复发性卵巢癌的靶向治疗

卵巢癌的标准治疗为手术治疗(全面分期手术或肿瘤细胞减灭术)为主的综合治疗。除FIGO分期为Ⅰ期的少数患者外，大部分患者术后需要辅以紫杉类联合铂类方案的化疗，80%的患者能在一线治疗中获得疾病完全缓解。然而，仍有超过70%的患者在5年内复发，复发后的各种治疗方案，包括各类二线化疗药物的作用十分有限，且多数患者在多次复发过程中最终对化疗药物产生耐药。在精准治疗的导向下，靶向药物治疗成为肿瘤治疗方面现阶段研究最多的热点。目前，对复发性卵巢癌的分子靶向药物治疗的研究很多，存在不少的问题和争议，在临床实践中应综合考虑，掌握好指征个体化选择用药。

1. 复发性卵巢癌靶向药物治疗的临床研究和共识

1.1 抗血管生成药物

以贝伐单抗(bevacizumab)为代表药物的抗血管生成药物是在复发性卵巢癌治疗中研究最多的靶向药物。贝伐单抗为血管内皮生长因子(vascuIar endothelial growth factor，VEGF)受体的人源化单克隆抗体。有3项贝伐单抗联合化疗用于复发性卵巢癌治疗的Ⅲ期临床研究，分别为OCEANS、GOG213和AURELIA。OCEANS研究是针对铂敏感型复发的卵巢癌患者，共入组484例一线治疗结束6个月以上复发的卵巢癌、输卵管癌及原发性腹膜癌患者，随机分组后分别给予GC(吉西他滨+卡铂)+安慰剂和GC+贝伐单抗的治疗。研究结果发现，与单纯化疗组相比，加入贝伐单抗可延长无疾病进展生存(PFS)4.0个月(8.4月vs12.4月，HR0.484，P<0.001)。GOG213研究探索了二次肿瘤细胞减灭术(SCS)后贝伐单抗对铂敏感型复发的卵巢癌／输卵管癌／原发性腹膜癌的作用。近期公布的结果显示，在化疗基础上加用贝伐单抗改善了主要终点总体生存时间(OS)(P=0.056)，并显著延长次要终点PFS3.4个月(P<0.0001)。AURELIA研究则针对铂耐药型复发的卵巢癌患者，共入组361例患者，随机分入化疗组(脂质体多柔比星／托泊替康／紫杉醇)和化疗+贝伐单抗组。研究结果提示，贝伐单抗增加3.3个月的PFS(3.4月vs6.7月，HR0.48，P<0.001)，这对于铂耐药型复发性卵巢癌来说是一个重大的突破。三项研究均显示出使用贝伐单抗联合化疗组在PFS上的获益，但目前数据在OS方面暂未显示明显优势。在这些研究中，贝伐单抗引起的主要毒副反应为高血压、蛋白尿及胃肠道穿孔，但在充分掌握适应证、评估风险及严密检测下风险可控。

帕唑帕尼(pazopanib)是一种阻断VEGFR、PDG—FR和c-kit等多个受体介导的血管生成、细胞增殖、肿瘤转移信号传导通路的酪氨酸激酶抑制剂。其中， VEGFR是帕唑帕尼最主要的靶点。AGO—OVARl6是一项随机双盲的Ⅲ期研究，共入组940例一线治疗结束时未进展的晚期卵巢癌病例，随机入组后分别接受帕唑帕尼及安慰剂的维持治疗。结果提示，帕唑帕尼与安慰剂相比，能显著改善PFS(17.9月vs12.3月，P=0.0021)。然而，同样的研究在亚洲女性中却并未显示PFS获益(18.1月vs18.1月)。帕唑帕尼维持治疗的主要副反应包括高血压、中性粒细胞减少、血栓、腹泻、肝损害、毛发脱色及恶心等，约3／4的亚洲女性及53％的非亚裔女性患者在治疗过程中因为副反应需要减量。

西地尼布(cediranib)是一种口服的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，治疗靶点为VEGFR-l，2，3。在Ⅱ期临床研究中，西地尼布单药治疗复发性卵巢癌已显示其有效性。ICON6试验为一项随机、双盲、安慰剂对照的西地尼布联合化疗及维持治疗用于铂敏感型复发性卵巢癌的Ⅲ期临床试验，共入组456例。中期分析结果显示，与单纯化疗组相比，西地尼布维持治疗组PFS延长2.0个月(11.4月vs9.4月，HR0.68，P=0.0022)，主要的副反应为腹泻、粒细胞减少及过敏反应。

此外，血管生成素抑制剂曲班那尼(trebananib，AMG386)是一种血管生成素抗体肽段，目前在研的Ⅲ期临床试验TRINOVA-1和TRINOVA-2为该药与化疗药物联合用于治疗复发性卵巢癌，TRINOVA-1研究已显示出联合用药组在PFS方面的优势(12.5月vs10.9月，P=0.024)，但仅在基线时有腹水的患者在OS方面获益。TRINOVA-2研究目前的数据显示，联合用药组在客观反应率(ORR)和DOR有优势，但生存数据尚未获得。

1.2 靶向DNA修复酶的药物

PARP(poly ADP-ri-bose polymerase)是存在于多数真核细胞中的一个多功能蛋白质翻译后修饰酶，在DNA损伤修复和细胞凋亡中发挥着重要作用。在前期的I、Ⅱ期临床试验中，有BRCA1／2突变的复发性卵巢癌患者口服PARP抑制剂奥拉帕尼(olaparib)可取得良好效果，且毒副反应轻。SOLO2研究是奥拉帕尼联合化疗治疗携带BRCA突变基因的铂敏感型复发性卵巢癌的Ⅲ期临床试验，入组患者295例，随机至化疗组及化疗联合奥拉帕尼、并且用奥拉帕尼维持治疗组。结果发现BRCA突变患者接受奥拉帕尼治疗能极显著延长PFS(5.5月vs19.1月，HR0.30，P<0.0001)，常见3～4级副反应包括贫血、疲乏及粒细胞减少，发生率均低于5％。

ENGOT-OV16／NOVA是一项尼拉帕尼(nirapa-rib)用于铂敏感型复发性卵巢癌化疗后维持治疗的Ⅲ期临床试验，共入组553例，其中350例患者无BRCA基因突变。按2：1随机分入尼拉帕尼治疗组和安慰剂组。结果显示，无论gBRCA基因突变患者还是无突变患者，接受尼拉帕尼维持治疗均能显著延长PFS(gBRCA突变组：21.6月vs5.5月，HR0.27；gBRCA无突变但HRD阳性组12.9月vs3.8月，HR0.38)，研究中最常见严重副反应为血液学毒性，剂量调整可控。

ARIEI2也是一项雷卡帕尼(rucaparib)治疗铂敏感型复发性卵巢癌的Ⅱ期临床研究，共入组患者206例，依据基因状态分为3个亚组：BRCA突变(n=40)、同源重组缺陷LOH-高(n=82)及LOH-低(n=70)，有12例为BRCA野生型但因标本的肿瘤组织不足，无法进行同源重组分类。结果显示，BRCA突变组中位PFS为12.8月，LOH-高组为5.7月，LOH-低组为5.2月，提示BRCA突变或BRCA野生型但LOH-高的患者应用雷卡帕尼治疗能有更好的PFS获益，最常见严重副反应为贫血。

基于以上研究，在国际妇产科联盟(FIGO)和美国国家综合癌症网络(national comprehensive cancer network，NCCN)指南中，已推荐贝伐单抗和帕唑帕尼与二线化疗联合用于复发性卵巢癌的治疗，并推荐了贝伐单抗、奥拉帕尼和雷卡帕尼单药用于复发性卵巢癌。近期，美国食品与药物管理局(FDA)拓展了奥拉帕尼的适应证，批准奥拉帕尼的新剂型(片剂)用于所有铂敏感复发患者，无论是否存在BRCA基冈突变。

2. 探索靶点有效的分子标志物，筛选靶向药物治疗的最佳获益人群

基于靶点的分子标志物检测结果，选择相应的治疗药物，是最理想的靶向药物治疗的模式。如在非小细胞肺癌中检测表皮生长因子受体家庭成员之一EGFR，对于EGFR敏感突变的患者一线使用EGFR-TKI类药物可取得良好的效果。而在转移性结直肠癌中，KRAS野生型患者则是一线化疗方案FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗的主要受益人群。

在卵巢癌中，抗血管生成药物贝伐单抗是目前研究最多的一个靶向性药物。但目前仍缺乏可靠的分子靶标来分流和筛选能从贝伐单抗使用中受益的患者人群。对于在其他肿瘤中研究较多的EGFR-TKI类药物，尽管在基础研究中确实发现EGFR蛋白在卵巢癌均存在过度表达的情况，遗憾的是，在为数不多的研究中，并未发现EGFR基因突变及其蛋白表达情况与EGFR-TKI类药物疗效的相关性。

临床研究显示，携带BRCA1／2突变的卵巢癌患者可能从PARP抑制剂的治疗中获益，可延缓肿瘤复发，降低复发风险70％。并且，研究还发现，在BRCA突变阴性的卵巢癌患者中，PARP抑制剂的治疗也同样有效，对这些患者PARP抑制剂的作用靶点又是什么，是在同源重组通路上，还是有其他的位点，也是需要进一步深入研究的。必须努力探索，找到准确的分子靶标指导临床用药，才能使靶向治疗真正精准有效。

3. 靶向药物用于复发性卵巢癌治疗的时机

卵巢癌的复发和耐药问题一直是妇科肿瘤领域的难点问题，对复发性卵巢癌患者，应有长期的终生的管理规划，从治疗伊始就根据患者的经济能力和疾病情况，针对性选择治疗和维持药物，并最大程度减轻毒副反应和提升生活质量。事实上，一个靶向药物的最佳的应用时机和方式，是一线应用还是二线应用，是与标准的化疗同期和序贯应用，或是在化疗后作为维持治疗，均需要高级别的循证医学证据的支持。合理的用药选择和用药顺序，能降低治疗的毒副反应，也为后续的其他治疗预留了更大的空间。

尽管前述一些RCT研究证实了在复发性卵巢癌治疗中使用贝伐单抗和奥拉帕尼等靶向药物，能够改善患者的PFS，但多数研究并未能观察到患者OS的获益。并且，使用抗血管生成药物如贝伐单抗的毒副反应较大，患者的生活质量受到较明显的影响，无进展生存的获益也并非十分显著。而PARP抑制剂的研究数据明确显示出其高效低毒的优点，其他靶向药物在卵巢癌的治疗中尚未显示可以如此明显地延长患者PFS，而且耐受良好，有些患者用药长达6年多。这预示了PARP抑制剂可能在复发性卵巢癌未来的临床治疗中占有重要地位。然而，其昂贵的药价是临床应用的障碍。

因此，在临床应用靶向药物治疗时，不能不慎重地权衡利弊，并考虑用药方案的成本效益和性价比。

4. 探讨合理和最佳配伍的细胞毒药物

临床上，靶向药物大多数是与传统的细胞毒性药物相配伍使用。如何选择与靶向药物联合使用的细胞毒性药物值得探索。理论上，与靶向药物配伍的化疗方案应强弱适当，毒性不叠加，使靶向药物能最大限度地发挥作用。如果化疗方案过强，患者发生的毒副反应风险增加，或者由于化疗的天花板效应影响了靶向治疗药物疗效的体现。如在晚期结直肠癌中，多个Meta分析显示，贝伐单抗联合氟尿嘧啶单药或以奥沙利铂为基础的化疗，并未能显著提高患者的OS，而与以伊立替康为基础的化疗方案联合应用，则能给患者带来生存的获益。

在卵巢癌的治疗中，与靶向药物配伍的主要是常规的一线或二线的化疗方案，如紫杉醇+卡铂、吉西他滨+卡铂、脂质体多柔比星单药、紫杉醇单药周疗等，这些化疗方案的耐受性相对较好。目前尚无更多的研究涉及到同一个靶向药物与不同化疗方案联用，并比较其疗效优劣的报道。因此，探索与靶向药物联合更有效的化疗方案还有很大的空间。设计并开展新型的临床试验，寻找与靶向药物最佳的化疗配伍方案，是今后研究的又一个方向。

5. 多个靶向药物的联合使用

肿瘤的发生发展涉及了大量信号传导通路，彼此相互影响、相互关联。而目前的单靶点阻断仅针对其中的某一个环节，一旦代偿机制完成，肿瘤细胞可绕过被抑制的信号传导通路，通过其他途径继续生长。理论上，对不同信号通路的联合靶向抑制能更有效地杀灭肿瘤。研究者们已经开始了在这方面的探索。在非小细胞肺癌和HER-2阳性的转移性乳腺癌的研究中，两种靶向药物联用的疗效要优于单药。然而，多个靶向药物联用也并非都能增加疗效。在转移性结直肠癌的CAIRO2和PACCE两项临床研究中，一线治疗中采用化疗联合两种靶向药物(贝伐单抗和针对EGFR的单抗)，疗效并未改善，且毒副反应增多。

2005年，美国NCI启动了一项贝伐单抗联合厄罗替尼治疗复发性卵巢癌的Ⅱ期临床研究。2007年又有～项关于索拉非尼联合贝伐单抗治疗复发性卵巢癌的研究，但至今尚未公布研究结果。2010年，NCI启动了一项Ⅰ／Ⅱ期临床研究，比较西地尼布联合奥拉帕尼与奥拉帕尼单药治疗复发性卵巢癌／原发性腹膜癌／输卵管癌的疗效。2014年ASCO会议上公布了该研究的部分结果，两种靶向药物联合应用显著延长了PFS(9.0月vs17.7月，HR0.42，P=0.005)，提高了客观有效率(48％vs80％，P=0.002)。分层分析发现，两药联合治疗对无BRCA基因突变的患者，疗效改善更为明显。OS数据尚未成熟。值得在多靶点的个体化治疗方面继续探讨。

随着对卵巢癌病因学的深入探索，基因突变与卵巢癌发病和异质性之间的关系被日益重视。并且，同一患者的原发灶和各转移灶间也存在异质性，是否这些异质性导致了患者对靶向药物疗效的不一致，值得进一步研究。因此，利用高通量的测序技术及功能基因手段开展肿瘤基因组学的研究，寻找更多更精确的治疗靶点，建立卵巢癌的分子分型，指导个体化疗的治疗策略，是复发性卵巢癌的诊治方向之一。

此外，研究疗效显著不同的患者群的肿瘤基因组差别，探索多基凶多分子联合预测靶向治疗的疗效，这种多靶点联合预测的准确性可能会优于单个靶点的预测模式。期待正在进行中的基础和转化研究能发现更多有价值的靶向药物，为攻克复发性卵巢癌这一难治的妇科恶性肿瘤提供有力武器。