛膜间隙、蜕膜静脉网及螺旋小静脉等组织结构的重塑，并影响滋养层的植入，绒毛与母血交换面积下降引起的物质交换障碍，势必会进一步影响胎盘的发育，最终导致胎停育、流产、死胎、胎儿宫内发育迟缓等并发症，临床上以稽留流产最常见。因而，tPA活性下降是导致自然流产的又一重要原因。

总之，纤溶系统不仅对因遗传性和获得性因素引起的血液高凝状态起重要代偿性调节作用，防止和溶解血栓形成，而且影响局部组织的细胞外基质降解，在胚胎植入、胎盘形成和底蜕膜血管重塑的过程中，能防止胚胎被酶降解和子宫内膜血管床出血，维持胎盘绒毛间隙中血液的正常流动。有自然流产史患者tPA活性的下降，提示tPA活性的增高对维持妊娠顺利进行有重要作用。因此，对自然流产患者进行纤溶活性的检测，有助于揭示自然流产的发病机理，为预防和治疗自然流产提供依据，便于我们针对确切的病因，选择恰当的治疗方案进行治疗，减少用药的盲目性。

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