儿童最常见的肌营养不良症（DMD和BMD）

1、前言

说起Dystrophinopathy（DMD或者BMD），相信每一位神经科或者儿科医生都有很多感触，特别是做神经肌肉病的医生。人事间悲苦的事，一幕又一幕的在眼前重复，时间久了，不仅仅导致人变得麻木，也会让人变得坚强，希望竭尽全力的帮助这帮苦难的孩子，也希望帮助那些可怜的妈妈们。

今年上半年，刘妈妈给我发来微信，她生下了一个健康漂亮的男宝宝，在微信了她们一家都非常谢我。这是一个Dystrophinopathy家系，她的第一个男孩在3岁时被发现高CK血症，随后被确诊为Duchenne肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）。网络时代，知识变得随意可得，当她初步了解DMD这个恶魔时，顿时陷入了巨大的恐惧和绝望当中。当她找到我时，小男孩已经获得基因确诊，但是儿科医生仍然建议进行肌肉活检。我当时非常困惑，为什么要做这么不合伦理的决定。原来刘妈妈受到了丈夫家里人的责难，而她自己也无法接受这个事实，几乎强迫症般的想要证明孩子的DMD诊断可能是错误的，故她选择了进行肌肉活检。当然在我的解释下，刘妈妈最后放弃了进行肌肉活检的决定。我给孩子启动了激素治疗，同时我告诉她：通过科学的产前诊断有极大机会获得一个健康的宝宝。就是这个消息弥合了她们家庭的裂痕，在家属的配合下，在北京张博士的帮助下，才有了前面那个感谢微信。古语：救人一命胜造七级浮屠；其实，造一健康生命胜造七级浮屠。

2、Dystrophinopathy的历史

1852年Meryon首先描述了对该种疾病[1]。1868年Duchenne系统地对该病进行了总结，并提出诊断标准[2]。1955年Becker描述了一些和Duchenne型肌营养不良具有类似特点的病例，但症状较轻，这种疾病在后来被命名为Becker型肌营养不良（Becker muscular dystrophy,BMD）[3]。1979年Lindenbaum偶然发现DMD的致病基因位于X染色体短臂上[4]。1986年Monaco最终确定DMD/BMD的基因为dystrophin[5]。国内关于Dystrophinopathy研究，哪家单位最早开先河，已经很难考证[哪位大侠如果知道，请不吝指正]，但是广州中山一院关于该病的研究一直很有沉淀，1988年中山大学谢冰医生的硕士论文就涉及到Dystrophinopathy的基因诊断。目前国内多家单位均有大宗的病例报道，2016年郑大一附院报道了433个家系的DMD/BMD总结。此外，广州张成教授、上海李西华教授、北京吴世文教授分别建立了Dystrophinopathy临床数据库。

3、Dystrophinopathy的临床

Dystrophin又称为肌萎缩蛋白，定位于Xp21，是一个编码427kDa的大蛋白。其C端与肌聚糖蛋白结合，N端与actin结合，中间是一个巨大的杆状结构，在保护肌细胞收缩时的肌膜完整性方面起着重要作用。Dystrophinopathy患者的致病突变约65-70%是Dystrophin基因单个或者多个外显子的缺失，约30%为点突变，约6%为外显子的重复突变。在外显子缺失突变中，外显子44-55和2-19两个区间是热点突变区域。

Dystrophinopathy是最常见的一种肌营养不良症，DMD在男性新生婴儿中的发病率为1/3500到1/5618，BMD相对少见，在男性新生儿中发病率为1/12000到1/18518。2009年法国一项基于基因诊断的DMD数据库的研究发现，BMD的发病率接近DMD的一半（43%），提示可能有大量症状轻微的BMD患者尚未被诊断。但由于BMD患者存活时间较长，所以在整个人群中这两种疾病的患病率近似。

根据Dystrophinopathy的临床表现[6]，可以分为：DMD、BMD、IMD（Intermediate Muscular Dystrophy）、无症状的高CK血症、肌痉挛伴肌痛综合征、孤立的股四头肌肌病、X-连锁性扩张型心肌病、精神发育迟滞、女性携带者、X染色体微缺失综合征等类型。

Duchenne型肌营养不良症（DMD）患儿5岁内起病，幼年出现生长里程碑延迟，由患儿家长发现的第一个症状依次为：运动发育迟滞（42%）、步态异常（30%）、学步晚（20%）、学习困难（5%）、语言功能异常（3%）。近端力弱导致了鸭步和攀爬困难以及Gower征阳性。腓肠肌假性肥大见于90％以上患儿，偶尔有腓肠肌痛。膝腱反射常在病程早期即减弱或消失，相反跟腱反射可存在多年。肌无力自躯干和四肢近端开始缓慢进展，下肢重于上肢，四肢近端肌萎缩明显。脊柱侧凸和关节挛缩逐渐出现。多在12岁前逐渐失去独立行走能力而需依靠轮椅。伸颈肌力丧失使头进行性前屈，晚期面肌亦受累。DMD患者10余岁时出现心肌病变，18岁以后几乎所有患者均出现心肌病。DMD相关扩张型心肌病以左心室扩张和充血性心力衰竭为特点，由心脏纤维化和心肌纤维节律性及传导性的损坏所引起。1/4的患儿在6岁以前可出现亚临床心脏表现，即顽固的心动过速。男性患儿在10余岁时病情迅速进展，诊断后1-2年内死于心力衰竭。患者存活很少超过20岁，常死于呼吸道并发症和心肌病。少量幸存者寿命可超过30岁，此时呼吸系统并发症和心肌病仍为主要死因。此外，DMD患者可以出现胃肠平滑肌受累、非进展性认知障碍、非进展性红绿色盲、血小板功能异常等多系统受累表现。

Becker型肌营养不良症（BMD）骨骼肌力弱发生较晚，多于12岁左右出现症状，患者20岁后仍可保留行走能力，但其肌无力分布和受累模式和DMD相似。有以运动耐力下降和反复肌红蛋白尿为唯一表现的BMD病例报道。虽然BMD骨骼肌受累较轻，心肌病变引起的心衰发病率很高，且成为该病的主要死因，平均死亡年龄约45岁。心脏受累在病程的早期常无症状，但有时可出现窦性心动过速或其他类型的心电图异常。超声心动正常或出现区域性异常。尽管90%的DMD/BMD患儿可出现临床下或临床心肌受累，但是在DMD患儿中仅20%，在BMD中50%死于心脏疾病。智能损害同样见于BMD患者，但并不如在DMD患者中常见。

IMD临床介于DMD和BMD之间，Dystrophinopathy的临床谱系从重型到轻型是一个连续的分布，因而IMD在临床中并不少见。此外，一定比例女性携带者出现骨骼肌症状，甚至典型DMD表现，可能的原因包括：(1)X染色体失活的倾斜，使得超过半数的X染色体表达突变基因；(2)X染色体与常染色体发生易位，截断或干扰了DMD基因(3)X染色体单倍体或Turner syndrome合并DMD基因突变；(4)携带DMD突变的X染色体单亲二体。

Dystrophinopathy表型的严重程度与基因突变是否破坏了开放阅读框使蛋白合成提前停止有关。96%的DMD由框外突变引起，突变产生提前终止密码，导致过早地停止转录信使RNA，这些不稳定的RNA很快被降解，最终导致截短蛋白无法翻译或产量极低。如果突变保持翻译阅读框，即框内缺失，则产生质和量均降低的dystrophin，特别是保留完整N端和C端的缩短版Dystrophin蛋白，还保留部分功能，则表现为BMD，约96%的DMD和93%的BMD患者符合这一规则。

Dystrophinopathy的肌肉病理改变主要为肌营养不良样改变，伴随成小组分布的坏死再生肌纤维，较多的嗜酸性高收缩肌纤维也是其病理特点之一。免疫组化染色需要同时选择对dystrophin的N端、R部、C端的三种抗体进行分析，肌膜上可见dystrophin不同程度的缺失：DMD患者出现阴性或少数阳性纤维；BMD患者外观正常或淡染，也可出现部分消失，呈补丁样；而女性携带者则可能出现镶嵌阳性。BMD患者由于突变保留了阅读框，dystrophin C端区域可正常表达，故大多数BMD病例可见C端保留，而在DMD中缺失。皮肤活检观察平滑肌细胞的dystrophin的表达，因其创伤小、已操作、可重复等优点，在治疗随访中发挥着重要的作用。

4、结束语

Dystrophinopathy的治疗目前已经有了较大的进步，其中激素治疗已经是指南性建议。糖皮质激素可以保护DMD患者肌力、推迟心肺功能不全的出现时间，进而延缓病程的作用。但母亲啊关于激素剂量、疗程及合适开始治疗能够达到最好疗效，尚无统一标准。激素的给予方法也有不同[7]：（1）每日法，强的松的剂量在0.5-0.75mg/kg/d剂量，Deflazocort的剂量在0.8mg/kg/d（该药其他副作用较小，但易并发白内障）；（2）10天间隔法，强的松0.75mg/kg/d，连用10天，停10天，然后用10天，停10天，如此反复；（3）周末法，强的松2-2.5mg/kg/d（仅周五和周六，2天）。糖皮质激素目前国内已经广泛使用，但是非常遗憾还没有中国自己的数据，毕竟中国孩子和国外孩子的个体特性不同，照搬国外的剂量是否合适，需要验证观察。基因治疗也在日新月异，其中最明星的是反义寡核酸链（antisense oligonucleotides,AONs），2016年FDA批准了Eteplirsen用于治疗51号外显子缺失的DMD患者。腺病毒介导的小dystrophin转基因治疗在小样本DMD患者中也取得成功。CRISPR/Cas9介导的基因编辑治疗、Utrophin表达调控、肌母细胞移植治疗等都在进行中。除了特异性的治疗之外，定期的心肺功能监测，各种对症支持治疗，对Dystrophinopathy患者也意义重大。当然还有产前诊断这个意义非凡的干预，但是不知道反堕胎的国家是如何处理这个问题的，知道的同僚请多赐教。

在写这篇小札记之前，我一直很犹豫，担心写不好这个病，不是因为没有诊断过这个病，反而是遇到过很多这种病，知道这个病博大精深，变化多端，怕掌控不住它。不管怎样，国内学者在Dystrophinopathy的研究方面已经百花齐放，比如：最近吸引我研究的是中山大学张成教授团队关于血肌酐水平对DMD和BMD预判的研究[8]，非常的有临床深度，也非常的有价值，由此可以看出国内学者在该病方面的研究是真真地接地气，实实在在地观察患者的每一个数据。我们大家都会说，我国有10多亿人口，病源数量巨大，但是这么多年过去了，我们仍然没有拿出我们自己的数据。其实国外大部分关于激素治疗DMD的RCT研究，病例数一般都没有超过100例，看到这里，我们是不是应该多思考一下呢？

参考文献

1.Meryon E.On granular and fatty degeneration of the voluntary muscles.Med Chir Trans.1852;35:73-4.

2.Duchenne G.Recherches sur la paralysie musculaire pseudo-hypertrophique ou paralysie myo-sclerosique.Arch Gen Med.1868;11:5-25.

3.Becker PE,Kiener F.Eine neue X-chromosomale Muskeldystrophie.Arch Psychiatr Nervenkr.1955;193:427-48.

4.Lindenbaum RH,Clarke G,Patel C,et al.Muscular dystrophy in an X;1 translocation female suggests that Duchenne locus is on X chromosome short arm.J Med Genet.1979;16:389-92.

5.Monaco AP,Neve RL,Colletti-Feener C,et al.Isolation of candidate cDNAs for portions of the Duchenne muscular dystrophy gene.Nature.1986;323:646-50.

6.Brandsema JF,Darras BT.Dystrophinopathies.Semin Neurol.2015;35:369-84.

7.Matthews E,Brassington R,Kuntzer T,et al.Corticosteroids for the treatment of Duchenne muscular dystrophy.Cochrane Database Syst Rev.2016;(5):CD003725.

8.Wang L,Chen M,He R,et al.Serum Creatinine Distinguishes Duchenne Muscular Dystrophy from Becker Muscular Dystrophy in Patients Aged≤3 Years:A Retrospective Study.Front Neurol.2017;8:196.

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