肝豆状核变性的诊治

肝豆状核变性也称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传代谢性疾病，世界范围发病率为1/100000-1/30000，致病基因携带者为1/90^[1]。该病是由于体内过多的铜在机体各组织尤其是肝脏、大脑、角膜、肾脏等部位沉积，导致肝功能受损、K-F环阳性、神经系统受累、精神症状、肾功能损害等一系列临床表现。该病常在青少年时发病，是至今为数不多的既是可治性又是致死性的遗传性疾病之一，关键在于能够早期发现并及时有效治疗^[2]。肝豆状核变性临床症状体征涉及多个系统、器官，表现复杂多样，轻重不一，临床容易误诊及漏诊，给临床诊断及治疗带来很大的困难。为了提高广大医生对肝豆状核变性的认识，规范临床诊疗行为以改善患者的预后，美国肝病学会（2008）、中华医学会神经病学分会（2008）以及欧洲肝病学会（2012）相继发布了肝豆状核变性的诊断与治疗指南^[3-5]。尽管这些指南均基于循证医学的基础，但因肝豆状核变性属于罕见病，至今仍缺乏大样本随机对照研究。本文将结合最新文献及指南解读临床实践中的热点问题，旨在规范肝豆状核变性的诊疗。

一、诊断标准及临床特点

肝豆状核变性的诊断需结合患者的临床表现（尤其是肝脏和神经精神症状）、角膜K-F环、血清铜蓝蛋白及血清铜和24h尿铜等综合判断。欧洲指南提出将评分系统应用于肝豆状核变性的诊断(见表1)^[6]，计分内容包括K-F环、神经系统症状、血清铜蓝蛋白、Coombs阴性的溶血性贫血、肝铜含量、24尿铜以及基因突变分析。总分≥4分可以明确诊断；3分为疑似诊断，需做进一步的检查；≤2分则基本排除诊断。年龄及肝衰竭患者的临床特点在肝豆状核变性鉴别诊断中的作用。

1年龄：5-35岁是肝豆状核变性常见的发病年龄，但是年龄不能作为排除肝豆状核变性诊断的依据，因为任何年龄的患者均可发病，现有报道疾病确诊时的年龄最小为9个月^[7]，最大为72岁^[8]。我们近年来亦收治多例大于50岁的肝豆状核变性患者。

2.肝衰竭：肝豆状核变性引起的急性肝衰竭患者具有以下临床特点^[3]：①Coombs阴性的溶血性贫血，常伴有急性血管内溶血的特征；②对维生素K治疗无效的凝血功能障碍；③迅速进展至肾功能衰竭；④血清转氨酶中度增高(一般远低于2000 IU/L)；⑤血清碱性磷酸酶(AKP)正常或明显降低(一般小于40 IU/L)；⑥男性与女性之比为1:2。对于急性肝衰竭患者的病因判断，碱性磷酸酶增高幅度与总胆红素增高幅度之比（AKP/TB）<4伴AST/ALT比值>2.2，诊断肝豆状核变性的敏感性及特异性均为100%^[9]。

二、辅助检查

1.眼科检查：K-F环阴性不能除外肝豆状核变性。K-F环仅仅是肝豆状核变性特征性的表现而非特异性表现，其他慢性胆汁淤积性肝病和新生儿胆汁淤积时也可有K-F环阳性^[10]。不同临床表型患者K-F环阳性率迥异^[11,12]，神经型患者可以高达95%，成人肝型患者为44-62%，儿童肝型患者通常难以发现K-F环。欧美指南指出，眼科表现除K-F环外，还可有向日葵样白内障。K-F环及向日葵样白内障会随着治疗的改善或者成功的肝脏移植手术而消失，但是它的消失与临床症状的缓解无关。在长期口服药物治疗的患者中，这些体征消失后再次出现提示患者的依从性不好。

2.肝功能：肝豆状核变性患者常有血清转氨酶增高。许多患者血清ALT轻度升高，但ALT的水平并不能反映其肝脏病变的严重程度。

3.非铜蓝蛋白（CPN）结合的铜：非CPN结合的铜在肝豆状核变性诊断及随访中有着重要的作用。非铜蓝蛋白结合的铜（μg/L）=血清中的总铜（血清铜μmol/L×6.35，μg/L）—铜蓝蛋白结合的铜（3.15×铜蓝蛋白mg/L，μg/L）^[13]。非CPN结合的铜的准确性取决于血清铜及铜蓝蛋白测量方法的准确性，故其在诊断方面的价值有限，但是非CPN结合的铜在评估药物疗效及监测患者依从性方面起着重要的作用。国内指南没有提到这个指标在疾病诊断及治疗随访中的作用，可能是由于计算的繁琐及不同医院检测标准不同所致。

4. 24小时尿铜：24小时尿铜的检测有助于疾病的诊断及治疗的监测。在未经治疗的患者，24小时尿铜可反映非铜蓝蛋白结合的铜的含量。24小时准确的尿量及肌酐的排泄对准确评估24小时尿铜非常重要。不推荐肾衰竭患者做此项检查。

5.肝活检：若临床表现及非侵入性检查不能最终确诊肝豆状核变性或怀疑其他原因导致肝损伤，需行肝活检组织学检查。肝豆状核变性患者早期的肝组织学改变^[14,15]类似于非酒精性脂肪性肝病和脂肪性肝炎，也可有自身免疫性肝炎的典型病理学改变，随着肝病的进展可出现肝纤维化及肝硬化。为此，不能单纯依靠肝活检明确诊断，肝活检未发现明显肝损伤也不能排除肝豆状核变性的诊断。肝脏超微结构改变在病理学评估中的重要性，然而超微结构的分析对标本的处理要求较高，不易作为常规检查项目开展。肝细胞脂肪变阶段的肝活检标本的超微结构检查可见特异性的线粒体改变^[16]，表现为线粒体内嵴空间增加伴嵴突顶部膨胀而呈现囊状改变。在有效的药物治疗后这些超微结构改变都可逆转。

三、治疗对策

肝豆状核变性的治疗原则是尽早治疗，终身治疗，定期随访。治疗方案包括忌铜饮食，驱铜药物治疗，对症治疗及肝移植治疗。其中药物治疗是主要措施，不同药物的适应症，副作用及治疗人群有所不同（见表2），临床实践中应根据患者的临床特点选择药物，制定特定的治疗策略。

1.青霉胺：国内外指南均推荐青霉胺作为一线治疗用药。建议小剂量逐步加量给药法以提高患者对青霉胺的耐受性。起始剂量一般为250-500 mg/d，每4-7天增加250 mg，直至750-1500 mg/d，分2-3次口服。推荐餐前1小时或餐后2小时口服，避免食物对药物吸收的影响，维持剂量为15mg/kg/d。根据24小时尿铜可动态监测青霉胺的疗效及患者的依从性。在停止治疗很长时间的患者，快速恢复用药可能会诱发或加重神经系统症状。国外指南^[3,5]明确提出因青霉胺会干扰维生素B₆的活性，故需常规补充维生素B₆（25-50 mg/d）。青霉胺的不良反应较多，约30%的患者因严重不良反应而最终停药。过敏反应主要发生在用药的第1-3周，表现为发热、皮疹、淋巴结肿大，外周血中性粒细胞和血小板减少以及蛋白尿。迟发的不良反应包括中毒性肾损害（通常表现为蛋白尿或尿中出现红细胞和白细胞）、红斑狼疮样综合征、肺出血肾炎综合征以及皮肤毒性反应，常需立即停用青霉胺。

2.锌剂：锌剂的特点为毒性低、副作用少但是起效慢，因此国内外指南推荐锌剂作为神经型患者或者无症状患者的一线治疗以及普通患者的维持治疗。常用的锌盐制剂包括硫酸锌（25mg/片）、葡萄糖酸锌（70mg/片）、醋酸锌。推荐的剂量要求按锌元素计算为150 mg/d，相当于硫酸锌26片或葡萄糖酸锌15片，分3次，饭前30分钟口服。小于50kg的儿童按锌元素计算剂量为75mg/d。目前国内患者锌剂使用剂量远远不够，因为无论患者服用哪种剂型，临床医生的处方常规为一天三次，一次1-2片。可通过监测尿锌含量了解患者服药的依从性。锌剂的副作用少见且常轻微，主要为胃刺激症状，醋酸锌和葡萄糖酸锌的刺激症状轻于硫酸锌，但是不同个体反应不同。目前并不清楚联合应用锌剂与螯合剂青霉胺能否增加治疗效果，但为避免螯合剂与锌的抵抗作用，建议两者分别在饭前和饭后服用。

3.曲恩汀：曲恩汀价格相对昂贵至今尚未进入中国市场。国外指南推荐曲恩汀的治疗剂量为900-2700 mg/d，分2-3次口服，维持治疗900-1500 mg/d。儿童用量为20 mg/kg/d，分为2-3次口服。建议饭前1小时或饭后3h服用。

4.二巯基丙磺酸钠（DMPS）：是我国特有的强排铜药，具有水溶性好以及高效低毒等特点，排铜机制在于含有两个巯基，平均排铜作用是青霉胺的3倍，是治疗神经型以及暴发型等重症患者的理想选择^[17,18]。推荐剂量为5 mg/kg加入10%葡萄糖250 ml中静脉滴注，每天1次，6天为1疗程，休息2天后可以进行第2个疗程，总疗程7-9周。不良反应包括发热、皮疹、出血倾向以及白细胞和血小板减少，停药后即可恢复。二巯基丙磺酸钠可与青霉胺联合应用或用于暂时不适合口服青霉胺的患者的替代治疗，初步临床应用发现二巯基丙磺酸钠对肝豆状核变性患者疗效显著，然而至今缺乏大样本的临床试验证实其确切疗效。

四、特殊人群的治疗

1.妊娠：成功的治疗意味着肝豆状核变性的女性患者可以怀孕。咨询过程中应充分告知子女纯合子的概率为0.5%，需行胎儿单倍体分析确定。怀孕期间仍需控制患者铜的代谢，尽管顾虑青霉胺的致畸性，但是停药带来的危害要远远大于继续服药的风险。目前没有临床数据支持怀孕期间螯合剂需减量。鉴于致畸高风险主要发生在怀孕前3月，推荐前3个月减少青霉胺的剂量，并且做好监测工作。在妊娠后3月，建议减少螯合剂剂量至300-600 mg/d，以避免胎儿铜的供应不足以及影响剖腹产或会阴切开术后患者的伤口愈合。不推荐使用螯合剂的患者进行母乳喂养。

2.肝移植：肝豆状核变性的远期预后主要取决于肝脏及神经系统疾病的严重性以及患者对药物治疗的依从性。大部分肝型患者在药物治疗1-2年后肝功能恢复正常，持续治疗则可使病情稳定并阻止肝病进展。欧洲学者^[18]根据血液胆红素、AST、白蛋白、凝血酶原时间（INR）和白细胞五项指标制定了肝豆状核变性预后指数的评分系统（表3），评分≥11分者若不行肝移植则死亡率较高。肝豆状核变性患者肝移植的适应症：①急性肝衰竭作为肝豆状核变性的首要表现或停止驱铜治疗后发生急性肝衰竭的患者；②慢性肝病进展为肝硬化且对螯合剂治疗无效的患者，或没有及时驱铜治疗的失代偿期肝硬化患者。对神经系统症状恶化进展的肝豆状核变性患者如药物治疗无效能否行肝移植目前学术界仍存在争论。肝豆状核变性引起的急性肝衰竭患者，是美国器官共享联合网络最高类型的优先考虑行肝移植的患者。来自法国的研究显示^[19]，男性、移植前存在肾功能不全以及有神经症状的患者肝移植后预后差。

五、筛查与随访

现有治疗措施对肝豆状核变性患者是有效的，只要患者正规治疗并保持良好的依从性，专科门诊定期随访以调整治疗方案，大部分患者预后良好，并不影响患者的日常生活、工作及生育^[20]。患者随访的目的是确定患者临床或生化指标上的改善，以确保其治疗的依从性，并及时发现药物治疗的不良反应。需要常规监测的指标包括：全血细胞计数、尿常规、转氨酶、INR、血清铜和铜蓝蛋白，以及常规体检和神经系统检查。建议使用青霉胺治疗的患者在初始治疗1月内，每周随访一次，其后六月内每月随访1次，最后可以每6月随访一次^[21]。必要时查24小时尿铜以监测青霉胺的疗效及患者的依从性。对患者进行随访监测的频率视情况而定，但无论如何每年至少需要随访患者2次。

肝豆状核变性为罕见病且临床表现涉及多个系统且常不典型，临床上难以早期明确诊断。尽管青霉胺对肝型患者有效但对神经型患者帮助有限；锌盐制剂虽可兼顾肝型和神经型患者，但因价格和剂型问题，患者通常并未足量服用；而曲恩汀近期内仍难以进入中国市场，二巯基丙磺酸钠初步应用效果尚可但需国内同道加强临床验证。鉴于该病为遗传性疾病需终生坚持低铜饮食和排铜治疗，患者的宣教以及定期随访和监测至关重要，目前尚缺乏病人自助以及社会可供寻求援助的机构或团队。鉴于本病的临床表现涉及成人与儿童以及肝病、神经、肾脏、精神科、肝移植科等众多学科，亟需加强专科医生对该病的认识及重视，促进多学科合作，以便早期诊断和有效治疗与管理，从而改变肝豆状核变性患者的预后。

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