医学科普
发表者：范恩学 人已读
优化综合治疗结直肠癌的临床研究
一 不同年代人类对肿瘤认识
1 在古代英国、中国、日本等国都有肿瘤记载，至今。日本还把肿瘤称为“肿疡”。是一类古老疾病，并和现代相关，实际很可能在尚无人类的年代地球就已存在肿瘤。据WHO报告，近500年来，我国癌症的发病率一直处于上升趋势。特别结直肠癌等明显上升。和生活方式、饮食有关。
2 不同年代对肿瘤认识不同，对诊断、治疗有重大影响。
目前研究表明，原癌基因控制正常细胞生长和发展。这是内因，是肿瘤发生的重要因素。比西方早千余年，可理解为祖国医学中“正虚”。目前，临床医学正处于一个重大变革时代，循证医学、诊疗规范化和个体化方案已成为学术界公认趋向。由于肿瘤是一类非常不均一性的疾病，不但临床表现各异，对治疗的反应也复杂且不一致。从现在对肿瘤的认识来看，不可能通过一个简单的治疗方法或药物治愈所有肿瘤，而且从长远观点来看希望也不大。
3治疗多种多样，综合治疗是个原则。
综合治疗是根据恶性肿瘤的种类、性质、病期和发展趋势，合理、有计划地将现有几种治疗手段联合应用的治疗方法。目的是大幅度提高治愈率和改善生活质量。目前治愈率达50%以上，“不治之症”已成为历史。
4重视康复和生活质量。
二 新世纪肿瘤治疗的动向
1 循证医学
2 诊疗个体化
临床医生如何将新技术如“基因芯片”（靶向治疗）等，嵌入病人综合治疗中。
三 诊断标准化
手术、放疗、化疗等像兵器，临床应用目的和指标不一样，只有很好的结合，才能改善生活质量和提高疗效。
国际上：美国NCCN 每年出两次指南；美国临床肿瘤学会（ASCO）诊疗规范。
我科在1999年至2007年临床研究治疗工作中，在郁宝铭的指导下（国际多中心治疗直肠癌协作组课题及上海市重点发展课题）及房学东主任的亲自领导下，结合吉林大学第二医院、三院、集安市医院、通化县医院及上海第二医科大学上海瑞金医院共2305例病人，试图寻找治疗结直肠癌的最有效方法，现总结如下：
最新手术有TME术+系膜血管根部淋巴结清扫或测方淋巴结清扫术（C 1期以上）、局部复发再切除术；术前后化疗是综合治疗重要组成部分，到目前为止，氟类+铂类或拓扑异构酶抑制剂+亚叶酸钙是最好化疗方案；放疗也是综合治疗的重要组成部分。优化系统综合治疗是治疗结直肠癌最好方法，有效率达74%左右。
一如何优化直肠癌手术，降低局部复发率是提高五年生存率的关键。
采用直肠全系膜切除术加系膜血管根部淋巴结清扫和非直肠全系膜切除术治疗直肠癌。直肠全系膜切除术加系膜血管根部淋巴结清扫后病人局部复发率为6%（82/1367）,而非直肠全系膜切除术后病人局部复发率为34%（32/938）,经X2检验,P<0.001,有极显著统计学意义。直肠全系膜切除术加系膜血管根部淋巴结清扫可以明显降低局部复发率。
这个问题是个老问题，经过几代人的努力，但目前还不能说取得了很好的认识，还受到很多因素的制约。如手术医生的个人素质，外围医疗市场的影响等，而作为一名合格的外科医生应重视这一手术优化问题，但是医学不是数学，应针对不同的病人采取不同的手术方案，才能得到良好的效果。
目前对直肠癌手术提出了无瘤观念，整块切除观念，不接触隔离技术及新辅助化疗观念等，促进了直肠癌手术的快速发展。近几年来的全系膜切除术加根部淋巴结清扫得到了外科界的认可，作为直肠癌根治术的金标准，即TME原则，“W"型切除肠管周围组织，必须在直视下锐性分离，沿盆腔脏壁层筋膜之间的解剖间隙进行分离，远端切除>3cm，系膜切切除5CM，按着TME原则，在郁宝铭教授的指导下，我们先高位结扎肠系膜下血管，清扫淋巴结；然后在骶前筋膜的前方分离直肠后间隙，达尾骨尖；在Denovilliers筋膜前方、精囊腺的后方分离，而不是Denovilliers筋膜后方分离；侧韧带大多数不存在，要锐性解剖，有淋巴结转移（C1期以上）应测方清扫；TME系沿直肠系膜周围的脏壁无血管间隙进行，手术视野清楚，时间短，出血少，降低局部复发率，增加保肛机会，效果好，是首先选择术式。经过大量临床工作，新旧方法对比研究局部复发率分别为6%及34%，复发率远低于全国平均报道18%，直肠全系膜切除术后病人病理检出淋巴结平均约12个，非直肠全系膜切除术后病人病理检出淋巴结平均约7个，显著降低了转移淋巴结的复发，临床效果显著。
我们努力探索手术个体最优方案，根据当今最新研究成果，针对病人不同的肿瘤分期及分化程度，个人身体条件及患者个人意愿要求的不同，选择对这个病人有效的手术方案，再配合其他综合治疗将取得满意的临床效果。因为合理而规范的手术有较好的临床效果，目前这方面的认识正趋向一致。优化手术方案是外科医生不懈努力的方向之一，应引起外科医生充分重视，尤其是当前的医疗市场条件下更为重要。当然手术不是决定病人治疗效果好坏的唯一条件，好的效果应以优化综合治疗为准。TME可以作为直肠癌的金标准手术，降低复发率，提高五生存
二 以联合化疗药物为主的优化综合治疗治愈11例直肠癌病人
摘要 目的 探讨以联合化疗药物为主的优化综合治疗的疗效和不良反应。方法
目前治疗直肠癌还是以手术为主的综合治疗，但我们应用以联合化疗为主优化综合治疗治疗直肠癌，探讨非手术治愈直肠癌的新路。希罗达是罗氏集团生产的一种新型口服抗癌药，自投入临床以来，效果显著。
1．材料与方法
1．1 临床资料
4例直肠癌病人，均经病理学证实，全部男性，年龄50-72岁，中位年龄60岁。全部联合化疗，1例为A期， 2例为B期，1例为C期，全部高分化腺癌。
1．2 方法
联合化疗为主的优化综合治疗：口服希罗达2500mg/ ㎡，分早晚各一次，连服14天，休一周，3周为一周期；第1天，乐沙定130mg/ ㎡，5%葡萄糖1000mg，10小时内滴定，2周为一周期。全部病人共化疗10个周期，整个疗程以联合化疗药物为主的优化综合治疗，如参一胶囊、艾迪、干扰素、英特康欣等多种药物的中西医结合综合治疗，提高免疫力、干扰肿瘤生长、调动机体免疫力、抑制肿瘤血管新生及调节机体各方面功能。同时应用保护肝功、骨髓、肾功及神经系统功能。
1．3 评价标准
疗效和毒性评定标准参照WHO和1978年全国肿瘤药物会议制定的标准[1、2]。
2．结果
2．1 疗效评价
2．1
全部病人共化疗10个周期，肿瘤渐渐开始缩小，4周肿瘤缩小2/3，6周肿瘤消失，后期直肠黏膜出现多个瘢痕结节，似小石头地样改变，到8周期复查结肠镜，病理检查证实癌组织全部消失，3-4个周期后直肠刺激症状开始改善，全身状态好转，6-10周多次镜检，4例病人直肠检查黏膜完整，无肿瘤，取癌灶处瘢痕组织黏膜病理证实无癌细胞，为慢性炎症及纤维组织。（结肠镜下活体组织癌块逐渐消失图，见图1、2、3、4）。
2．1
全部病人经治疗到4疗程后开始直肠刺激症状全部减轻或消失，体重增加，全身症状改善，KPS评分由40分增加到95分以上。
2．2
有轻度不良反应（为ⅠⅡ度），如手足综合症、腹泻等，停药或对症治疗全部消失。为可逆，不影响治疗。
3．讨论
以5-FU为主要代表的氟类药治疗消化道癌有效率30%[3]。延长给药时间是有较多较高反应率。但可以产生骨髓抑制及胃肠道反应，如腹泻和回肠炎[3，4]。持续输注也增加了医护人员的劳动强度。中心静脉导管代价昂贵且可能导致血栓形成，感染，出血及气胸等不良反应[5]。
希罗达是一种新型口服的氟脲嘧啶氨基甲酸脂，其作用机制是通过三级酶链反应，药物进入肝内被肝内羧酸脂酶水解为中间产物5-DFCR，在肝或肿瘤组织中5`-DFCR经胞嘧啶脱氨酶转化为次级中间产物5-DFUR，最后由组织中具有活性的TP酶的作用下转化为5-FU。在肿瘤组织中选择性产生5-FU。独特的酶激活作用机制，使其具有高度靶向性，从而增强了疗效的同时减少了不良反应[6]。
在临床使用体中会到，希罗达较静脉5-FU输注拥有独特的优势：1、口服给药能够模拟持续输注5-FU抗肿瘤作用，方便、有效，可避免放置中心静脉导管的不良反应。口服方便，简单。门诊定期观察，无需住院。乐沙定静脉滴注，只需10小时，门诊治疗方便，即使住院治疗也只需1-2天，既缩短平均住院时间，也节约住院费用。2）潜在的肿瘤部位优先活化，可为导向治疗。
治疗前KPS平分为40、50分，3周治疗后KPS平分分别80、95分，生活质量明显改善，且不良反应轻，主要为手足综合征，发生率56%，比国内外文献报道的高[7]，但多为Ⅰ、Ⅱ度[8、9]，辅以维生素B6或减量停药后症状减轻或消失。轻度胃肠道反应，不损害肝、肾功能，无明显骨髓抑制，适合于老年肿瘤患者。
乐沙定第三代铂类化疗药物，以DNA为作用靶点，机理与顺铂相同，通过形成铂化DNA化合物而抑制DNA的合成，并抑制DNA的修复，从而激活信息转导通路，引起细胞死亡。乐沙定和多种药物有协同作用。和希罗达合用，由于口服达到持续给药的目的，使其不断作用于癌细胞的S期，可增强抑制作用。大大提高疗效，远远高于单用5-FU 10%-20%的有效率[10]。
乐沙定骨髓抑制作用轻微，肾毒性很小，常规剂量不需水化，恶心，吐发生率比顺铂少，黏膜炎与腹泻Ⅲ、Ⅳ度发生率小于1%，突出的不良反应是外周感觉神经异常，随累积计量增加而加重。累积量达800mg/㎡，出现功能障碍者达10%-15%，在停药后12-13周逐渐恢复，呈可逆性[11]。
我们体会有效率达100%，远远高于其他学者报道联合用药有效率为34.4%[12]。有一例停止治疗3个月后又复发，所以要综合治疗。配合手术、放疗会治愈病人。
希罗达是具有潜力的抗肿瘤药物，口服方便，简单。对晚期结直肠癌有相当疗效，并可提高患者的生活质量。不良反应小，安全性高，且为可逆。适合老年体弱，多脏器衰竭患者，值得推广。
.三 直肠癌术后局部复发的优化系统综合治疗
直肠癌发病率及死亡率呈上升趋势，特别术后局部复发病人临床治疗非常困难。本文利用循证医学的先进理念，结合我们的医疗实践，在临床应用优化系统综合治疗术后局部复发病人，现总结如下。
1 临床资料
1．1 一般资料
1．2 治疗方法
1．3 疗效判定标准 完全缓解（complete remission,CR），所有病灶完全消失，并与至少4周后复测证实；部分缓解（partial remission,PR），各病灶最大直径及其最大垂直捷径之乘积总和减少50%以上，并与至少4周后复测证实；病情稳定（ stable disease,SD），各病灶最大直径及其最大垂直捷径之乘积总和增大＜25%或减少＜50%，并与至少4周后复测证实；病情恶化（progression disease,PD），至少有一个病灶最大直径及其最大垂直捷径之乘积或单径增大25%以上。
1．4 疗效判定指标 生存率%=CR+PR/CR+PR+SD+PD。
1．5 结果 ①近期疗效比较：对照组CR=2，PR=7,SD=17,PD=6,总有效率21%；治疗组 CR=7，PR=12,SD=9,PD=8,总有效率52%。②生存率分析：到2003年3月13日，68例病人中有18例生存（其中治疗组12例，对照组6例），无一例失访，两组病例生存函数经Log
2 讨论
单纯的放疗或化疗虽可延长生命，但由于副作用大、复发快、不能长期用而效果差；外科手术切除能力有其局限性，且切除后易再复发。只有术前放化疗等优化系统综合治疗，使肿瘤缩小，手术切除后再优化系统综合治疗，效果显著，可延长生命更长。研究结果对照组中位生存为10.6个月，和文献报道相一致[1]，治疗组中位生存37.2个月，高于文献报道[2]。
手术、放疗、化疗是目前治疗肿瘤最有效的方法，如何恰到好处的应用于病人身上恐怕很少有医生精心设计研究，而这正影响病人疗效的最主要原因。它们的合理优化组合应用并系统化是我们研究工作的重点。我们提出以下观点供同道细细品味。放疗在三者之间的位置，我们认为对于复发病人放疗应放在手术前，这样效果优于手术后放疗。第一可以使肿瘤降期。第二可以消灭肿瘤周围的卫星灶。第三可以利于手术在无瘤带进行,避免肿瘤扩散。第四可以切除放射引起的无用肠炎病灶，术后放疗引起的肠炎很难治疗。化疗我们采用了最先进的持续时相化疗及药物的合理应用，使化疗副作用小疗效佳；同时利用化疗增效放疗；化疗还可以使肿瘤降期利于手术。经过放化疗肿瘤缩小利于二次手术治疗，手术利用剪刀撕拉法按解解剖间隙锐性游离，术中遵守TME（直肠系膜全切除）及无瘤技术原则。总之，三者的优化组合，合理化应用决定了肿瘤治愈否的关键[3-6]。
优化系统综合治疗是一哲理性较强的治疗肿瘤新办法，利用循证医学理论和国际最新医疗技术，根据病人具体情况提出不同的治疗方案，有所突破的治疗肿瘤病人，最有效的最大限度的挽救病人生命。优化系统综合治疗显示广阔发展前景，需要充实内容，以提高疗效。
四 几个热点问题：
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发表于：2009-03-31
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