椎间盘源性腰痛疼痛机制的研究进展

目前而言，各种因素导致神经末梢受到刺激，是椎间盘疼痛的主要原因，主要分为：压力改变，神经因素以及炎症介质。

3.1压力改变

临床上大部分盘源性腰痛患者坐位疼痛加剧，卧位缓解，而坐位椎间盘压力较卧位大，因此有学者认为椎间盘内压力的改变可以导致疼痛[9]。椎间盘压力变化的原因有很多，在不同程度上，可能引起椎间盘疼痛。对于年轻人来说，剧烈运动会使椎间盘压力分布发生变化，导致纤维外环受到物理刺激而引起疼痛[10]。而老年人的情况更为复杂。随着年龄的增长，椎间盘发生退行性改变，髓核脱水导致弹性和膨胀能力降低，髓核很容易破裂；同时，在压力增加或炎症的作用下，软骨终板和椎体骨间的毛细血管网因微血管阻塞而减少，终板软骨的营养吸收发生障碍，最终软骨终板变性、坏死[11]。这些因素共同作用可以引起纤维环的松弛或破裂，进而导致椎体不稳，使得椎体内压力变化，椎间盘出现异常活动，刺激纤维环的后1/3和相邻的后纵韧带中大量窦椎神经的痛觉神经末梢，从而引起疼痛[12]。正常位于窦椎神经末梢的伤害感受器处于静止状态，在窦椎神经末梢处于超敏状态时，这些静止的伤害感受器被激活，此时发生于脊柱的轻微压力变化甚或是正常活动都会引起严重的疼痛。所以称椎间盘源性疼痛是化学刺激感受器和机械刺激感受器介导的疼痛。

3.2神经因素

正常椎间盘的后1/3和相邻的后纵韧带有大量的窦唯神经，纤维环内层和髓核内并没有神经纤维分布，也就是说，理论上而言纤维内层和髓核无法感受到疼痛[13]。随着研究进展人们发现腰椎退行性改变后可出现神经浸润现象，即微血管和神经会从破裂的纤维环裂隙中长入，逐渐深入扩展至纤维内层甚至是髓核内[14]。Freemont[15]等人通过免疫组化研究发现，在纤维环破裂的腰椎间盘内，从髓核到外层的纤维环有一血管肉芽组织区域，而神经纤维可以沿着纤维环和髓核的间隙，从肉芽组织区域深入椎间盘的深层。这些神经大多是无髓纤维，轻微的压迫刺激都可能带来疼痛。Copper等的研究发现退变纤维环中的神经纤维密度高于正常的纤维环。有学者认为髓核退变、内层纤维环撕裂产生的炎症肉芽带可延深到纤维环表层，而窦椎神经的末梢纤维是无髓鞘纤维，容易受刺激产生疼痛，这很可能是盘源性腰痛的主要原因[16]。

此外，人们对神经元也进行了相关的研究。椎间盘的神经主要来自背根神经节的小型神经元[14]，这些小型神经元可以根据化学性质的不同分为神经生长因子（NGF）依赖性的肽能神经元和胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)依赖性的非肽能神经元。NGF依赖性的肽能神经元可分泌P物质和降钙素基因相关肽(CGRP)，这两种物质可以导致神经痛觉过敏，促进疼痛的发展。当神经元沿着纤维环和髓核的间隙，从肉芽组织区域长入椎间盘的深层时，NGF依赖性的肽能神经元会分泌更多的P物质、CGRP、TrkA受体、NGF等，降低椎间盘的疼痛阈值，引起患者的疼痛[17]。

3.3炎症介质

髓核是身体最大的无血管组织，正常的血管也不分布到纤维环表层，其中央退变的无血管髓核可作为抗原刺激机体产生免疫反应，产生许多炎症介质，如IIL-1b，IL-6，前列腺素E2，NO，肿瘤坏死因子，单核细胞趋化蛋白，P物质，碱性成纤维细胞生长因子和转化生长因子β等[18]。这些炎症介质通过退变间盘的放射状裂隙达到外层纤维环，可以使外层的神经纤维敏化或直接刺激而引起疼痛。

IL-1、IL-6是常见的炎症因子，正常椎间盘中不含IL-1、IL-6[19]。Kang[20]等检测了来自盘源性腰痛患者标本的炎症介质表达，包括MMP、NO、PGE2以及IL-6。研究显示实验组的MMP、NO、PGE2、IL-6含量显著升高；而Burke[21]等人也对此进行了类似的研究。这说明白介素在盘源性腰痛的疼痛产生中起到了重要作用。众所周知，IL-1可促进PGE2以及5-羟色胺的表达，而PFE2和5-羟色胺是人身体中最重要的致痛物质。同时有研究发现，IL-1可以人体的痛阈降低，提高人体对疼痛的敏感性，这与前列腺素E2的作用相似。此外IL-1可能是其他炎症介质引起神经根疼痛的启动因子[22]。IL-6是炎症促进因子，它可以促进炎症细胞的聚集，激活并炎症介质，促进炎症介质的释放，进而引起机体的疼痛反应[19]。

肿瘤坏死因子作为具有广泛的生物学活性的物质，在人体细胞的调节、免疫和炎症反应等过程中起重要作用[23]。在盘源性腰痛患者的椎间盘里同样存在肿瘤坏死因子的表达，而有学者研究表明，肿瘤坏死因子是引起神经源性疼痛的关键因子。肿瘤坏死因子作用于轴突后可以导致感觉神经轴突的低水平异位传导，并且可以兴奋后角神经元，这很有可能是引起疼痛的原因[24]。另外一项研究则证实肿瘤坏死因子造成的沃勒变性(神经纤维的脂肪变性)可以引起神经痛[25]。

磷脂酶A2是一种内源性炎症介质，它具有强烈的刺激性，可以刺激硬膜和神经根，引起神经根炎，产生疼痛。1990年，Saal[26]等率先发现了突出的椎间盘组织中含有高水平的磷脂酶A2，并提出磷脂酶A2在突出的椎间盘组织中可以启动炎症反应。目前认为，在外力作用下椎间盘变性，纤维环会逐渐变薄并最终破裂，含有磷脂酶A2的髓核液体就会漏出到椎间盘周围的组织，从而产生腰痛[27]。

各种炎症因子，通过引起椎间盘内微环境改变，以直接刺激或者降低神经疼痛阈值的方式，导致盘源性疼痛的发生。而其他如单核细胞趋化蛋白，P物质，碱性成纤维细胞生长因子和转化生长因子β等也可引起疼痛，但其机制还不是很清楚，对此仍需更深入的研究。