肝内胆管癌的外科综合治疗

沈锋 张汉 杨田 王葵

通信作者：沈锋

本文来源‍中华消化外科杂志2018年3月第17卷第3期213-218页

摘 要

肝内胆管癌(ICC)是发病率仅次于肝细胞癌的原发性肝癌，近20年来ICC的发病率在全世界范围内显著增高。肝切除术是该病目前唯一可能获得远期生存的有效治疗方式，但可切除肿瘤的比例较低，仅少部分患者可能获得根治性切除机会。ICC具有很强的侵袭性，其病灶常呈多灶性及肝内浸润，伴极高的淋巴结转移及血管侵犯概率，因此，患者肝切除术后的长期生存率不理想。肝移植在ICC中的治疗价值仍有争议，其他局部和全身化疗对无法切除的中晚期ICC的疗效尚待积累更多有效性证据，且缺乏具有针对性的靶向治疗药物。近年来以检查点抑制剂为代表的免疫治疗可能为该病提供新的治疗思路。笔者就ICC的流行病学、分期方法、手术治疗、全身化疗、免疫治疗等方面的研究进行深入探讨，主要关注点为手术治疗及其预后相关因素。

关 键 词

胆道肿瘤；肝内胆管癌；外科手术；肝移植；化疗；免疫治疗；流行病学；危险因素

肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是原发性肝癌的一种，其发病率仅次于肝细胞癌［1］。ICC起源于肝内胆管上皮细胞，如肝内胆管的细小分支或邻近肝内胆管分叉处的较大分支［2］。在病理形态学上，ICC可分为肿块型、管周浸润型和管内型3种亚型，其中肿块型最为常见，其比例>85%；每种亚型ICC存在不同的生长方式、影像学特点、生物学特性和疾病预后［3］。此外，ICC存在起源、生物学特性和恶变机制的明显异质性，对治疗方式的选择及其预后具有重要影响。

1 流行病学

根据美国国家监测、流行病学与最终结果(SEER)数据库资料，每年美国有35660例患者被诊断为肝细胞癌或ICC，其中ICC约占15%，发病率为0.95/100000［1,4-5］。在全世界范围内，如欧洲、北美洲、亚洲和澳洲国家，ICC发病率在近20年中显著增长，其中泰国的发病率最高，为96/100000［6-8］。美国的流行病学数据表明：随着ICC发病率的升高，肝门部和肝外远端肝管癌的发病率有所下降［9］。既往研究结果显示：ICC发病率的升高可能与肝癌早期诊断水平的提高和疾病分类变化相关［9］。然而，有研究结果显示：病理学证实的极早期ICC比例也同步明显升高［5］。还有研究结果证实：肝炎病毒感染、非病毒性慢性肝病和代谢性疾病是ICC发病的危险因素，且干细胞与ICC癌变具有相关性［10］。这提示ICC的发病率确有增长趋势。尤其是近年来随着全世界代谢性疾病发病率的普遍性增高，ICC的发病风险亦随之升高。

2 肿瘤分期

既往ICC归类于原发性肝癌，与肝细胞癌共用美国癌症联合会(AJCC)和国际抗癌联盟(UICC)的TNM分期系统。由于ICC生物学及临床表现的独特性，基于西方两个多中心研究结果，AJCC第7版TNM分期系统提出首个ICC独立分期［11］。笔者认为:该版分期未纳入肿瘤体积，仅体现较晚期ICC的特征，对ICC病理学特征全貌的反映有所不足。笔者团队通过大样本多因素预后分析，证实肿瘤体积、CA19-9和CEA水平等因素对ICC肝切除术后预后具有独立预测作用，借此建立了新的ICC列线图分期［12］。该观点被AJCC第8版TNM分期采纳和引用，且列线图分期标准对预后预测的准确性在国际单中心和多中心研究中被充分证实［13-15］。AJCC第8版TNM分期和列线图具有不同的应用功能，前者只具有亚组预后的预测能力，而后者具有个体化生存评估作用，可用于个体化临床决策的制订。有研究者已将其用于个体化选择高危患者进行术后抗复发介入治疗等［16］。在目前ICC的分子分型无法应用于临床的前提下，个体化分期是实用性的临床决策工具。

3 肝切除术

目前肝切除术是ICC的首要治疗方式，已得到广泛认可［17］。其主要适应证是肝脏肿瘤可完整切除、无肝外远处器官转移、肝脏代偿功能良好患者。由于ICC较常发生淋巴结转移，目前对影像学检查已发现有淋巴结转移患者是否适合手术治疗尚无一致观点。ICC的治疗除肝切除术外，该病尚缺乏确切有效的延长生存时间的治疗方式。笔者认为：应积极选择手术治疗；对区域性淋巴结异常的患者，应首先考虑切除原发病灶，同时行淋巴结清扫，术后辅助以放疗和全身化疗等措施，或可延长生存时间并改善生命质量。对术前影像学检查或术中发现无远处转移、淋巴结无明显异常患者，R0切除是保证手术质量的关键因素。

3.1 开腹和腹腔镜肝切除术

经典的开腹肝切除术仍是ICC最常采用的手术方式，相关文献尚不建议腹腔镜肝切除术常规应用于ICC［18］。部分研究者建议：对具有肿瘤转移高危风险的患者，如癌结节巨大，呈侵袭性生长特征如无包膜、边界不清，多发性结节等，肝切除术前可先行腹腔镜诊断，证实有无相对完整切除肿瘤的可能［19］。笔者认为其优点是可避免不必要的开腹手术。然而，对于有根治性切除可能的患者，考虑腹腔其他器官特别是淋巴结探查在ICC手术中的重要性，传统的开腹手术可能使术中诊断更为精确，更有利于手术切除的根治性。腹腔镜肝切除术在ICC外科治疗中地位的确立，还依赖于ICC诊断和淋巴结探查技术及观点的进步。

3.2 R0切除

目前研究者多已认识到R0切除对ICC患者远期生存的重要性，这是基于比较R0与R1和R2切除的远期疗效后获得的一致性观点［20］。但关于ICC的R0切除尚缺乏明确定义，通常为完整切除大体可见肿瘤及切缘阴性。然而，对于切缘距离的要求、同时完整切除淋巴结和肝外直接侵犯等是否属于R0切除等问题，需要进行更准确的定义。目前国际各医疗中心报道的R0切除率差异较大，除患者的肿瘤分期、手术方案和技术水平等因素外，R0切除定义的不同也是重要影响因素［21-22］。该问题不仅限于ICC，肝细胞癌也存在根治性切除定义的模糊性。笔者初步认为：肿瘤如能完整切除、肝切缘阴性、肝外直接侵犯合并切除后切缘阴性、排除远处转移，可认为是对原发肿瘤的R0切除；而淋巴结的阳性或阴性可另做描述［23-24］。事实上，R0切除定义中关于淋巴结的描述与ICC的疾病特点和医疗中心对该病是否行常规淋巴结探查和清扫等手术方式的不一致相关。

对于切缘问题，有研究结果证实0.5 ～1.0 cm的切缘距离可能有利于ICC患者远期生存［25］。然而，对于肝硬化较明显或肿瘤紧贴肝内重要解剖结构的患者，只能沿肿瘤包膜切除肿瘤；无包膜患者尽量完整切除肿瘤；而肝切面上的肿瘤接触部位(通常为大血管或胆管)如无条件合并切除，可用氩气刀喷射覆盖，术后辅以放疗等措施，这也是一种可行选择。

3.3 淋巴结清扫

ICC是否应进行常规淋巴结清扫是个争议性问题。不赞成常规淋巴结清扫的依据是清扫后并不改善患者预后，而赞成者的研究结果则与之相反［24,26-28］。de Jong等［24］的研究结果显示：即使术中探查淋巴结正常而未做切除，术后仍有13%的患者出现淋巴结转移；此外，淋巴结的病理学检查可获得准确的分期信息，有助于指导术后治疗。笔者中心既往研究结果证实：N0是获得远期生存的主要条件,部分ICC患者首次行肝切除术时进行淋巴结清扫，肿瘤复发再切除时仅发现肝内复发，而无淋巴结异常［12,29］。这表明淋巴结清扫的有效性。淋巴结清扫范围目前也缺乏一致观点。笔者认为：对区域淋巴结如肝十二指肠韧带、胰腺后和肝总动脉旁淋巴结应进行切除，肝十二指肠韧带的骨骼化处理也值得推荐。而更大范围的淋巴结清扫是否对生存有益，尚需审慎评估。

3.4 围术期抗病毒治疗

HBV和HCV感染是ICC的重要危险因素，在亚洲和其他ICC高发地区，HBV感染在ICC患者中更为普遍。在HBV相关性肝细胞癌和其他恶性肿瘤患者中，HBV感染与手术或全身治疗预后之间具有相关性。笔者团队研究结果显示：9.5%伴HBV感染的ICC患者行肝切除术后发生病毒再激活，且病毒DNA水平较高和病毒再激活是ICC复发、癌症特异生存率和总体生存率低的独立危险因素［30］。该研究结果还显示：术前抗病毒治疗可降低病毒再激活的发生率；ICC患者手术切除前后接受抗病毒治疗均可取得生存获益［30］。

3.5 肝切除术远期预后

目前报道的ICC术后5年生存率差异较大，国内外文献报道为20%～35%［31］。不同研究结果存在纳入人群和研究方法的异质性，且患者个体间亦存在异质性。意大利多中心研究结果显示：ICC患者根治性切除术后1、3、5年总体生存率分别为82.3%、47.1%和32.9%，而笔者团队研究结果显示：1、3、5年总体生存率分别为61.9%、40.8%和35.2%［32］。不同大体病理学类型的ICC肝切除术后预后亦存在差异，肿块型ICC的预后优于其他病理学亚型。

ICC行R0切除后的远期预后影响因素主要包括肿瘤数目、血管侵犯、淋巴结转移、CA19-9水平以及肿瘤切除的完整性。近年来ICC的术后远期生存率逐渐提高，其中患者的选择和外科综合治疗水平的提高起重要作用［33］。ICC手术治疗的结果取决于肿瘤分期(尤其是有无淋巴结受累及和血管侵犯)和手术切缘的状态［34］。一项法国研究纳入163例行根治性手术患者，将其生存率根据AJCC第7版TNM分期进行分层分析，其研究结果显示：患者5年总体生存率为32%，Ⅰ期为62%，Ⅱ期为14%，Ⅲ期为27%［35］。最近一项国际多中心研究分析1154例行手术治疗ICC患者的临床资料，其研究结果显示：AJCC第8版TNM分期Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲa、Ⅲb期患者的总体生存率分别为90.0%、50.6%、55.1%、49.7%、16.2%［36］。笔者报道的1370例行肝切除术ICC患者中，87%的患者获R0切除；AJCC第8版TNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 和Ⅳ期ICC患者分别为706例、327例、280例和57例；患者1、3、5年总体复发率分别为43%、67%和75%；1、3、5年总体生存率分别为68%、42%和33%［37］。

局部复发在ICC切除术后较为常见，其他包括肝内、淋巴结或肝外远处(腹腔内)复发或转移［38-39］。一项国际多中心研究结果显示：ICC切除术后 5年复发率为71%，复发部位为仅肝内(59.8%)，仅肝外(14.5%)及肝内和肝外同时复发(25.7%)［40］。

对于ICC复发的防治，既往研究结果显示：对列线图预测生存率较差的亚组患者，TACE具有辅助治疗作用［16］。有文献总结84例肿瘤复发再切除患者的临床资料，其研究结果显示：TACE可有效延长总体生存时间［29］。与化疗和支持治疗比较，再切除、消融和TACE均可改善ICC复发后生存情况［40］。

综上，ICC行肝切除术的生存率与既往研究结果比较，已有明显提高，这得益于选择合适的手术对象及手术方式、手术并发症的降低、复发预防和复发后的治疗、以及现代外科综合治疗的总体进步。笔者团队研究结果显示：ICC行肝切除术后5年生存率为35.2%［12］。因该研究样本量大，且包含各个分期的可切除ICC，被国际同行较多引用，体现当前我国ICC行肝切除术后患者生存率水平。笔者团队报道ICC术后10年的实际总体生存率为8.4%［23］。

4 肝移植

由于存在极具争议的临床结果，尤其是ICC极易发生早期淋巴结转移，神经和血管侵犯，导致较高的复发风险，国际上尚难以将肝移植作为ICC的常规治疗方式。鉴于ICC与肝细胞癌差异较大的生物学特性，ICC的肝移植指征尚未建立。有研究结果显示：未接受化疗患者肝移植后3年生存率为50%～65%［41-42］。新辅助治疗可能提高远期生存率［43］。新近有研究结果表明：ICC体积较小且单发的患者可能通过肝移植获得长期生存，但由于研究样本量较小，影响研究结果的可靠性［44］。且ICC作为一种侵袭性极高的恶性肿瘤，采用肝移植治疗需要在临床疗效与医疗成本进行合理衡量。用分子分型鉴别ICC中侵袭性较弱的亚群或个体可能是另一种思路。

5 局部治疗

肝动脉灌注(hepatic arterial infusion，HAI)、TACE、药物洗脱珠TACE和放射性钇栓塞等对晚期ICC可能有效。有荟萃分析结果表明：在不能手术切除的ICC患者中，行HAI患者中位生存时间为22.8个月(9.8～35.8个月)，行放射性钇栓塞患者为13.9个月(9.5～18.3个月)，行TACE患者为12.4个月(10.9～13.9个月)［45］。此外，肝切除术后辅助性TACE可能改善复发高危患者的生存情况［46］。

RFA和微波消融可能使无法手术的ICC患者生存获益，用于肿瘤体积较小、无肝外转移患者［47］。一项荟萃分析结果显示：无法手术的ICC经RFA治疗后，1、3、5年生存率分别为82%、47%和24%［48］。微波消融可能是另一种可行选择，一项小样本研究结果报道：行微波消融合并TACE治疗患者的中位无进展生存时间和总体生存时间分别为6.2个月和19.5个月［49］。由于缺乏前瞻性随机临床试验，消融治疗的确切作用仍有待明确。同时，缺乏病理学证据也是评估消融治疗确切疗效的较大障碍。

6 全身化疗

目前单独针对ICC进行的临床药物试验非常缺乏。胆管癌的全身化疗一般参考晚期胰腺癌的方案，包括吉西他滨单药，吉西他滨与卡培他滨联合应用，以及吉西他滨与铂类似物(顺铂、奥沙利铂和卡铂)联合应用等。较为经典的晚期胆道肿瘤研究(ABC-02)结果表明：吉西他滨和顺铂联合应用后的患者生存率优于吉西他滨单药［50］。另一项临床试验表明：吉西他滨和5-氟尿嘧啶为基础的化疗方案在胆管癌中能取得一定疗效，与顺铂联合应用可能增加患者获益［51］。而VEGF抑制剂西地尼布，上皮生长因子受体靶向治疗(西妥昔单克隆抗体)与吉西他滨和奥沙利铂联合用药等均未提高ICC患者生存率［52］。

胆管癌的二线化疗方案包括吉西他滨与卡培他滨、5-氟尿嘧啶与奥沙利铂(FOLFOX方案)和5-氟尿嘧啶与伊立替康(FOLFIRI方案)等，治疗后晚期胆管癌患者平均无进展生存时间为3个月［53］。

7 免疫疗法

鉴定胆管癌突变基因中的免疫原性表位是检查点抑制剂发挥作用的关键。有研究结果表明：在20%的ICC中，IDH1(R132H)基因含有一个适用于突变特异性疫苗接种的免疫原性表位［54］。该突变区域的肽诱导CD4+免疫应答反应具有用于制备特异性抗IDH1(R132H)基因疫苗的潜力。程序性细胞死亡受体1在约40%的胆管癌中呈阳性，但肿瘤的突变负荷通常较低，故需进一步对胆管癌进行免疫学分析，方能确定对免疫干预反应较好的患者。最近一项关于Pembrolizumab在程序性细胞死亡受体1阳性胆管癌中疗效的研究结果表明：17%的患者对于该检查点抑制剂产生有意义的反应，这提示该检查点抑制剂在ICC中可能具有治疗价值［55］。

8 结语

提高ICC的临床疗效，除了与肝细胞癌等其他恶性肿瘤相似的研究路径和技术进步之外，临床医师更应重视该病的特点。笔者认为：ICC的生物学异质性可能是改善部分患者预后新思路；干细胞来源包括病毒相关的ICC，可能更多需要借鉴肝细胞癌的治疗经验；而胆道基础病或其他病因导致的ICC，治疗更为困难。目前尚缺乏新的治疗方式特别是有效靶向药物，改善外科治疗的技术方案可在一定程度改善患者预后。