多模态影像技术在胶质瘤手术中的应用

近来，在胶质瘤诊断和鉴别诊断时，出现了许多新的影像诊断序列和方法，包括弥散张量成像（DTI）、磁共振波谱成像（MRS）、磁共振灌注成像（PWI）、正电子发射计算机断层显像PET-CT或PET-MR等。然而，传统影像仍然是我们诊断胶质瘤的最重要参考依据。胶质瘤的起源，肿瘤细胞生长和浸润方式，病理生理特征，对治疗的反应等都决定了其在影像上的最基本特点。

在诊断胶质瘤时，首先必须结合患者的临床表现，神经系统体格检查，实验室化验指标等。在利用多模态影像进行病灶的定性时，要考虑病灶的部位（脑内/脑外），病灶起源（单个/多个），病灶的生长特性（浸润性/膨胀性/萎缩性），病灶的内部质地（松散/紧密），病灶的血供（富血供/乏血供），病灶周围的水肿（有无水肿，水肿特点），对周围纤维束的影响（挤压/破坏），代谢特点（代谢物及指标）等。DTI、MRS、PWI、PET等特殊影像将在其它章节论及，本章节仅强调头颅CT及常规头颅MRI序列在胶质瘤诊断上的价值。

CT可用于发现病灶，胶质瘤在CT上多表现为低密度灶，边界欠清。但当肿瘤有出血或钙化时可表现为高密度。在急诊有出血病灶怀疑肿瘤卒中须行急诊手术时，增强CT可以帮助进一步判断是否为肿瘤及肿瘤的边界。胶质瘤在MRI平扫上，表现为T1W等或低信号，T2W高信号。T2FLAIR在发现病灶及显示病灶边界上更敏感，是目前进行低级别胶质瘤边界确定的成像序列。当胶质瘤有囊变、坏死、出血等病理改变时，MRI信号常变得不均匀。DWI可以帮助鉴别炎症及脑脓肿。由于炎症病灶里的细胞密度远低于肿瘤，所以胶质瘤在DWI的影像上的信号略高于炎症。脑脓肿时脓液里的水弥散受限，所以其DWI信号往往较高，可以与高级别胶质瘤坏死成分相鉴别。T1增强影像是判断肿瘤性质、边界、恶性程度的重要参考依据。环形强化多提示胶质瘤恶变，其中出现坏死或囊变时强化灶内壁多不均匀，以之与脑脓肿鉴别。需要注意的是，少数高级别胶质瘤也可无明显强化或只存在少许散在强化；而少数良性胶质瘤，如毛细胞型星形细胞瘤也可伴有明显强化。T1增强MRI是目前进行高级别胶质瘤边界确定及胶质瘤随访的成像序列。

磁共振波谱分析（MRS）可为胶质瘤的诊断提供重要的参考依据

脑内肿瘤与非肿瘤性病变的鉴别是制订治疗策略的关键。磁共振波谱分析技术是磁共振代谢影像的重要检测序列。近来，MRS的检测技术发展迅猛：从单体素发展到多体素；从二维显像到三维重建；从少数几个单一化学位移指标的检测到多个指标的定量协同检测；从术前疾病性质判断到术后随访观察，都使MRS的临床应用价值逐步体现出来。

目前，在胶质瘤的围手术期诊疗中，MRS更是发挥了巨大的作用。首先，我们多以胆碱/N-乙酰天门冬氨酸（Cho/NAA）的比值作为鉴别胶质瘤的重要参考依据。在我们以往对该比值与胶质瘤穿刺病理的比较研究中发现，该比值是0.5,1.0,1.5和2.0在判断病灶是高级别胶质瘤的可能性分别38%，60%，79%，90%，是低级别胶质瘤的可能性分别为16%，39%，67%，87%。由此，Cho/NAA的比值不仅可以帮助我们诊断胶质瘤的可能性，我们也可用该比值来勾勒肿瘤的代谢边界，为肿瘤的切除范围提供相应参考。第二，胶质瘤切除术后进行辅助治疗时，我们也会借助MRS来判断，结构像MRI出现强化表现是胶质瘤真性或假性进展。最经有研究报道，Cho/NAA的比值在复发肿瘤的平均值是2.72，在放射性坏死的比值为1.46，p值小于0.01，胆碱/脂质（Cho/Lipid）的比值在复发肿瘤为2.78，在放射性坏死为0.6。第三，由于异柠檬酸脱氢酶（IDH）的基因突变与2-羟基戊二酸（2HG）有明显相关性，在2012年Nature Medicine杂志上就报道了，MRS可以检测到2-HG，同时由MRS检测到的2-HG阳性的肿瘤标本中也检测到了2-HG浓度的升高，也证实了这种2-HG浓度升高的肿瘤与IDH-1或IDH-2基因突变的相关性。由此MRS检测2-HG的出现为胶质瘤的诊断提高到了蛋白甚至基因水平。第四，多体素三维MRS的应用为脑内病灶穿刺活检提供了更为可靠的靶点选择的依据。对于诊断不明的脑内病变，进行导航下细针穿刺活检手术时，MRS的代谢影像可作为靶点选择的参考依据之一，从而使穿刺活检手术更有针对性，更大机会获得可靠的穿刺结果。

然而，在利用MRS进行胶质瘤的诊断与鉴别诊断时需要注意的是：1）现有的MRS技术本身具有不稳定性，尤其在有病变的区域、接近颅骨的区域、脑室周围等稳定性较差。在利用MRS进行判断时，首先要看基线的稳定性；2）借助MRS可以帮助判断的是肿瘤与非肿瘤，而不在于肿瘤良恶性程度，肿瘤的性质以及肿瘤的级别。所以在利用其诊断胶质瘤时前提是结构影像，基于结构影像的MRS图像才有参考价值；3）在利用MRS鉴别胶质瘤复发和假性进展时，需与患者的临床表现，增强MRI的结构影像、磁共振灌注成像等相结合，不可依据单一的MRS结果进行判断并指导治疗。

rCBV可用于观察肿瘤的血流灌注情况

磁共振灌注成像PWI已逐渐应用于颅内病灶血流灌注成像的观察。它能提供肿瘤的血流状况以及血脑屏障的破坏程度，可用于胶质瘤的术前诊断和鉴别诊断，用于胶质瘤穿刺术中的靶点选择，用于胶质瘤术后复发与放射性坏死的鉴别，评估肿瘤新生血管抑制性药物对复发胶质瘤的疗效等。

rCBV（相对脑血流量）是相对脑血流量的检测，它是建立于病灶与正常脑组织的比较中得到的结果。目前有两种比较方法，一是将病灶与病灶镜像区正常脑组织进行比较，另一是将病灶与正常大脑白质区域进行比较，两者孰优孰劣，目前尚无定论。在实际应用中，rCBV除了用来鉴别肿瘤与非肿瘤性病变以外，也多用于鉴别诊断其它同样表现为强化的肿瘤，例如鉴别高级别胶质瘤与中枢神经系统淋巴瘤，前者的肿瘤实质部分往往因为富含新生血管，血流量往往较大，表现为高灌注，后者由于是由密集的淋巴瘤细胞组成，血管并不丰富，较胶质瘤表现为低灌注；例如鉴别复发胶质瘤和肿瘤假性进展，前者由于肿瘤复发伴有大量新生血管生成，多表现为高灌注，而后者以放射性坏死组织为主，多表现为偏低灌注；再例如鉴别高级别胶质瘤和脑转移瘤，前者瘤周水肿中有大量肿瘤细胞浸润，瘤周组织的rCBV值往往较高，而后者瘤周水肿多以血管源性水肿为主，瘤周组织的rCBV并不高。

目前PWI成像有多种成像方法，有基于T1的序列和基于T2的序列，有打造影剂和不打造影剂的序列，在数据处理和结果分析方法上也不尽相同。所以，在胶质瘤的诊断上如何正确应用PWI，使其更稳定，结果更可靠是以后的研究方向。

DTI是胶质瘤术前评估皮层下通路与病灶关系的重要手段

脑功能的实现除了正常的脑皮层功能以外，也同时需要传导通路的完整，包括锥体束、弓状纤维、视辐射等。所以在胶质瘤术前准确预判瘤周重要功能纤维束与肿瘤的关系，对于术中保护有着重要意义。基于DTI的纤维束示踪成像技术能帮助神经外科医生了解术中可能接近的纤维束，并可以之设计手术入路。目前，已有越来越多的研究通过皮层下电刺激来验证DTI显示的传导束的可靠性。华山医院神经外科的研究结果显示，DTI显示的锥体束与皮层下电刺激阳性位点之间的距离约为8mm左右，其敏感度和特异度都达90%以上。国外有研究显示，DTI显示语言传导通路与皮层下电刺激阳性位点的符合度为80%左右，两者之间的距离约为6mm。目前尚未见报道视觉通路和皮层下电刺激的研究，但有体外动物实验研究证实DTI显示的视觉通路和真实解剖间有较好的相关性。

由于纤维束及肿瘤生长的特性，在肿瘤的内部鲜有传导束穿过。在我们以往的纤维束示踪成像的实践中，如将种子点设于肿瘤实质部分，是不能追踪到纤维束的。而在肿瘤的周边，追踪到的纤维束也往往包绕肿瘤或连接到远处。由此，我们可以藉此鉴别肿瘤和非肿瘤病变，作为我们对疾病诊断的参考依据之一。另外，也有不少研究提示用各向异性分数来进行胶质瘤的鉴别诊断。

值得注意的是，DTI示踪成像受很多因素影响，包括扫描参数，后处理方法，阈值的设置，种子点的选取等等。所以该技术虽在很大程度上提供了病灶和纤维束关系的信息，但并不能完全倚赖其进行胶质瘤手术中切除程度的确定，皮层下电刺激仍是目前确定运动或语言通路的金标准。近来，高角度、多张量DTI示踪成像技术、弥散光谱成像（DSI）等技术的发展，将为人脑传导束研究提供更为准确的信息。

静息态BOLD是任务态BOLD在胶质瘤术前脑功能定位中的有效补充

精准胶质瘤外科的前提是精准的脑功能定位，它能有效降低术后的致残率。BOLD技术是术前脑功能定位的重要影像技术。已有大量的研究证实基于运动、语言等任务的BOLD成像能有效定位脑功能皮层，并能与术中皮层电刺激结果较好吻合。利用任务态BOLD进行脑功能定位的准确与否与任务的设计，患者的配合程度等密切相关。然而，在患者术前已有部分神经功能缺失，或患者不能理解并配合任务的完成等情况下，BOLD的采集和成像将不能完成。近来，静息态BOLD技术已被逐步应用于脑功能的定位中，其优势在于：无需患者配合完成任务，一次扫描多个脑功能区成像，在麻醉状态下也能进行成像等。目前，应用于神经外科术前定位的静息态BOLD的数据处理方法主要有功能连接法和独立成分分析法，而在我们的实际应用中发现，功能连接法相对稳定且可靠。我们近期的研究显示，利用功能连接法进行脑功能定位时，静息态BOLD和传统的运动BOLD显示运动区的吻合度较好。我们应用运动皮层电刺激来验证静息态BOLD，其显示运动区的敏感度和特异度分别达90.91%和89.41%。而在语言区的定位中，静息态BOLD较传统的语言BOLD未显示明显的优势，但仍是不能配合完成语言任务BOLD扫描的患者进行术前语言功能定位的重要补充手段。

静息态BOLD和任务态BOLD都是利用血氧水平依赖的磁共振成像，其不能直接反映神经元电信号。所以在数据采集、分析、解读上都有可能导致结果的误判或定位的模糊。虽然其仍是胶质瘤术前进行脑功能定位方法中无创、相对可靠、简便、快速的方法，但我们仍需谨慎理解和应用获得的图像。静息态BOLD是任务态BOLD的有效补充，两者可以相辅相成，为脑功能定位提供更多参考信息，使我们在术中进行皮层电刺激时更有针对性，减少因电刺激引起的癫痫发生率，也让神经外科医师了解术中可能的功能区方位及其与病灶的关系。BOLD成像技术的发展将能更好地应用于精准胶质瘤手术。

基于不同显像剂的PET是胶质瘤诊断的重要辅助工具

随着PET技术的不断发展，越来越多的显像剂已不断应用于临床，在胶质瘤诊断上也发挥着越来越重要的作用。既往的18F-FDG（18F-氟脱氧葡萄糖）的理论基础在于肿瘤的糖代谢高于周边正常组织，然而在低级别胶质瘤中肿瘤的糖代谢可能并不高于处于高代谢的正常脑组织，从而可能出现假阴性的结果。11C-MET（11C-蛋氨酸）是氨基酸类显像剂，细胞对其摄取主要与细胞表面氨基酸转运体的分布量及氨基酸的代谢有关，而脑组织并不以蛋氨酸为能量来源，正常脑组织摄取少，因此其对于胶质瘤的显像要优于18F-FDG。它的高摄取与血管密集度之间有较高的相关性，所以它的高摄取提示肿瘤新生血管的特性，也是目前用于胶质瘤诊断使用最为广泛的显像剂。18F-FET（18F氟代乙基酪氨酸）与11C-蛋氨酸生物学特性相似，也能用于胶质瘤的诊断，它的高摄取提示肿瘤的增殖。近来，神经受体显像剂开始逐渐被研究用于肿瘤的显像，其中常用的是18F-FDOPA(18F-多巴)，多巴胺是外源性神经递质，通过脑内多巴胺受体调节运动功能、神经活动等生理过程。有研究发现，它的高摄取和肿瘤的增殖指数Ki-67高度相关，甚至可能用以鉴别高级别和低级别胶质瘤。18F-FLT(18F-氟胸腺嘧啶)是基因类显像剂，18F-FLT参与DNA的合成过程，是反映核苷酸代谢的药物，其摄取增加代表细胞DNA合成增加，也可用于胶质瘤的诊断。

基于术中磁共振的多模态影像导航技术为胶质瘤手术保驾护航

胶质瘤的手术切除程度及患者术后的神经功能状况是预后的重要影响因素。所以安全的最大范围切除肿瘤是胶质瘤手术始终遵循的原则。术前神经影像导航已从基本的结构影像导航发展到功能影像导航，代谢影像导航，帮助我们更准确地勾勒胶质瘤的边界、了解其和周边的脑功能皮层及皮层下传导束的关系，从而在术前制订手术计划。然而，术前影像导航的脑移位问题逐渐受到脑外科医生的重视，这使得术中磁共振技术应运而生。从低场强磁共振到超高场强术中磁共振的发展使得术中实时影像从低分辨率到高分辨率、从低信噪比到高信噪比，从结构影像到功能影像的实现。

我们正在进行的基于3.0T术中磁共振胶质瘤手术的前瞻、随机、三盲对照研究的初步结果显示，术中磁共振能增加胶质瘤的切除程度，尤其是对于低级别胶质瘤更为显著，同时能增加胶质瘤患者的无进展生存期。由于术中磁共振同时能进行纤维束的实时成像，也能结合基于术中静息态功能影像的脑功能定位，为脑功能的保护也提供了更多的信息，让脑外科医生能更为安全地进行胶质瘤的切除。基于术中磁共振的多模态影像技术还能同时结合术中唤醒技术、术中电生理技术、术中荧光素使用，这些技术的结合应用使得胶质瘤的切除更为安全、有效，在延长患者无瘤生存时间的同时，也减少了术后神经功能障碍的发生率，提高生活质量。

另外，多模态影像导航也是多灶、弥漫、深部胶质瘤病变进行穿刺活检时穿刺靶点设置的重要技术手段。我们可以选择MRS影像上Cho/NAA比值较高的部位、PWI影像上rCBV较高的部位、或者PET影像上代谢水平较高的部位进行穿刺。这样获得的标本往往位于肿瘤最密集、恶性程度相对较高的部位，这样提高了穿刺的精度和效率，而术中磁共振可实时检验穿刺靶点的准确与否。

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