柯兴氏病

摘要 成年人群中大部分的高皮质醇血症患者是由垂体前叶的微腺瘤引起[1，19]。柯兴氏病是由ACTH分泌性腺瘤引发的高皮质醇血症引起的疾病，会影响人的寿命。与垂体的其他的分泌性腺瘤不同的是，嗜碱性的ACTH分泌性腺瘤所引起的柯兴氏病的诊断和治疗一直是临床医生的争论的焦点。最新的外科治疗的策略、内分泌学的评估、辅助治疗已使得外科医生在这内科顽固性的疾病的治疗方面取得了突破性的进展。原发性和继发性的高皮质醇血症的主要区别是血液中是否可以检测到ACTH。确认柯兴氏综合征需要首先确定患者的血浆皮质醇和尿24小时皮质醇水平升高，然后在做进一步的检查。

双侧岩下窦同时采血可以为ACTH依赖性的柯兴氏病（垂体或是异源性ACTH过度分泌）的诊断和治疗提供有价值的信息。我们的计划是对所有MRI正常或是有疑问的柯兴氏综合征患者在给予CRH后采集岩下窦的血液测量ACTH。如果初次的或是动态的MRI确认有腺瘤的存在且内分泌学检查支持，我们不做岩下窦的采血。我们的研究结果显示即使是应用最新的MRI包括快速序列，45%的柯兴氏病患者MRI检查正常。

柯兴氏病的治疗方案是经鼻蝶垂体探查，选择性的腺叶切除，尽管这样作的结果并不是非常完美。对于瘤体较大或是侵袭性垂体瘤患者我们采取外科手术以利诊断，行肿瘤去势治疗，术后辅以传统的放疗，或是立体定向放射治疗，药物治疗，偶尔施行肾上腺切除。治疗的预后并不与术前影像学检查病变存在或是病理组织学上的病变存在成正相关。

临床对于柯兴氏病的治愈的定义是：继发于高皮质醇血症的症状消失，生化学检查每天的皮质醇分泌水平正常，下丘脑-垂体-肾上腺轴正常功能的恢复。报道的复发率为3.7～９.３％［２５，３６，３８，３９，４１，４２］。

关键词：柯兴氏病，岩下窦采血，经蝶腺叶切除，ＡＣＴＨ，ＣＲＨ。

目的：读完本篇后，读者应对于评价柯兴氏病患者的内分泌学和放射学的最新技术有所掌握。这些技术在治疗计划中随访过程中的应用，在本病的治愈标准制定中的作用。

柯兴氏病是由ACTH分泌性腺瘤引发的高皮质醇血症引起的疾病，会影响人的寿命。垂体显微外科手术是其中的一种治疗方案，虽说结果并不完美。外科治疗策略、内分泌学评估、辅助治疗的进展已经使得外科医生在这个内科棘手的疾病的治疗上，能力大为提高。

与垂体的其他的分泌性腺瘤不同的是，嗜碱性的ACTH分泌性腺瘤所引起的柯兴氏病的诊断和治疗一直是临床医生的争论的焦点。

高皮质醇血症可以引发一系列的临床症状［１］。患者可以感觉全身不是，弥漫的肌肉乏力、酸痛，情绪不稳定，糖尿病，骨质疏松症，肥胖，易于感染［２～４］和易于患胃溃疡或是血栓形成［５］，因此其临床治疗愿望非常迫切。

柯兴氏病临床往往识别并不难，但确定病因却往往相反［１］。诊断方案及标准很多，且有进一步增多的趋势［６～２１］。血浆和尿液皮质醇及其衍生物的测量，基础的或是地塞米松应用后的，还有血浆ＡＣＴＨ的测量，会提示我们疾病是原发于肾上腺的，还是垂体性的，亦或是异源性的［１２，２２］。但如果这些数据仍然无法确定的话，那外周血的ＣＲＨ测量和ＣＲＨ刺激后ＡＣＴＨ和皮质醇的测量［６，７，１１，１７，２０］或是岩下窦采血测量［９，１３，１６，１８，２１］会为柯兴氏病的诊断提供生化学的有用指标。

柯兴氏病的病理生理

成人高皮质醇血症的患者有许多是由垂体前叶的微腺瘤引起的［１，１９］。另外也有异源性的ＡＣＴＨ或是ＣＲＨ过度分泌［２３］。良性或是恶性的肾上腺肿瘤自主合成皮质醇，医源性的或是别的外源性高皮质醇血症，还有酒精性和或是抑郁性的“假柯兴氏”状态等［１７］。众所周知，目前柯兴氏病和柯兴氏综合征的鉴别诊断仍较为困难。

柯兴氏病是否可以再细分（如下丘脑性或是原发垂体性）仍有争论。病理证实肿瘤已切除且生化学和临床表明病理状态消失后的患者，其肿瘤的复发的倾向也提醒我们中枢性的异常持续存在的可能性。

柯兴氏病患者的手术切除的标本的病理组织学的发现变异较大。明显的腺瘤的发现，弥散性的或是结节性的组织增生，或是腺瘤内发现正常的神经组织都说明垂体性的柯兴氏病实际上是组织的复杂的失调［２４，２５］。真正的病因对于临床治疗的选择非常重要。如明确的腺瘤可以经选择性的腺叶切除而获得治愈，而增生性的（可能是垂体受中枢过度刺激所致）则需要行垂体全部切除或是调理内分泌失衡的药物治疗方可控制。

临床表现

柯兴氏体型，包括中心性肥胖多血质面容，满月脸是本病最常见的表现可以见于所有的患者。另外可以伴发高血压，皮下淤斑，疲劳，皮纹，背部和锁骨上脂肪积聚等表现。其余的则为少见表现。

实验室检查

原发性（肾上腺性）和继发性（垂体性ＡＣＴＨ或是异源性ＡＣＴＨ和／或ＣＲＨ过度分泌）高皮质醇血症的区别主要是血液中检测到的ＡＣＴＨ的水平。在行进一步的检查之前，首先要确定患者的血清和２４小时尿游离皮质醇水平升高。１９６０年Ｌiddle描述应用小剂量和大剂量的地塞米松于患者的诊断［１４］。这样可以确定过多的皮质醇是来源于垂体（大剂量抑制，小剂量不抑制）还是异源性的（两者皆不抑制）。大部分患者大剂量的可以使皮质醇浓度下降５０％以上，而小剂量则不然。

ＣＲＨ的存在表明异源性激素的存在是疾病的原因［８，２３］。这很少见，但岩下窦采血检测可以告诉我们到底是垂体性的还是异源性的ＡＣＴＨ过度产生［２６］。

放射学研究

因为垂体肿瘤非常多见（Ｂurrow et al１９８１年报道活检发现率２７％），且其中有些患者并无临床表现，还有大部分的ＡＣＴＨ分泌性肿瘤体积较小，因此放射学的诊断必须慎重。我们的资料显示即使最新的ＭＲＩ，包括快速序列检查，４５％的柯兴氏病患者是正常的。快速序列成像并不像我们想象的那样有效。

岩下窦采血

双侧岩下窦同时采血测量ＡＣＴＨ可以为ＡＣＴＨ依赖性柯兴氏病（垂体性或是异源性）的诊断和治疗提供非常有价值的信息。

检查的原理非常简单［１８］。柯兴氏病患者的高水平的ＡＣＴＨ应该直接来自于垂体腺叶［９］，特别是应该在有腺瘤的一侧［１８，２１，２８］。垂体－外周血ＡＣＴＨ浓度比的比较是非常有效的指标。异源性ＡＣＴＨ患者因为垂体受抑制，其垂体－外周血ＡＣＴＨ比值不会升高，两侧岩下窦ＡＣＴＨ也应该没有差别。而垂体腺叶增生患者则两侧的岩下窦血液的ＡＣＴＨ浓度相等。

事实上ＡＣＴＨ的分泌是波动性的，因此随机采血可能不会显示ＡＣＴＨ浓度的差异或是侧别的差异。但如果静脉注射ＣＲＨ后即使是静息的细胞也会受刺激而分泌ＡＣＴＨ，当然只有ＡＣＴＨ依赖性的患者才会有此反应［１３，１５］。

有些人提倡对所有的ＡＣＴＨ依赖性柯兴氏病患者施行岩下窦采血。我们并不这样做。我们只对ＭＲＩ显示正常或是有疑问的柯兴氏综合征患者采血。对于初次或是动态ＭＲＩ发现有腺瘤且内分泌学数据支持其发现，我们不采血。但如果未曾行岩下窦采血且手术中未发现肿瘤，在再次手术之前必须行岩下窦采血检查。而且侧别的发现对于手术有非常大的指导意义。但有时却会误导我们，约为２５％。因此只有有丰富经验的人所做的此项检查才是可以信赖的。

外科治疗

随着经蝶显微外科手术的进展和提高柯兴氏病的外科治疗已经取得了极大的进展。手术的效果明确，包括术后高皮质醇血症的即刻反转，垂体正常促皮质功能的恢复。大多数患者是由垂体前叶的孤立腺瘤导致，不足2%的患者可以由整个垂体腺叶的嗜碱性细胞增生所致。治疗主要是经蝶探察：包括选择性腺叶切除，较大的或是侵袭性垂体瘤手术目的是明确诊断和肿瘤去势治疗，辅以术后传统放射治疗、立体定向放射治疗、药物治疗和肾上腺切除。

大部分患者为微腺瘤（直径〈1cm）（89%）影像学定位困难。25%～４５％的患者虽然生化学确定为垂体性的柯兴氏综合征［３０］，但ＭＲＩ却难以发现明确的病灶。这些患者手术探察可以发现有９４％的患者有类似肿瘤的结构，术后组织学上８２％的可见肿瘤组织。对于ＭＲＩ阴性的患者术中超声将有助于肿瘤的定位，敏感性７３％，特异性８４％［３０］。冰冻切片和免疫组化常因标本的不足而结果不明。术中细胞学检查则可以弥补传统免疫组化的不足，提高腺瘤诊断的敏感性［３１］。

对于那些术前影像检查阴性且术中未发现肿瘤的患者，术前岩下窦的采血检查就显得尤为重要。经验丰富的医师在ＣＲＨ刺激后采集双侧岩下窦的血液化验ＡＣＴＨ，其可以帮助我们正确的确定病变的侧别，敏感性可达８４％（ＭＲＩ仅有７４％），结果两侧的ＡＣＴＨ梯度超过１.４为阳性［３２］。根据患者症状的轻重以及患者的期望值，医生可以实施半腺叶切除或是垂体全切，但必须知晓这样将会导致术后患者的垂体功能低下，需终生服药行替代治疗。

预后

治愈的定义是：继发于高皮质醇血症的症状消失，生化学检查每天的皮质醇分泌水平正常，下丘脑-垂体-肾上腺轴正常功能的恢复。生化学的激素水平正常并非是万能的。因为检测方法的差别，检验者的更换以及各医院绝对值的差别，其变化较大。术后缓解率７８～８７％［２９，３４，３５］。

复发

３.７～９.３％不等［２５，３６，３８，３９，４１，４２］。因为肿瘤的高复发率，目前研究的焦点集中到了术后相关因子的检测上，这些因子能够预测肿瘤的远期复发率。手术后２４小时内ＡＣＴＨ和皮质醇水平不变或是升高往往因为手术刺激和麻醉所致［４７］。但如果２４小时侯仍然较高则说明手术失败或是预示着肿瘤易于复发［３５］。最近我们检测术后第二天早晨患者的ＡＣＴＨ和皮质醇水平，资料显示检测不到或是值很低的患者为临床治愈。

术后血中皮质醇水平明显下降或是检测不到预示着患者可以获得长期的缓解（９５％）［３３］。术后两年随访，其敏感性可达９５％，特异性９５％。且现在观点认为术后外源性皮质醇的摄入并无必要，相反只会使得我们的生化学检查失掉其临床意义。

再次手术

选择性切除未治愈的患者可以分成以下几种情况：（１）侵袭性垂体腺瘤 （２）未发现的微腺瘤 （３）嗜碱性细胞广泛增生而无腺瘤 （４）异源性ＡＣＴＨ或是ＣＲＨ过度分泌 （５）肿瘤未完全去除掉。术后ＡＣＴＨ和皮质醇水平仍然高于正常的患者均有再次手术的指征，另外有些人建议术后即刻皮质醇水平正常的患者也应列为再次手术的侯选者［４９］。他们认为因为尽早再次手术时患者的瘢痕尚未形成，且术者对手术的目标非常熟悉而使得再次手术易于找到并切除残余肿瘤。所有再次手术的患者我们必须再次仔细进行生化学和影像学检查以确定疾病的根源。有效的检查包括ＭＲＩ，静态和动态生化检查，静态和动态岩下窦采血检查，如果首次术前未曾检查，那就必须仔细检查。再次手术大约有５０％的患者可以找到肿瘤，但有少数患者因为存在异源性ＡＣＴＨ分泌细胞而使得再次手术失败，比如肿瘤细胞位于海绵窦内。目前关于海绵窦内的肿瘤细胞的手术尚有争议，因为此区手术并发症多，死亡率高而使得手术是否施行争议较大。如果再次手术未发现肿瘤，我们建议施行半腺叶切除或是垂体全切，再次手术的缓解率可达到３０～５３％［２９，３４，５１］，手术后常见的并发症有垂体功能低下，感染（３３％）和脑脊液瘘（２０％），主要是因为再次手术的范围较广所致［４９，５１］。

定位

Hardy报道大部分的微腺瘤位于腺体的中心，往往靠近或是在中央叶内。而Wilson报道的150例患者大部分为偏侧的，只有23例位于中线，五例大腺瘤是双侧的。我们统计200例ACTH腺瘤，76~86%的位于一侧。

病理

大部分患者是良性的ACTH分泌性腺瘤，大约占79～90%。也可以见到弥漫性的和结节性的增生。这也意味着存在中枢性的或是异源性的ＣＲＨ过度分泌，因此只能通过切除垂体来达到治愈的目的。单个垂体腺瘤手术后的复发率要相对的低一些。

替代治疗

放疗，双侧肾上腺切除，内科治疗可以单独应用，也可以与手术联合实施。当然手术可以获得最大程度的临床缓解。然而手术未获得良好效果的上述措施将有很确切的效果。

放射治疗

立体定向放射治疗可以单独或是与手术联合应用于柯兴氏病的治疗［５２～５７］，报道的有效率为５０～１００％。

Ｓandler et al报道８６例接受间质性放疗的患者，随访一年（８２例患者），６３例症状消失。随访１０.５年无复发。接受yttrium－９０的患者有３７％发生垂体功能低下，而接受gold－１９８的患者则有４７发生。

因为时间的长短影响治疗的效果和放射治疗的高的垂体功能低下发生率，我们建议对手术失败的患者实施放射治疗。且儿童柯兴氏病的治疗，也应慎选放射治疗。我们提倡儿童患者把经鼻蝶手术作为首选的治疗方法。

最近的对手术失败的患者的放疗资料表明，直线加速器和gamma刀可以获得长期的缓解，８３％（４２个月），６３％（１２个月）［５８，５９］，平均缓解时间为１２～１８个月。垂体功能低下较为常见。我们的原则是如果患者的海绵窦内的残余的或是复发的肿瘤距离视神经和视交叉超过５mm才考虑立体定向放射治疗。

药物治疗

选择性的ＡＣＴＨ腺瘤切除治疗柯兴氏病有效安全。相反药物治疗则并不去根，且去除症状不完全，花费高且副作用大。

酮康痤，治疗真菌感染的药物，可以阻断１１－beta羟化酶，从而减少皮质类固醇的合成。总的来说耐受性较好，常见的副作用是嗜睡。虽说可以通过仔细调整药物剂量达到正常的血皮质醇浓度，但非常困难。因为影响类固醇产生的多个环节，因此在决定长期用药之前必须要评价药物对胆固醇、维生素Ｄ，盐皮质激素、雄激素和刺激素的影响［６１］。往往我们只是对诊断明确但尚未确定治疗方案的和未查明病因的患者给予药物治疗。治疗期间必须监测肝功能［６２］。双侧肾上腺切除可以获得永久性的治愈，但需终身服用糖和盐皮质素行替代治疗，且２５％的患者可以并发Ｎelson综合征。

另有报道生长抑素类似物也可以治疗异源性ＡＣＴＨ过度分泌［６０，６２］。这种作用主要通过药物调节各种肽类激素的分泌而达到；柯兴氏综合征患者ＡＣＴＨ分泌可以完全消失。但是价格昂贵，有胃肠道反应，而且开始的时候必须皮下注射，每８小时一次。近期出现了长效的药物，如ＲＵ４８６等［６３］。

结论

1. 即使是先进的影像学检查有时也很难发现引起柯兴氏病的垂体肿瘤。实际上没有柯兴氏病的患者其垂体也可以不对称，不均质。这些发现与手术中肿瘤的定位并无相关性，因此手术前检查异常的患者要谨慎的分析患者情况，才能决定治疗方案。

2. 引起柯兴氏病的肿瘤往往较小，因此探察的时候，大约只有７９％的患者能找到肿瘤。

3. 应用标准的生化学参数，有１％的患者可能出现诊断错误。我，们认为ＣＲＨ刺激实验可以很好的帮助鉴别一些有困难的诊断。

4. 岩下窦采血可以帮助柯兴氏病的鉴别诊断，通过比较岩下窦和外周的ＡＣＴＨ的浓度差。ＣＲＨ刺激实验可以提高诊断的准确率。通过双侧同时采血可以确定肿瘤的侧别，从而提高手术的成功率。

5. 经鼻蝶手术是治疗的最佳选择，除非有明显的手术禁忌症。如果术前能够发现明确的异常部位，可以行选择性的腺叶切除。岩下窦采血可以为选择性切除提供有价值的证据。如果成人患者未发现有腺瘤，且半叶切除未能治愈，我们提倡行垂体全切。而如果是儿童患者则提倡行放射治疗或是肾上腺切除。如果可以确定疾病是由垂体病变引起的，那放射治疗将是除手术之外的最佳选择。