刘兴会 何镭
摘要: 皮质醇增多症合并妊娠较为罕见。多为肾上腺肿瘤引起,其次为垂体依赖性Cushing综合征。通常合并子痫前期和糖尿病,常被误诊。该病会导致不良的妊娠结局,因此早期的诊断和治疗很重要。诊断妊娠合并皮质醇增多症相对困难。外科手术治疗为首选。
Abstract Cushings' syndrome (CS) during pregnancy is a rare condition.Adrena ladenom as w ere thecomm onest cause, followed by Cushing's disease. The diagnosis of CS during pregnancy is much more difficult Misdiagnosis of CS is also common,as thesyndrome may be easily con fused with preeclam psiao rgestationa ldiabetes.Because CS during pregnancyis usually assoc ia ted with severe maternal and fetalcomp lications,its early diagnos is and treatment arecritica.l Surgery is the treamtent of choice for CS inpregnancy,perhaps in the late third trim ester,with m edical therapy being a second choice.
Keywords pregnancy;Cushing s'syndrome
皮质醇增多症又称Cushing综合征(Cushing syndrome,CS),是由多种原因使肾上腺皮质分泌过多的糖皮质激素,进而引起一系列的异常的临床表现。按其病因可分为内源性和外源性Cushing综合征,前者又可分为促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrop ic hormone,ACTH)依赖性[(包括垂体依赖性Cushing综合征(库欣病,Cushing disease)、异位ACTH分泌综合征(ectop ic adrenocortico trophin secretion,EAS)等)]和非ACTH依赖性(主要为肾上腺皮质肿瘤)。由于高皮质醇血症抑制了正常的卵泡发育和排卵,妊娠合并皮质醇增多症很少见[1]。
H unt等[2]报道了第一例妊娠合并皮质醇增多症。到目前为止文献报道大约140多例,其中多胎妊娠大约占10%。平均诊断孕周为18周[3]。皮质醇增多症的发生原因在妊娠期与非妊娠期差异显著。妊娠期,肾上腺肿瘤导致的皮质醇增多症占大多数,约40%~50%,垂体依赖性Cush ing综合征(Cush ing disease)占33%,而在非妊娠期后者占80%。
由于皮质醇增多症增加了母儿的并发症,该病的早期诊断和治疗很重要。
1 对母儿的影响
肾上腺肿瘤比垂体依赖性Cushing综合征患者更易发生并发症。约70%的妊娠合并皮质醇增多症患者发生严重的并发症。最常见是高血压、糖尿病或糖代谢异常。Buesche r等[4]报道2/3的合并皮质醇增多症的孕妇发生高血压,1/3发生糖代谢异常,约10%发生先兆子痫。其他的还包括伤口愈合不良、骨质疏松症、虚弱无力、精神障碍等。孕产妇死亡发生率很低[5]。
围生儿并发症包括自发性流产、早产、胎儿生长受限等[6]。有报道围生儿死亡率为15.4%,胎儿窘迫发生率为26.2%。尽管母体皮质醇水平很高,但由于通过胎盘的皮质醇很少,所以很少发生新生儿肾上腺功能低下。
2 诊断
皮质醇增多症的临床表现容易与一些正常的孕期生理情况或妊娠期糖尿病等引起的症状混淆,其筛查方法不属于产科检查的常规,因此识别妊娠合并皮质醇增多症相对困难。建议在患者出现明显的特异症状时,如体重增加明显、明显的紫纹等,进行皮质醇增多症的相关检查。
诊断皮质醇增多症首先应确定是否存在肾上腺皮质功能亢进(定性诊断),当确诊为皮质醇增多症后,需进一步明确病因及原发病变的部位(病因及定位诊断)。由于孕期血浆皮质醇、促肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素释放因子的增加,增加了诊断妊娠合并皮质醇增多症的难度。
2.1临床症状皮质醇增多症的临床表现在妊娠和非妊娠妇女中没有特异性,都存在体重增加(向心性肥胖)、高血压、水肿、多毛、明显的紫纹(较妊娠纹色深而宽大,通常大于1cm)。在12~26周以前漏诊的皮质醇增多症,多是因为这些症状被误认为由妊娠引起,另一方面,这些症状也可能由另一些妊娠合并症,如妊娠期糖尿病、子痫前期等造成,因此延误了皮质醇增多症诊断。
2.2筛查试验对出现明显症状的孕妇,首先应筛查皮质醇水平,确定是否存在皮质醇增多症。一般人群皮质醇增多症的筛查试验在于检测皮质醇水平的升高、血浆皮质醇失去昼夜节律及小剂量地塞米松抑制试验不能抑制皮质醇水平,从而诊断该疾病。妊娠期CRH和ACTH的增加影响下丘脑垂体肾上腺皮质轴(hypothalamic -pituitary-adrenalax is, HPA轴),使血浆皮质醇升高,孕晚期血浆中游离皮质醇为非孕期的2~3倍,而目前并没有妊娠合并皮质醇增多症的血浆皮质醇水平的标准,因此仅血浆皮质醇水平升高不能诊断该病。目前诊断皮质醇增多症的主要方法包括24小时尿游离皮质醇(urinary free cortiso,lUFC)的水平、小剂量地塞米松抑制试验(low-dose dexamethasone suppressiontests,LD DST)[7]。多种方法联用可以使诊断更加准确。
2.2.1尿皮质醇的测定 测定反映了游离皮质醇的水平,这是检测皮质醇增多症比较可靠的标准。通常UFC在妊娠中晚期时高于正常上限3倍即提示库欣综合征。有报道显示,妊娠合并皮质醇增多症的患者UFC水平为正常值的8倍以上时,基本不会误诊。
2.2.2 小剂量地塞米松抑制试验 地塞米松(dexam ethasone,DXM)是人工合成的糖皮质激素,正常情况下,它可以明显抑制垂体ACTH的释放。但在妊娠期地塞米松对皮质醇的抑制不明显,同时在孕妇中该试验的诊断阈值尚不清楚,若使用一般人群的标准会导致假阳性率增加,因此LDD-ST在妊娠期的应用有限。
2.3 病因及定位诊断 筛查试验后,需进一步寻找原因及原发病变的部位。
2.3.1 首先应测定血浆ACTH的水平来区分ACTH依赖性和非ACTH依赖性血浆ACTH的测定是决定皮质醇增多症病因的第一步。皮质醇水平升高抑制了正常促肾上腺皮质激素刺激ACTH的分泌。一般人群的皮质醇增多症患者中,肾上腺功能障碍的患者ACTH水平显著降低(<10ng/L),库欣病或EAS患者的ACTH水平则正常或升高[8]。而妊娠患者中由肾上腺肿瘤或ACTH依赖性腺增生引起的皮质醇增多症,50%的ACTH升高。因此,妊娠合并由肾上腺肿瘤引起的皮质醇增多症并不一定存在血浆ACTH的降低,用于一般人群的ACTH的诊断阈值并不适用于妊娠患者。
2.3.2 大剂量地塞米松抑制试验 (high -dose dexam ethasone suppression tests,HD -DST)其合理性基于以下事实:在大多数情况下,皮质醇抑制超过50%提示库欣病,而肾上腺疾病和EAS则不受抑制。孕期EAS发生率很低,这个试验有助于区分垂体依赖性Cushing综合征和肾上腺疾病。
2.3.3 CRH刺激试验 基于以下事实:垂体瘤促肾上腺皮质激素对CRH刺激有反应,而肾上腺肿瘤和大多数异位ACTH综合征则没有,可以用来鉴别垂体瘤及肾上腺肿瘤。
2.3.4 影像学检查 首选肾上腺B超,它可以发现大多数肾上腺肿瘤,无创且对胎儿影响很小。肿瘤较小时应考虑进一步作MRI(由于担心电离辐射,孕期不提倡使用CT)。垂体MRI可以应用于所有ACTH依赖性的患者,胸部或腹部的MRI则应用于异位ACTH分泌肿瘤患者。一项研究表明:当垂体肿瘤大于6mm时,结合CRH兴奋试验、地塞米松抑制试验及垂体MRI可以确诊垂体依赖性Cushing综合征。由于MRI存在潜在的致畸性,不能用于早孕期,而在32周以后是相对安全,在12~32周间,MR I则需要评估其利弊。有报道显示增强MR I的敏感性高于普通MRI,但增影剂钆为C类药,不能用于孕妇。
总之,妊娠合并皮质醇增多症患者中,血浆ACTH水平低的患者需肾上腺的影像学检查。对于正常或升高的ACTH患者,HD-DST或CRH刺激试验可以用来鉴别ACTH依赖型皮质醇增多症。但CRH价格昂贵,难以取得,较少使用。
3 治疗
如果不治疗皮质醇增多症,可能增加孕产妇患病率,包括糖尿病、高血压、心衰和子痫前期,影响围产儿结局,包括发生早产、自然流产、死胎、围产儿死亡以及胎儿生长受限等。如果减少UFC至正常妊娠值,可以改善妊娠结局。但是,因为早期发现及诊断相对困难,治疗多在妊娠中期逐步进行,因此较难评价治疗效果。
治疗方案应根据病因来选择,单纯依靠产科医生难以治疗,应与内外科医生合作,根据患者具体情况选择治疗方法。以下是该病几种常见的治疗方法。
3.1 手术治疗
3.1.1肾上腺腺瘤孕期发现肾上腺腺瘤并非终止妊娠的绝对指针。目前腹腔镜下手术摘除腺瘤是比较好的手术方式。术中尽可能保留腺瘤外其他正常肾上腺组织,复发者很少见。多数术后会出现一过性的垂体肾上腺皮质功能减退,必要时可补充糖皮质激素至垂体肾上腺皮质功能恢复正常。术后妊娠合并皮质醇增多症患者新生儿存活率达87%[9]。
3.1.2 肾上腺皮质腺癌应尽量早期诊断,早期手术治疗。妊娠患者需尽早终止妊娠以配合治疗。
3.1.3 垂体性Cushing病 经鼻腔蝶窦显微外科单纯切除垂体瘤,尽可能保留正常垂体组织是治疗本病的首选方法。普通人群的治愈率达80%以上。多数术后会出现一过性的垂体肾上腺皮质功能减退,必要时可补充糖皮质激素至垂体肾上腺皮质功能恢复正常。若垂体瘤术后效果不满意或患者因某种原因不能做垂体手术而病情较重者,必要时可做肾上腺切除术。
3.1.4 异位ACTH综合征尽早发现原发性肿瘤,按病情选择手术、放疗或化疗。若癌肿未能根除,则使用阻滞肾上腺皮质激素合成的药物控制病情。
3.2放疗垂体放疗是重要的辅助治疗,60Co或直线加速器均有一定的效果。但在孕妇中使用很少。
3.3药物治疗适用于轻症不愿手术或作为手术、放疗后的辅助治疗。
在普通人群中用于治疗常用的药物包括调控ACTH释放的药物及抑制肾上腺类固醇激素合成的药物,前者包括赛庚啶、溴隐亭等,后者包括甲吡酮、酮康唑、米托坦、氨鲁米特。孕期则最常使用甲吡酮和酮康唑,现有文献没有发现致畸的报道[10]。甲吡酮不影响孕妇的肝功和胎儿的发育,但可能加重高血压、诱发子痫前期。虽然酮康唑也没有发现致畸的报道,但FDA划定其为C类药,应用时需谨慎。氨鲁米特可使胎儿男性化,米托坦有致畸性,因而在孕期禁用。
总之,妊娠合并皮质醇增多症很少见,在产科医生中容易被忽略。在临床工作中应注意临床症状,尽可能寻找原因,并与内外科医生密切合作,确定何种原因导致的皮质醇增多症。该病很少自行缓解,故应根据病因、病情的严重程度、孕周等选择最佳的治疗方案,尽早治疗。一般来讲外科治疗为首选,在妊娠晚期可以选择药物治疗。
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