儿童淋巴瘤分子靶向治疗新进展

发表者：甄子俊人已读

儿童淋巴瘤约占所有儿童恶性肿瘤的10%，包括霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤两种类型。霍奇金氏淋巴瘤经规范的治疗，约90%的患者可获得治愈，但仍然有大约10%的早期患儿以及25%的中晚期患者在经过一线治疗后进展或复发。非霍奇金氏淋巴瘤主要类型有伯基特淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤，经规范治疗，也有80%~90%的患者长期生存。约20%的非

霍奇金氏淋巴瘤患者治疗后复发，复发后挽救治疗效果仍不理想。

由于儿童淋巴瘤整体治疗效果较好，目前的研究热点是在保持较好疗效的前提下，试图减轻化疗的强度，或开发新的治疗药物，以减轻患儿的治疗相关毒副反应。由于化疗药物既杀伤肿瘤细胞，也可杀伤机体正常细胞，因此化疗会导致一系列的毒副反应。机体生长旺盛的细胞尤其易受伤害，例如骨髓、胃肠道粘膜、心脏、肝脏、肾脏、生殖系统以及毛囊等器官组织细胞。早期副作用影响化疗的进行，远期副作用例如心脏毒性、不孕不育、第二肿瘤等影响患者的生存质量。对于复发、难治的患者，尽管给予强烈化疗，效果也欠佳，亟待发展新的治疗方法以提高疗效。

靶向治疗由于对肿瘤细胞特异性比化疗药物高而且对正常细胞毒性较小，近年来发展较快。已有报道应用于成人恶性淋巴瘤的治疗，包括单克隆抗体、受体酪氨酸酶抑制剂、法尼基转移酶、蛋白酶体抑制剂、反义寡核苷酸等。但在儿童恶性淋巴瘤中，靶向治疗药物的应用仍处于研究阶段，尚未广泛应用于临床。

一、儿童霍奇金氏淋巴瘤的靶向治疗

目前治疗成人和儿童霍奇金淋巴瘤应用前景较好的靶向药物为抗CD30抗体。CD30是一种Ⅰ型跨细胞膜细胞因子受体、表面蛋白，可直接影响核转录因子NF-κb的活性，通过多种途径影响细胞增殖及凋亡。CD30在霍奇金氏淋巴瘤中表达较高，因此可成为抗体治疗的靶点。动物实验证明，抗人CD30抗体在体外通过抗体依赖细胞毒作用能抑制恶性淋巴瘤细胞的生长，还可激活NF-κB，并使淋巴瘤细胞对硼替佐米所致凋亡的敏感性提高。目前CD30抗体已被研发出来，用于霍奇金氏淋巴瘤的治疗。

Brentuximab Vedotin，BV)是一种抗体-药物耦合抗体（ADC），是抗CD30单抗与微管蛋白聚合抑制剂monomethyl auristatin E (MMAE)连接而成。SGN-35可特异性结合CD30阳性表达的肿瘤细胞，并在靶细胞内释放细胞毒药物MMAE，因此，既克服了抗CD30裸抗体有效率低的缺点，又降低了MMAE的系统性毒副反应。

Ⅱ期临床试验结果显示，SGN-35治疗自体干细胞移植（ASCT）后复发的102例霍奇金淋巴瘤患者，中位随访18.5个月，疾病控制率99%，完全缓解率34%，客观反应率76%。中位无进展生存时间为47周，其中完全缓解的患者的中位无复发生存时间为21.7个月，最常见治疗相关副作用为疲倦、恶心和外周神经病，但耐受性好。2011年8月美国FDA批准SGN-35用于治疗ASCT后复发、或两种多药化疗方案失败且无法行ASCT的霍奇金淋巴瘤。SGN-35现已应用到霍奇金淋巴瘤的一线治疗中。目前已有随机对照研究比较SGN-35+AVD方案与ABVD方案治疗初治高危型霍奇金淋巴瘤的疗效，研究正在进行，结果未出。

在儿童霍奇金淋巴瘤中，SGN-35的应用也初步显示较好的前景。在Fanale等开展的一项多中心Ⅰ期临床研究中，用SGN-35单药治疗44例CD30阳性的复发难治霍奇金淋巴瘤，其中5例为儿童患者。在28天内接受SGN-35 0.4～1.4mg/kg/周，共3周治疗后，全组总客观反应率达59%，完全缓解率达到了34%。5例儿童患者中有2例达完全缓解。但其确切的效果有待前瞻对照临床研究加以证实。在联合用药方面，美国儿童肿瘤组（COG）已开展SGN-35联合吉西他滨治疗儿童复发霍奇金淋巴瘤的研究，结果未出。

在成人霍奇金淋巴瘤中，已进入临床研究的靶向治疗药物还有帕比司他（panobinostat）、依维莫司（everolimus）和雷利度胺（lenalidomide）等。帕比司他是一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂，在移植后的成人复发难治霍奇金淋巴瘤患者中的客观有效率为27%，中位无进展生存期为5.7个月。在儿童复发难治血液系统恶性肿瘤的Ⅰ期临床试验正在进行。依维莫司是一种mTOR通道抑制剂，在成人复发难治霍奇金淋巴瘤的客观有效率为47%，中位无进展生存期为7.2个月。本药在儿童的Ⅰ期临床试验已经完成，口服用药耐受性较好。雷利度胺可直接诱导B细胞恶性肿瘤死亡，或者改变肿瘤的微环境。在成人复发难治霍奇金淋巴瘤的客观有效率为19%。儿童Ⅰ期临床试验显示耐受性较好，但未见用于儿童霍奇金淋巴瘤的报道。

二、儿童非霍奇金氏淋巴瘤的靶向治疗

（一）抗CD20抗体：

几乎所有儿童B细胞非霍奇金淋巴瘤均表达CD20。人鼠嵌合性抗CD20单抗—利妥昔单抗是第一个治疗性单克隆抗体，与CD20结合后，在效应细胞存在的情况下，通过补体依赖的细胞毒效应、抗体依赖的细胞毒效应及信号转导作用等机制，使肿瘤细胞溶解凋亡，发挥抗肿瘤作用。自1997年获美国FDA批准上市后，利妥昔单抗已经在成人B细胞非霍奇金淋巴瘤中获得广泛应用，该药联合化疗已成为B细胞非霍奇金淋巴瘤的一线治疗选择。

利妥昔单抗治疗儿童淋巴瘤的随机对照研究未见报道。在一项针对87例儿童成熟B细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤的

Ⅱ期窗口临床研究中，利妥昔单抗采用成人的常用剂量375mg/m²，单药有效率为44%。Kumar等用利妥昔单抗联合化疗治疗6例儿童滤泡淋巴瘤，中位随访31个月后，有5例获得长期缓解。Goldman等用利妥昔单抗联合法国的FAB/LMB96方案治疗45例Ⅲ/Ⅳ期的儿童青少年B细胞非霍奇金淋巴瘤，3年无事件生存率和总生存率均为95%，初步显示出较理想的效果。在已有的文献报道中，利妥昔单抗在儿童的应用安全性好，较少有严重反应的报道。

耦联放射性核素的抗CD20抗体90^Y-Ibritumomab tiuxetan (Zevalin)是一种可释放射线直接对肿瘤进行放疗的抗癌新药，通过抗CD20抗体携带放射性同位素与表达CD20的癌细胞结合，然后释放射线杀伤癌细胞，已获FDA批准用于非何杰金氏淋巴瘤的治疗，是放射免疫治疗的一线药物。Zevalin治疗儿童复发难治B细胞非何杰金氏淋巴瘤的

Ⅰ期临床试验已完成，未出现剂量限制性毒性。Zevalin治疗儿童B细胞非何杰金氏淋巴瘤的Ⅱ期临床试验正在进行。

（二）抗CD22抗体：

CD22是一种跨膜唾液酸糖蛋白，分子质量为13．5万，属免疫球蛋白超家族成员。CD22仅表达于分化成熟期的B细胞表面，对B细胞的生长、存活和功能起重要作用。研究显示，99％的非霍奇金淋巴瘤细胞均有CD22表达。Epratuzumab为人源性IgGl抗CD22单抗。I／Ⅱ期临床试验显示，Epratuzumab治疗复发性滤泡性淋巴瘤患者，剂量为360mg／m²和480mg／m²时，有效率分别为43％和27％，有效患者的中位无进展生存时间为23.7月；治疗弥漫大B细胞淋巴瘤，剂量分别为240mg／m²、360mg／m²和600 mg／m²时，有效率分别为34％、16％和25％，中位无进展生存时间8.1月。Epratuzumab与Rituximab联用可提高抗CD20单抗的抗肿瘤活性。

在一项针对345例儿童B细胞淋巴瘤免疫表型的研究中，CD22在全部208例伯基特淋巴瘤和94例弥漫大B淋巴瘤中均表达，表达率100%；在43例高级别B细胞淋巴瘤中表达率为87%，提示儿童B细胞淋巴瘤中绝大部分患者均可适用抗CD22抗体治疗。已有报道将Epratuzumab应用于临床。有研究用Epratuzumab联合化疗治疗复发儿童急性淋巴细胞白血病，15例骨髓复发的CD22阳性的患者中，经诱导治疗后9例取得完全缓解，完全缓解率达60%，毒性可耐受。但未见Epratuzumab治疗儿童淋巴瘤的报道。

（三）抗CD30抗体：

CD30在间变大细胞淋巴瘤中表达也较高，因此抗CD30的抗体-药物耦合抗体SGN-35也适用于间变大细胞淋巴瘤。SGN-35单药治疗复发难治成人间变大细胞性淋巴瘤的Ⅱ期试验结果显示，完全缓解率为59%，总的客观反应率为86%，中位无进展生存时间为14.6个月。SGN-35是第一个被美国FDA批准用于间变大细胞性淋巴瘤的靶向药物，现已进入一线治疗。SGN-35联合CHP方案治疗初治高危间变大细胞性淋巴瘤的多中心Ⅰ期研究结果已完成，完全缓解率为88%，总的客观反应率为100%。由于SGN-35治疗成人间变大细胞性淋巴瘤有效率较高，因此已推广应用于儿童间变大细胞性淋巴瘤，临床研究正在进行。

（四）蛋白酶体抑制剂：

Bortezomib在儿童的Ⅰ期临床试验已完成，耐受性较好。Bortezomib联合VXLD（长春新碱+地塞米松+培门冬酰胺酶+阿霉素）治疗儿童复发急性淋巴细胞白血病，完全缓解率达67%。Bortezomib治疗儿童淋巴瘤的临床试验正在进行。

（五）抗ALK抗体：

间变淋巴瘤激酶（ALK）基因的转位、扩增或突变存在于多种恶性肿瘤中，包括间变大细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤等。ALK基因异常导致癌症发生与生长。Crizotinib是一种口服药，可以抑制ALK基因的作用并且能够遏制或逆转肿瘤的生长，在肺癌的治疗中已取得成功。一项三期临床试验对于347例ALK阳性的局部晚期或转移性肺癌患者比较Crizotinib和以铂为基础的化疗的疗效，发现Crizotinib组和化疗组反应率分别为65％和20％，中位无进展生存期分别为7.7个月和3.0个月,接受Crizotinib治疗患者的生活质量明显优于化疗组，提示Crizotinib治疗ALK阳性的局部晚期或转移性肺癌疗效及毒副反应均优于常规化疗。2011年8月26日，Crizotinib胶囊获得美国FDA批准上市。

Crizotinib治疗儿童难治性实体瘤或间变性大细胞淋巴瘤的Ⅰ期临床试验已经完成，推荐用于Ⅱ期临床试验的剂量为280 mg/m²，每天两次。79例患者中14例有客观反应，反应率为17.7%。其中9例复发、难治的间变性大细胞淋巴瘤患者中，有8例获得缓解，其中7例为肿瘤完全缓解，客观有效率为88.9%。主要副作用粒细胞缺乏和肝功能损害，可耐受。因此，Crizotinib在间变性大细胞淋巴瘤的治疗中具有很好的应用前景，值得开展大规模的研究。

（六）雷利度胺：

雷利度胺(Lenalidomide)是沙利度胺(Thalidomide)的类似物，具有抗血管生成和调节肿瘤浸润淋巴细胞免疫功能的多种抗肿瘤作用。雷利度胺单药治疗复发难治外周T细胞淋巴瘤的Ⅱ期临床试验结果显示，客观反应率为30%，中位总生存时间为241天。利妥昔单抗联合雷利度胺治疗惰性B细胞淋巴瘤的研究显示，客观反应率为90%，滤泡性淋巴瘤的客观反应率达98%，完全缓解率为87%，耐受性良好。雷利度胺于2005年被FDA批准用于治疗骨髓增生异常综合征，2006年被FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤，2013年6月获FDA批准用于标准治疗后复发或进展的套细胞淋巴瘤。雷利度胺在儿童复发难治实体瘤和骨髓增生异常综合征的Ⅰ期临床试验显示耐受性较好，并明显上调NK和LAK等细胞的功能。雷利度胺在儿童淋巴瘤的治疗未见报道。

综上所述，靶向药物在淋巴瘤的治疗中发挥了重要的作用，展现出较为乐观的应用前景。合理、正确、有效的应用靶向治疗药物，在成人已经能够治愈部分淋巴瘤患者，或者让更多的淋巴瘤患者获得较高的生活质量和长期生存。但在儿童恶性淋巴瘤中，靶向药物治疗仍处于初步研究阶段，尚未取得可靠的循证医学依据。对其疗效以及近远期毒性仍然需要大规模的前瞻性临床研究加以验证。

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