重庆 蔡文全

成骨不全症俗称脆骨病、瓷娃娃、玻璃娃娃，为一种遗传性疾病，典型表现为骨质脆弱和骨量减少，传统上被分为4型。

一、成骨不全症的病因、病理

大部分成骨不全症患儿存在编码I型胶原基因的突变。I型胶原是骨、皮肤、肌腱、牙齿和巩膜的主要结构蛋白。成骨不全症患儿的I型胶原突变已被广泛研究。文献报导编码I型胶原的两个基因有超过250种突变与成骨不全症有关。

近年来检查I型胶原是否突变的方法有很大的进步。已经从需要皮肤活检、纤维母细胞培养，进行RNA和蛋白分析，转变为抽血直接进行DNA分析。这些改变提高了分子分析的速度和敏感性，为临床诊断不典型病例、基因咨询和产前诊断提供了新方法。

最近科学研究证实，在严重的成骨不全症患儿，约30％无I型胶原的结构或数量的异常。这些病例可能存在其他骨蛋白异常。

骨质脆弱是成骨不全症的主要表现。严重的患儿可能10年间会发生超过100次骨折。正常骨的强度依赖于3方面：（1）骨骼的质量，（2）骨量，（3）骨质的空间排列或骨形态。成骨不全症患儿这三个方面均受累。

成骨不全症骨骼脱钙后切片在偏光镜下观察发现与正常相比板层状结构变得不规则，严重受累者更明显。

成骨不全症组织学检查发现皮质骨和骨小梁骨量均减少。皮质变薄，骨小梁亦变薄并且他们的数量下降。长骨若皮质变薄则很容易折断。椎体若骨小梁量减少则容易发生压缩骨折。

肌肉体积与力量对骨骼形成有促进作用。成骨不全症患儿由于骨折、手术、慢性骨骼疼痛、父母过度保护而长期反复制动，使骨小梁量和皮质厚度下降，造成恶性循环——“骨折－制动－骨折”。

要改善皮质变薄、骨质脆弱的长管状骨强度的唯一方法是增加其直径。但不幸的是，如前面所述，在大多数的成骨不全症患儿其长骨骨干直径下降。这进一步降低了长骨的强度。

成骨不全症患儿其他常见的形态问题是肢体的弯曲畸形，畸形的顶点处容易反复骨折，只有手术矫形后才可降低这一危险。

对成骨不全症病理变化的理解有助于了解对该病的现代治疗原则。

二、目前命名、及成骨不全症的新类型

Sillence根据临床表现和基因型将该病分为4型：

I型仅表现为轻微症状，无骨骼畸形，身高正常或接近正常。

II型在围产期即死亡。

III型为存活后表现最严重的类型。这些患儿身材矮小，骺板异常，因为多次骨折导致肢体和脊柱进行性畸形。

IV型，轻度至中度骨骼畸形，不同程度身材矮小的患儿。

该分型已经应用多年。但是，它也存在不足。现代DNA研究表明几乎所有的I型成骨不全症，70－75％的II－IV型成骨不全症为编码I型胶原的基因突变。这些基因的突变类型超过了250种，导致临床表现轻重不一，重者出生时既已经死亡，轻者终生无症状。因而临床严重程度，而不是简单彼此截然不同的四型，可能会更好的反映成骨不全症的临床和分子水平的多样性。

另外一个改变成骨不全症命名的原因是最近发现了新型的成骨不全症。新发现的三型成骨不全症有其独特的临床和组织学特征。它们均无I型胶原突变，为非胶原突变型成骨不全症，其各自的潜在基因缺陷尚有待研究。

V型成骨不全症患儿骨折后容易出现增生性骨痂、前臂骨间膜早期钙化、及干骺端硬化带。患儿无蓝巩膜或牙齿发育不良。髂骨组织学研究表明板层骨排列不规则（鱼网状），而典型的IV型成骨不全症骨胶原纤维互相平行排列。其遗传类型为常染色体显性遗传，临床表现轻重不等，大部分为中度严重病例。

VI型成骨不全症为矿化障碍。患儿容易多次骨折、椎体压缩、长管状骨畸形。巩膜颜色正常、无牙齿发育不良、血清碱性磷酸酶水平轻度升高。骨密度下降。头颅无缝间骨（Wormian骨）形成。肩胛骨、长骨和肋骨可见骨质软化所致的疏松带，但不像佝偻病一样累及骺板。其最典型的组织学变化为类骨质丰富（未矿化的骨基质），而患儿无低钙血症、低磷血症或Vit D缺乏等代谢疾病。另外，偏光显微镜下观察失去板层排列，常呈鱼鳞样排列。

VII型成骨不全症见于魁北克北部地区人群。典型表现为四肢变短和髋内翻。其他的临床和组织学表现类似于典型的IV型成骨不全症。遗传类型为常染色体隐性遗传。因为结构蛋白的一个等位基因突变即可发病，因而此型成骨不全症不是I型胶原病。

可见成骨不全症应该更确切的被认为是一类临床疾病，可由不同的基因疾患（胶原型或非胶原型）所致，他们的共同特征是骨质脆弱、骨量下降。

三、成骨不全症的现代药物治疗

最近采用双膦酸盐类药物治疗成骨不全症取得满意疗效。双膦酸盐为人工合成的焦膦酸盐类似物，它与骨骼中的羟基磷灰石结合，特异性阻滞破骨细胞介导的骨质吸收。

文献报导的帕米膦酸钠的副作用有如下几方面。最常见的为急性发热反应，通常见于第一次注射时，约见于85％的病例。轻度低钙血症、白细胞减少和一过性骨疼痛、呕吐也见报导。近来文献报道Pamidronate或Zoledronate输入后出现症状性低血钙，通常与低镁血症或手术后引起Vit D缺乏或甲状旁腺功能障碍有关。

双膦酸盐药物治疗儿童疾病的安全性得到证实，不影响患儿的生长、骺板形态无改变、骨折愈合亦不受影响。双膦酸盐药物治疗对年轻女孩的影响尚未进行系统研究，但病例报导尚未见副作用。动物试验表明虽然双膦酸盐治疗剂量无致畸作用，但他们可通过胎盘并在胎儿体内尤其骨组织内聚集 。由于双膦酸盐可终生存在于体内，需要长时间随访研究以除外这些药物对患者和后代的迟发性副作用。

双膦酸盐类药物治疗对成骨不全症患儿的主要作用为增加皮质骨厚度。这是阻滞了骨内膜破骨细胞骨吸收，而不干扰长骨表面成骨细胞新骨形成的结果。皮质增厚使骨骼变坚强，从而使患儿可接受矫形手术髓内固定和康复治疗（理疗和作业治疗）。

四、成骨不全症的矫形治疗

因为双膦酸盐药物并不能治愈成骨不全症，大部分重度患儿及部分轻度患儿需要髓内金属固定以支撑长骨。不能利用钢板固定，因为螺钉固定不牢靠、而且钢板上下方骨折率高。

传统上对严重的成骨不全症患儿，在开始站立、能独立行走之前就应该行下肢髓内固定，以预防下肢畸形。但在开始采用帕米膦酸钠治疗后，一般不再对站立之前的患儿行髓内固定治疗。若患儿髓腔不够宽，可暂时性支具保护直至髓腔允许髓内固定。轻度成骨不全症，下肢无畸形，骨折率很低者不需要髓内固定。

可延长髓内钉可随骨骼生长而延长，主要用于股骨，胫骨应用报道尚少。Dubow-Bailey型可延长髓内钉作为标准技术应用了数十年。但其并发症发生率高（移位，T柄脱落）。Fassier和Duval提出新的概念以降低其力学并发症。这种髓内钉不需要进行膝关节切开，而是经大转子插入，如同治疗成人骨折一样。

术后应尽可能减少制动的时间，以避免术后骨量丢失。除非截骨处非常不稳定，一般不用石膏裤固定，可支具固定。患儿可坐起。一般术后3周去除石膏，穿戴支具，逐渐开始直立负重。

上肢行髓内固定的指征主要为两个：（1）因畸形导致上肢功能障碍，不能使用支具、行走器、妨碍患儿活动（2）反复骨折。前臂可采用细的克氏针固定，在肱骨可采用克氏针或可延长髓内钉固定。

对可延长髓内钉和不可延长髓内钉的对比研究发现可延长髓内钉约20％－40％需再次更换，而不可延长髓内钉50％需再次手术更换，并发症发生率前者72％，后者50％。最近蒙特利尔Shriners医院分析82例髓内钉固定患儿，不可延长髓内钉再手术率51％，可延长髓内钉27％需要再次手术。两组并发症发生率均为55％。因而可延长髓内钉可以降低手术次数，同时其并发症并不高于传统髓内钉。帕米膦酸钠治疗后可改善骨质量，使髓内钉固定更稳定，髓内钉的改进也同时降低了机械力学方面的并发症。

五、成骨不全症的康复治疗原则

在开始双膦酸盐药物治疗之前已经发展了系统的康复治疗计划。现在随着帕米膦酸钠的治疗降低了骨质的脆弱性、站立和行走的预后更好，康复治疗效果更佳。

成骨不全症患儿可能会出现长骨弯曲畸形、椎体压缩、脊柱畸形、废用性肌肉萎缩、斜头畸形、髋关节外旋屈曲畸形、马蹄足畸形。这些疾患会干扰患儿的运动功能尤其头和躯干的控制、坐、爬、站立、行走功能。家长害怕处理和过度保护也会妨碍患儿的独立生活功能。

成骨不全症患儿康复治疗的主要目的是（1）促进粗大运动功能的发育，（2）协助各种安全的主动活动，（3）促进独立生活功能从而提高生活质量。康复治疗计划随年龄而异。

在早期婴儿阶段，鼓励父母轻柔地护理患儿。轮流左右侧卧有助于预防枕骨变扁，斜颈畸形及髋关节屈曲外旋畸形。仅在患儿清醒时采取俯卧位。父母应学会如何刺激上肢和下肢的主动活动。父母可以协助患儿进行轻柔的主动活动，但应避免剧烈的对角和旋转活动以避免骨折。

在爬行节段，鼓励各种形式的节段运动（滑动、蛇行、交替爬行）。虽然交替爬行对患儿最终的站立和行走并不重要，但上肢负重有助于日后推动轮椅、或扶拐行走。

在开始站立阶段，III型和IV型成骨不全症患儿能扶持下站立者应行股骨和胫骨髓内固定以预防骨折和畸形。术后早期膝－踝－足支具固定有助于在斜桌上早期直立及随后恢复行走功能。尽可能鼓励行走。在水池中负重、踩踏三轮车、行走器下行走、或四足拐杖均是可行的康复治疗。利用俯卧位锻炼伸髋肌肉和股四头肌预防出现屈髋挛缩。若患儿股四头肌肌力足够，将膝－踝－足支具换为踝－足支具以预防胫骨弯曲畸形。理疗还包括制定健身计划，训练柔韧性、耐力和力量。

六、未来的治疗

双膦酸盐并不能治愈成骨不全症，它并不能改变基因缺陷。有人试用骨髓移植治疗成骨不全症，结果不一。首先，成骨细胞的嫁接能力不强，因而有人研究在输入前进行成骨细胞的分离与扩增。第二个问题是使用免疫抑制剂，它对骨质亦有破坏。其他学者从患儿体内分离出变异的成骨细胞，进行基因修饰后再输回体内。也有人利用核酶特异性灭活突变的胶原基因。另外的途径为利用转运RNA插接 或RNA–DNA寡核苷酸嵌合。但这些基因治疗方法短时间内尚不能应用于临床。

小结

过去的10年中对成骨不全症的治疗有很大进展。对成骨不全症的机制有了更多的了解。已有新的非胶原性成骨不全症被发现，吸引人们探究导致这种遗传性疾病的新的突变方式。早期应用双膦酸盐药物、及时手术治疗和康复治疗改变了成骨不全症的自然病程。新的治疗如基因治疗需要进一步研究

医生简介：蔡文全、男，主治医师，主要研究领域：儿童肢体矫形（脑瘫后遗畸形、先天性马蹄足、手足畸形、肢体创伤后遗症、肢体不等长），成骨不全、儿童四肢骨折等。