肾母细胞瘤国外诊治现况

肾母细胞瘤（nephroblastoma，Wilms’ tumor）是小儿时期最常见的肾脏肿瘤。发病率占小儿恶性肿瘤的6 %，多见于3岁以下幼儿。临床常表现为无症状性腹部肿块，腹痛和血尿。常侵犯单侧肾脏，通过血道转移，肺是最常见的转移部位。上世纪80年代以来，肾母细胞瘤的手术、化疗和放疗等治疗均有较大进展，使肾母细胞瘤得治愈率提高到90%以上，是实体肿瘤综合治疗取得最成功的范例。肾母细胞瘤的预后除了与患者年龄、肿瘤大小、病理类型、分期等有关以外，跟患者接受的多学科治疗模式密切相关。

（一）流行病学和病因学

肾母细胞瘤发病率占儿童恶性肿瘤的6 %。发病年龄主要集中在5岁以下，多见于2~4岁。10岁以上发病的儿童、青少年预后较10岁以下儿童差，5年生存率仅约63%。男女发病率相等。肿瘤多侵犯单侧肾脏，约4%~5%的病人有双侧肾母细胞瘤。双侧或多发病灶患儿发病年龄较早。仅1%~2%的肾母细胞瘤病例有阳性家族史。单侧肾母细胞瘤患者的后代发生肾母细胞瘤的危险＜2%。约10%的肾母细胞瘤患者伴有先天畸形，这些畸形可归纳为过度增长综合征和非过度增长综合征，过度增长综合征包括Beckwith-Wiedemann（发生于1%的肾母细胞瘤患儿，表现为内脏增大，巨舌，脐膨出和智力发育迟缓）、偏身肥大（发生于2.5%的肾母细胞瘤患儿）、Perlman综合征(表现为巨大胎儿，肾发育不良，胰岛细胞增生，多发性先天异常和智力障碍)、Sotos综合征（大脑性巨人症）、Simpson-Golabi-Behemel综合征（巨舌，巨胎，肾和骨骼畸形），非过度增长综合征包括WAGR综合征（表现为虹膜缺如，泌尿生殖道畸形和智力障碍，有此综合征的肾母细胞瘤患儿多为双肾起病）、单纯虹膜缺如、泌尿生殖道畸形（尿道下裂、隐睾、肾发育不全、异位肾、融合肾、重复肾、多囊肾）、18染色体三体综合征。提示肾母细胞瘤发病与胚胎发育过程中某些遗传物质异常有关。

部分肾母细胞瘤患者发生肿瘤特异性的11号染色体短臂丢失，进一步研究提示肾母细胞瘤基因位于11p13区域，命名为WT1基因。WT1基因已被确认为肾母细胞瘤的抑癌基因，其功能或结构异常在肾母细胞瘤的发生中起重要作用。WT1基因的缺失多发生在伴有遗传综合征的肾母细胞瘤患儿，在无遗传综合征的肾母细胞瘤患儿中发生率约占2%。有WT1基因缺失的肾母细胞瘤患儿尤其是2岁以下发病的患儿容易发生高血压、肾病、肾功能衰竭，须密切监测。定位在染色体11p15.5的WT2基因变异也与肾母细胞瘤相关，多见于Beckwith-Wiedemann综合征的患儿，而无遗传综合征的肾母细胞瘤患儿中的发生率约占2%。伴有WT2基因变异的肾母细胞瘤患儿多为双侧肿瘤或具有家族遗传病史。定位在X染色体的WTX基因也与肾母细胞瘤相关，发生于17%的肾母细胞瘤，男女性别比例相近，但此基因多为无活性的，与临床表现无关。

（二）病理

大多数肾母细胞瘤为单一病灶，可发生在肾实质的任何部位。肿瘤外观呈类球型实质性肿块，大小不一，挤压肾组织而形成一层较明显的薄而脆的假胞膜与正常肾组织边界清楚,肿瘤质脆而软，易于术前或术中破裂而导致局部播散。肿瘤切面呈均匀的灰白色或黄褐色鱼肉状，常伴出血和坏死。肾母细胞瘤播散最早和最常见的部位为穿过假胞膜到肾窦或肾内血管和淋巴管，也可穿透肾被膜浸润到肾外组织、血管或临近器官，也可侵入肾盂，向输尿管发展，可引起血尿和梗阻。肾母细胞瘤最常见的淋巴转移部位是肾门及主动脉旁淋巴结。约20%的病例肿瘤侵犯肾静脉，并可沿肾静脉向下腔静脉甚至右心房延伸。肿瘤经血行转移可播散至全身各部位，肺转移最常见，其次为肝、骨和脑。

肾母细胞瘤病理学类型包括预后良好组织类型（favorable histology, FH）和预后不良组织类型(unfavorable histology, UH )两大类。预后良好组织类型由上皮细胞、间质细胞和胚基细胞组成，根据以上三种细胞成分所占比例的多少分为四种类型，即上皮型、间质型、胚基型和混合型。这些类型的患者有较好的治疗效果，三种细胞成分与肾母细胞瘤预后无相关性。预后不良组织类型主要为间变型，占肾母细胞瘤的10%。肾透明细胞肉瘤和肾横纹肌样瘤既往归属于预后不良型肾母细胞瘤，但现在多数学者认为这两种类型肿瘤不属于肾母细胞瘤，是区别于肾母细胞瘤的其他肾脏恶性肿瘤。间变型肾母细胞瘤多发生于年龄在10至16岁的年长儿，预后差，占肾母细胞瘤死亡病例的60%。根据镜下间变成分的分布，间变型肾母细胞瘤又分局灶间变型和弥漫间变型，前者预后比后者好。

（三）临床表现

90%的患者以腹部肿块和腹围增加为首诊原因。常是家人给患儿洗澡换衣时偶然发现。肿块一般位于一侧上腹季肋部，表面光滑，实质性，较固定，无压痛。肿块巨大可超过中线。约1/3的患者可因肿块浸润或压迫邻近组织器官，出血坏死而引起腹痛。腹痛可为隐痛或胀痛。偶因肿瘤破溃到腹腔表现为急腹症。约30%患儿有血尿，其中10%~15%为肉眼血尿，严重者尿中有血凝块，为肿瘤侵犯集合系统所致，与预后无关。部分患者可出现高血压，可能与肾血管受压缺血、肾素分泌增加或肿瘤细胞分泌肾素有关，切除肿瘤后血压可恢复正常。个别患者可出现肿瘤自发破溃，表现为严重腹痛、腹腔出血或休克。下腔静脉有瘤栓时可有腹壁静脉曲张及腹水，但发生率较少。15%的患者就诊时已有远处转移，主要是肺转移、骨、肝和脑转移。肺转移可出现气促、呼吸困难。骨转移可有骨痛。肾母细胞瘤患者全身一般情况较好，与神经母细胞瘤不同。晚期患者可有贫血、发热、体重减轻等。部分患者可伴有各种先天畸形，如虹膜缺如、偏身肥胖和泌尿生殖道畸形等。

（四）诊断和鉴别诊断

当发现小儿腹部肿块时，应仔细检查腹块大小、位置、质地和腹围，浅表淋巴结有无肿大，有无发热、贫血和体重下降，有无先天畸形。腹部B超、CT和MR可确定肿瘤的大小、性质及与周围器官的毗邻关系和侵犯的范围，有无肝转移或腔静脉瘤栓，有助于临床分期。肾母细胞瘤尚未有诊断性的肿瘤标记物，但是测定尿VMA，HVA和血AFP、HCG有助于鉴别神经母细胞瘤、肝母细胞瘤和生殖细胞肿瘤。胸部X线或CT检查可排除有无肺转移。怀疑有骨转移应行骨X线检查或放射性核素扫描，必要时做骨活检以协诊。疑脑转移应行脑MRI或脑CT检查。如有淋巴结肿大，应行淋巴结活检明确诊断。

肾母细胞瘤需要与神经母细胞瘤、肝母细胞瘤、淋巴瘤、横纹肌肉瘤、腹膜后畸胎瘤和肾囊性病变等鉴别。特别是与神经母细胞瘤鉴别。神经母细胞瘤起源于肾上腺，但侵犯肾脏时影像学往往难以与肾母细胞瘤鉴别。神经母细胞瘤肿块质地硬和固定，表面结节状。常跨越中线到对侧。患者常有发热、贫血和骨痛。骨髓检查可发现神经母细胞瘤侵犯骨髓。尿儿茶酚胺和VMA升高等有助于诊断。

（五）分期

准确的临床病理分期对评估预后和制定治疗方案非常重要。某些肿瘤情况须在术前评估，例如血管内瘤栓，约发生于11.3%的肾母细胞瘤患者，根据胸部、腹部、盆腔CT等影响资料作出术前分期对指导后续治疗非常重要。目前最常用的是NWTS（美国肾母细胞瘤研究组）分期系统，具体分期标准如下：

Ⅰ期：（需要满足以下所有标准）

肿瘤局限在肾内并完整切除；肾胞膜完整；肿瘤无破溃或术前未做活检；肾窦血管未受侵犯；切除边缘或边缘以外无肿瘤。

Ⅱ期：肿瘤侵犯肾包膜但能完整切除，切除边缘或边缘以外无肿瘤。肿瘤可有区域扩散（肾窦包膜浸润或肾窦软组织的广泛侵犯）。肾实质外肾肿瘤标本内血管和肾窦血管肿瘤侵犯。

Ⅲ期：术后存在非血源性残留但局限在腹部。有以下任何一种均定为Ⅲ期：

① 腹部或盆腔淋巴结侵犯。

② 肿瘤浸润腹膜表面。

③ 腹膜表面肿瘤种植。

④ 术后肉眼或镜下残留（即：镜下切缘有肿瘤残留）。

⑤ 肿瘤局部浸润实质器官不能完整切除。

⑥ 术中或术前肿瘤溢出。

⑦ 术前化疗，术前活检。

⑧ 肾切除标本中静脉癌栓，肾上腺肿瘤侵犯，原发肿瘤从腔静脉扩散到胸腔静脉和心脏。

Ⅳ期：血源性肿瘤转移如肺、肝、骨、脑转移等；腹部和盆腔以外的淋巴结有转移。

Ⅴ期：初诊时双肾侵犯，应根据以上标准分别对每个肾脏进行分期。

（六）治疗

肾母细胞瘤的主要的治疗手段是手术、放疗和化疗的综合治疗。根据病理类型和临床病理分期，采用不同的治疗策略和方案，力争治愈，尽可能减低治疗所致的远期副作用。手术是肾母细胞瘤的主要治疗法。无论有无远处转移均应切除原发肿瘤。诊断时能手术切除的肿瘤首先手术切除，尽可能完整切除肿瘤，避免术中肿瘤破溃。腹腔各站淋巴结活检是必需的，尽管术中所见淋巴结外观正常也应切除活检，以评估肿瘤侵犯范围，准确分期。对手术可切除的病人，避免行术前或术中活检。有研究显示，术中常规作对侧肾脏探查可增加双侧肾母细胞瘤的检出率。但也有人认为术前充分的影像学评估如果能排除对侧肾脏受累，可不做术中对侧肾脏探查。保肾手术仍有争议，多用在双侧肾母细胞瘤，也有报道试用于肿瘤较小的患者，以保存患侧肾脏功能。

有研究探讨单纯手术能否治愈某些极低危的肾母细胞瘤。美国国家肾母细胞瘤协作组（NWTSG）一项前瞻性研究显示，2岁以下、Ⅰ期、预后良好组织类型、肿瘤重量＜550g的肾母细胞瘤单纯手术治疗，中位随访2.8年，75患者中有11例复发/转移，2年EFS仅为86.5%，低于预期的90%，研究终止。该协作组最近报道该组病人延长中位随访时间至8.2年，5年EFS为84%，而接受标准治疗的同类病人5年EFS为97%，差异显著。然而，两种治疗方法的5年OS分别为98%和99%，无差异。原因是仅接受手术治疗的病人复发后，大部分通过挽救治疗仍可获得长期生存。因此对此类极低危患者大多数仅用手术治疗已足够，免除化疗的毒副作用。目前有研究探讨通过某些生物指标能否在这些极低危患者中筛选出需要化疗的患者，达到个体化治疗。

对于术前是否需要化疗，一直存有争议。主张术前化疗的主要依据为：（1）术前化疗能使肿瘤体积缩小，减少术中破溃，肿瘤血管破坏还可减少出血等手术并发症。一项针对205例无转移的肾母细胞瘤患者的随机对照研究显示，术前化疗可使术中肿瘤破溃率从14%下降至0，从而减少手术并发症和减轻综合治疗强度。（2）术前化疗能降低肿瘤分期。研究显示术前化疗可使约20%的Ⅲ患者变为Ⅱ期或Ⅰ期患者，从而减轻后续治疗强度。反对术前化疗的主要依据为：（1）术前化疗容易改变肿瘤的组织学分型，使分型不准确。（2）术前化疗使某些分期信息丢失，使分期不准确。然而，研究证明，有无术前化疗不影响肾母细胞瘤预后。

从个体化治疗的角度出发，以下几种情况可考虑行术前化疗：①肿瘤巨大难以切除，估计术中易破溃；②肿瘤边界不清，侵及邻近器官，肾肿瘤手术必须切除邻近器官（例如：脾脏、胰腺、结肠，肾上腺除外）；③患者全身情况较差，难以耐受手术；④下腔静脉内瘤栓达肝静脉水平或以上；⑤ Ⅳ期远处转移；⑥双侧肾母细胞瘤；⑦孤立肾；⑧马蹄肾。化疗前需在B超或CT引导下行肿瘤穿刺活检明确病理诊断。术前化疗药物包括放线菌素D联合长春新碱和阿霉素化疗。化疗两个疗程后评估疗效后尽可能手术切除肿瘤，术前化疗疗程数过多不利于手术，也并不提高疗效。Ⅳ期患者和双侧肾母患者可根据化疗疗效适当增加术前化疗疗程数。

肾母细胞瘤对放射治疗高度敏感，但放疗对患儿生长发育有不良影响，应该慎重。Ⅰ期和Ⅱ期预后良好组织类型的肾母细胞瘤患者术后不需要行瘤床放疗，其余患者术后均需要行瘤床放疗。放疗剂量不必太高，有研究对260例Ⅲ期的预后良好型肾母细胞瘤术后辅助放疗时随机分两组，比较了10Gy和20Gy的放射剂量对预后的影响，发现8年总生存率分别为85.2%和85.6%，差异无统计学意义。目前公认肾母细胞瘤术后辅助放疗剂量为10.8Gy已足够。如有肿瘤残留应根据具体情况增加剂量，如有全腹播散的病例应行全腹放疗。最近研究发现，有腹膜种植的肾母细胞瘤Ⅲ患者，如能肉眼完整切除，术后全腹放疗10.5Gy，与其他无腹膜种植的Ⅲ患者预后相近。

初治肾母细胞瘤肺转移是否需要作肺放疗仍有争议。鉴于肺放疗对儿童心肺毒性较大，有研究试图筛选出某些肺转移患者，取消放疗而不影响疗效。最近COG一项研究中，对CT检测出肺转移而胸片显示无肺转移的231例预后良好组织类型的肾母细胞瘤，比较肺有无放疗对预后的影响，发现5年EFS分别为82%和72%，5年OS分别为91%和83%，无显著差异，提示对这些肺转移病灶较小的病人可不做肺放疗。

目前伴肺转移的肾母细胞瘤的治疗效果较好，总生存达80%以上。影响其预后的因素较多，例如，原发肿瘤为预后良好和预后不良组织类型的5年OS分别为90%和44%；经过6个星期的化疗后，肺转移灶完全缓解和稳定/进展的5年OS分别为91%和17%；肺切除病灶有无活性肿瘤细胞的5年OS分别为97%和55%。

治疗方案：

1. 预后良好型肾母细胞瘤

(1)Ⅰ/Ⅱ期：术后行辅助化疗18周，长春新碱（VCR）联合更生霉素（Act-D）。不需要行放射治疗。年龄＜10个月的患者化疗剂量减半；10-12个月的患者予总剂量的3/4量；1岁以上用足量。

化疗方案： VCR 1.5mg/m2 qw×10，第12、15、18周；

Act-D 15ug/kg d1-5（或Act-D 45ug/kg d1）,第0、3、6、9、12、15、18周。

(2)Ⅲ期和Ⅳ期：术后行辅助化疗24周，长春新碱、更生霉素和阿霉素（ADR）。腹部瘤床行

放射治疗（10.8Gy），根据肿瘤残留或腹部播散情况增加放疗剂量和范围。肺转移患者无论病灶多少都应行全肺放疗（12Gy）。肝转移患者化疗后残留病灶手术切除。年龄＜10个月的患者化疗剂量减半；10-12个月的患者予总剂量的3/4量；1岁以上用足量。

化疗方案：VCR 1.5mg/m2 qw×10，第12、15、18、21、24周；

Act-D 15ug/kg d1-5（或Act-D 45ug/kg d1），第0、6、12、18、24周；

ADR 45mg/m2, d1第3, 9, 15、21周。

2.预后不良型（局灶间变和弥漫间变型）

(1)局灶间变型Ⅰ/Ⅱ期：术后行辅助化疗24周，长春新碱、更生霉素和吡柔比星和瘤床放疗10.8Gy。剂量用法同预后良好型Ⅲ期和Ⅳ期。

(2)局灶间变Ⅲ/Ⅳ期：术后行辅助化疗24周，长春新碱、吡柔比星、环磷酰胺、卡铂和足叶乙甙，瘤床放射治疗（10.8Gy），根据肿瘤残留或腹部播散情况增加放疗剂量和范围。

(3)弥漫间变Ⅰ期：术后行辅助化疗24周，长春新碱、更生霉素和吡柔比星和瘤床放疗10.8Gy。剂量用法同预后良好型Ⅲ期和Ⅳ期。

(4)弥漫间变Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期：术后行辅助化疗24周，长春新碱、吡柔比星、环磷酰胺、卡铂和足叶乙甙，瘤床放射治疗（10.8Gy），根据肿瘤残留或腹部播散情况增加放疗剂量和范围。

3. Ⅴ期肾母细胞瘤：

治疗必须个体化，治疗目的是根治肿瘤保存尽可能多的正常肾组织，期望降低慢性肾功能衰竭的危险。所有患者需行术前化疗，化疗前需行双侧肾肿瘤活检，病理诊断和分期。化疗2-4疗程后评价疗效后手术切除，具体见手术部分。术后继续化疗和/或放疗。根据病理诊断分型和临床分期进行后续治疗。剂量和用法同单侧肾母细胞瘤。预后良好型：如双侧肾脏分期≤Ⅱ期，长春新碱联合更生霉素化疗；如双侧肾脏分期≥Ⅱ期则用长春新碱、更生霉素、吡柔比星化疗。预后不良型：间变细胞型：长春新碱、环磷酰胺、吡柔比星、足叶乙甙等药物。

4.复发和难治的肾母细胞瘤：

局部复发肾母细胞瘤采用积极治疗仍有较好生存率。根据初始治疗的情况，采用不同的治疗。如果首次治疗无放疗，则应该在复发治疗方案中联合放疗。复发和难治患者的化疗药物包括长春新碱、阿霉素、环磷酰胺、足叶乙甙、顺铂和异环磷酰胺（IFO）等。局部复发的患者化疗后肿瘤缩小可再次手术切除，术后放疗。肺转移和肝转移患者应强烈化疗后放疗。造血干细胞移植是治疗的选择。

（七）预后

肾母细胞瘤主要的预后因素是病理组织类型和临床病理分期。合理的综合治疗生存率可达80%以上。采用NWTS-4治疗策略和方案，预后良好组织类型的4年总生存率Ⅰ期98%,Ⅱ期为96%，Ⅲ期为95%，Ⅳ期为90%；局限性间变细胞型70%以上，弥漫性间变细胞型早期80%，晚期40%。晚期肾母细胞瘤患者尽管已有肺、肝和骨等远处转移，积极治疗也有部分患者可能治愈。

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