T2期NSCLC的N1特点及影响因素分析

【摘要】

目的：探究T2期（2017年IASLC第八版TNM分期3＜T2≤5cm）非小细胞肺癌（NSCLC）肺内淋巴结转移的特点及影响因素，为术中更精确的进行淋巴结清扫提供依据。方法：收集2011年10月至2016年11月在大连市中心医院胸外科行肺部恶性肿瘤手术的患者临床资料，依据术后病理结果，分析N1规律及其影响因素。结果：收集1442枚胸内淋巴结，平均（21.2±9.3）枚/人；其中肺内淋巴结（10~14组）共摘取590枚，病理阳性淋巴结54枚（9.2%）。胸内淋巴结转移率最高依次为第12组（14.8%）、13组（14.3%）、6组（13.9%），最低的是第8组、14组，均为0。左侧肺癌纵隔区域以第6、5组淋巴结转移为主，而右侧肺癌第2、4组转移率低于整体水平。单因素分析中，男性、年龄≤63岁、T2b期、低分化程度是T2期肺癌患者N1转移危险因素（ρ<0.05）；而运用Logistic回归分析显示，以上因素与N1的发生并无明显联系（ρ>0.05）。结论：对于T2期NSCLC患者术中应最大程度的摘取肺内区域淋巴结，尤其对于第12、13阳性高发区域。男性、年龄≤63岁、T2b期及低分化可能是影响T2期肺癌肺内淋巴结转移的因素，但并非决定因素。

【关键词】T2期肿瘤；肺内淋巴结；转移率；影响因素

The Analysis of N1Characteristics and Influencing Factors in T2Stage NSCLC

Li Shan-shan，

【Abstract】Objective：Investigating the characteristics and influencing fac-tors of N1 in T2 stage(the 8th TNM stage of IASLC 3<tumor size≤5cm)non-small cell lung cancer(NSCLC),to pro-vide the basis fordissecting intrapulm-onary lymph node more accurately during the operation.Meth-ods:We had col-lected the clinical information of patients who underwent the pulmonary malig--nant tumor surgery in the chest surgery of Dalian Central Hospital from Octo-ber 2011 to November 2016.According to the pathological results,to find thecharacteristics and influencing factors of N1 in T2 stagenon-small cell lung ca-ncer.Results:Atotal of 1442 thoracic lymph nodes were collected,with an av-erage of(21.2±9.3)pieces every person.We harvested 590 intrapulmonary lymph nodes,containing 54 cases of positive lymph nodes(9.2%).The results showed that the highest positiverate of lymph node were 12th(14.8%),13th(14.3%)and 6th(13.9%)groups.The lowest positive rate of lymph node were 8th and 14th，the transfer rate were zero.The No.6 and No.5 lymph nodes had a high positive rate in the mediastinal area of left lung cancer.The No.2 and No.4 lymph nodeshad lower positive rates than the total lymph node metastasis rate.In the single factor analysis,it showed that male,age of no more than 63 years,T2b stage,poorly differentiated degree were the risk factors for intrapul-monarylymph node metastasisin T2 stage(ρ<0.05).But the intrapulmonary ly-mph nodes metastasis was no significant correlationwith above factorsaccordi-ng to the multivariate analysis.Conclusion:It is necessary to extract the intrap-ulmonary lymph node of T2 NSCLC at utmost,especially for the No.12 and No.13 high-risk areas.The male,age of no more than 63 years,T2b stage and po-orly differentiated degree may beinfluence factors for the intrapulmonary lym-ph nodesmetastasis of the lung cancer patients in T2 stage.But theyare not determining factors.

【Keywords】tumor inT2 stage;intrapulmonary lymph nodes;transfer rate;influence factor

近些年来，我国肺癌发病率逐渐升高，通过积极系统的临床治疗，患者5年生存率有了一定程度的改善。临床诊疗中，对于T2期的肺鳞癌与腺癌患者，病灶若无全身其他器官转移，外科手术仍是首选治疗治疗方案。现在国际上常用的肺癌手术术式为患侧肺叶切除，并行纵隔区域淋巴结的清扫[1-2]。根据清扫淋巴结的术后病理结果，制定严格的肿瘤TNM分期，是临床治疗过程中很关键的部分。然而，国际上一些学者对于肺癌手术治疗中淋巴结清扫，左肺倾向于对第4L、5、6、7、8和9组清扫，右肺倾向于对第2R、4R、7、8和9组的清扫，并未提及对肺内淋巴结清扫[3]。有学者指出，脏层胸膜在纵隔区域折返，被其包裹的淋巴结称为肺内淋巴结，即包括第10、11、12、13、14组的淋巴结[4]。临床上，肺部恶性肿瘤术中系统性清除纵隔淋巴结，选择性清扫肺门区域淋巴结，而11、12、13、14组的淋巴结则往往被忽略。由于肺内淋巴结位于肿瘤最近，有些肺癌病人往往可能先发生肺内淋巴结累及，而此时纵隔区域的淋巴结并未累及，忽略对肺内淋巴结清扫，往往造成N1的漏诊，造成“假阴性”产生，根据第8版肺癌TNM分期，患者临床分期由IIB期变为IB或IIA，一定程度上延误患者后续治疗[5]。同时，肺内淋巴结的转移可能受多种因素影响，如年纪、性别、病灶直径、位置、分化水平等。有研究报道肿瘤分化程度对肺内第12、13组淋巴结转移有一定影响[6]。研究它们与N1的关系，探究影响淋巴结转移的一些危险因素，对于指导临床上肺癌更有针对性治疗有着很重要意义。我们通过回顾性研究以下所收集的临床病例资料，现归纳出NSCLC的N1的特点及影响因素。

1资料与方法

1.1临床资料收集2011年10月至2016年11月于本院胸外科行肺癌手术的NSCLC病人的临床资料，所研究的医学信息已征求患者知情同意。研究对象术前均行肺增强CT或HRCT、头部CT、腹部及浅表淋巴结超声、全身骨扫描，未见病灶远处转移。入组标准：①根据IASLC第八版肺癌TNM分期，术后病理示病灶最长径符合T2期（3＜T2≤5cm）②孤立、原发的实性的鳞癌与腺癌③术中行肺癌标准的手术术式的同时，对肺内淋巴结尽最大程度上的摘取。排除标准：①临床资料不完整，无法进行统计学分析②患有肺部其他基础疾病③合并其他恶性肿瘤④复发再次手术病例⑤术后病理提示既含有腺癌又有鳞癌成分。按上述标准，总共纳入68例研究病例，其中男性48例，女性20例；年龄48~81岁，平均（63.1±7.6）岁，年龄≤63岁37人，年龄＞63岁31人；腺癌33例，鳞癌35例；

周围型、中央型肺癌人数分别为45、23人；肿瘤细胞分化最高的23人，中等分化31人，分化最低14人；术前血清中CEA含量：正常（0~3.4ng/ml）38例，异常30例；术后病理测得瘤体最大径d：（3~4cm）54例，（4~5cm）14例。

1.2研究方法收集研究对象术后淋巴结病理结果，统计各组淋巴结阳性检出率。将第（2~9）组淋巴结发生病变的纳为N2，将第（10~14）组淋巴结发生病变的纳为N1，根据性别、年龄、病理类型、肿瘤部位、瘤体直径、分化程度及血清CEA值等指标分组研究分析与N1的关系。

1.3统计学分析应用SPSS 17.0软件进行统计学分析。正态分布的资料采用均数±标准差（`X±S）进行描述；计数的对比运用百分率（%）；运用χ2检验及二分类反应变量Logistic回归进行单因素及多因素分析，ρ<0.05有差别可认为有统计学意义。

2结果

2.1病理结果28例患者淋巴结术后结果提示转移，转移率为41.2%，其中N1有14例，N1+N2有9例，

发生跳跃性N2有5例。按照标准的患侧叶的切除加纵隔区域淋巴结清扫，有14例N1病人被划为N0组，漏诊率约为20.6%；按照标准手术术后病理结果提示淋巴结阳性患者为14人，以本研究手术方式阳性患者为28人，统计结果表明两种手术术式之间有统计学差异（χ2=6.75，ρ<0.01）。

2.2胸内阳性淋巴结分布胸内淋巴结阳性检出率最高依次为肺段区域、主动脉旁区，分别约为第12组（14.8%）、13组（14.3%）、6组（13.9%）；第8、14组淋巴结阳性率均为0。左侧手术常规清扫的第6、5组淋巴结阳性率高于总体水平；右侧常规清扫的第2、4组均低于总转移率水平(Table1表)。

Table 1

TheDistribution ofIntrathoracicLymphNodeMetastasis

Lymph node stationn/NPositive rate(%)

Total group 124/1422 8.6

Group(10~14)54/590 9.2

Group 14 0/16 0

Group 13 5/35 14.3

Group 12 19/128 14.8

Group 11 12/167 7.2

Group 10 18/244 7.4

Group 9 5/87 5.7

Group 8 0/17 0

Group 7 27/291 9.3

Group 6 5/36 13.9

Group 5 5/52 9.6

Group 4 17/217 7.8

Group 3 1/32 3.1

Group210/1307.7

2.3单因素分析

2.3.1年龄、性别与肺内淋巴结发生转移的关系年龄≤63岁与年龄＞63岁的患者肺内淋巴结术后病理阳性率分别为11.7%、6.2%，年龄差别与肺内淋巴结转移有统计学意义（χ2=5.53，ρ<0.05）。对于性别方面，男性患者与女性患者术后病理提示淋巴结发生转移率分别为11.0%、4.3%，性别与肺内受累及的淋巴结有统计学意义（χ2=6.39，ρ<0.05），见Table 2。

Table 2

SingleFactorAnalysis

Clinical factors Number of Number of no Transferχ2ρ

Pulmonary lymph pulmonary lymph rate(%)

node metastasis node metastasis

(n=54)(n=536)

Sex

Male 47 380 11.0 6.39<0.05

Female7 156 4.3

Age（years）

≤63 37 279 11.7 5.35<0.05

＞63 17 257 6.2

Histological types

Squamous cell carcinoma28 285 8.9 0.03>0.05

Adenocarcinoma26 251 9.4

Tumor location

Peripheral type 29 342 7.8 2.15>0.05

Central type25 194 11.4

Tumor diameter（cm）

3~4 31 403 7.1 7.97<0.01

4~5 23 133 14.7

Degree of differentiation

High differentiation15 212 6.6 19.4<0.01

Middle differentiation16 230 6.5

Poorly differentiation23 94 19.7

Level of CEA

Normal33 276 10.7 1.82>0.05

Abnormal 21 260 7.5

2.3.2组织学类型与肺内病变淋巴结的联系本研究中，腺癌33例，鳞癌35例，病变率依次为9.4%。、8.9%，肺癌的病理类型与肺内淋巴结病变无统计学意义（χ2=0.03，ρ>0.05）。见Table 2。

2.3.3病灶分布的位置与肺内淋巴结病变的联系中央型肺癌患者23例，周围型的患者45例，周围型肺癌N1淋巴结阳性率（7.8%）低于中央型（11.4%），肿瘤位置不同和肺内淋巴结病变无统计学意义（χ2=2.15，ρ>0.05）。见Table 2。

按照病灶分布的肺叶来进行研究，右肺上叶为肿瘤高发区域（25.0%），右中叶所占比例最低（11.8%）。图表4所示右肺下叶肿瘤最易发生肺内淋巴结受侵（10.4%），且以第12组发生率最高。右侧肺中叶肺内发生淋巴结转移的最低（6.3%），但组内比较发现，第12组淋巴结受累及几率也是最高的（22.2%）。见Table 3和4。

Table 3

Pulmonary lobes Number of Number of no Transfer

Pulmonary lymph pulmonary lymph rate(%)

node metastasis node metastasis

(n=54)(n=536)

LUL(N=15)13 122 9.6

LLL(N=16)14 124 10.1

RUL(N=17)12 136 8.1

RML(N=8)4 59 6.3

RLL(N=12)11 95 10.4

LUL，left upper lobe；LLL,left lower lobe；RUL，right upper lobe；RML，right middle lobe；RLL，right lower lobe；N is the number of patients with lung cancer.

Table 4

TheIntrathoracic LymphNodeMetastasis of eachLobe

2.3.4 T分期与肺内淋巴结转移的联系将纳入研究的肺癌患者按照术后测得瘤体最大径（d）分为两组，T2a患者（3＜d≤4cm）有54例；T2b患者（4＜d≤5cm）患者有14例，转移率约为7.1%、14.7%，肿瘤T分期和肺内淋巴结转移有统计学意义（χ2=7.97，ρ<0.01），瘤体最大径4cm为肺内淋巴结转移率逐渐增大的节点。见Table 2。

2.3.5肺癌分化程度、血清CEA值和肺内淋巴结转移的联系高分化组肺癌病人23例，中分化组肺癌病人31例，低分化组肺癌患者14例，N1分别为6.6%、6.5%。、19.7%，肿瘤分化程度差异和肺内淋巴结病变有一定联系（χ2=19.4，ρ<0.01）。病灶高分化和中分化差异与肺内淋巴结转移无统计学意义（χ2=0，ρ>0.05）；而肿瘤高分化、低分化差别与肺内淋巴结病变有统计学意义（χ2=13.38，ρ<0.01）；同时肿瘤中分化、低分化差异也与肺内淋巴结转移也有一定意义（χ2=14.31，ρ<0.01）。患者血清中CEA正常组（0~3.4ng/ml）38例，异常组30例，转移率10.7%与7.5%。血清CEA水平与肺内淋巴结转移无统计学意义（χ2=1.82，ρ>0.05）。可见Table 2。

2.4多因素分析

肺癌患者N1作为因变量，将单因素分析与N1有统计学意义的因素（性别、年龄、T分期、分化程度）作为自变量，运用二分类Logistic回归分析发现，T分期中OR=3.038,但ρ=0.101，并无统计学意义；患者性别、年龄及分化高低与肺内淋巴结的转移也并无明显联系（ρ>0.05）。如Table 5。

Table5

Related factors B S.E Wals df sig Exp(B)95%CI

Sex-1.249 0.773 2.901 1 0.089 0.287 0.068-1.207

Age-1.123 0.589 3.630 1 0.057 0.325 0.103-1.033

The stage of T2 1.111 0.678 2.690 1 0.101 3.038 0.805-11.467

Degree of differentiation-0.665 0.689 0.931 1 0.334 0.514 0.133-1.985

3讨论

近些年随着城市工业化迅速的发展，肺部恶性肿瘤的患病率呈逐年上升的趋势。据统计，肺癌已成为全世界上导致男性及女性死亡首位的恶性肿瘤[7]。当今社会科学得到长足的发展，肺癌的治疗也逐渐变得多样化、个体化，如早期肺癌可行手术根治，发现较晚的肺癌患者可行立体定点放射治疗、新型化疗药物或靶向药物治疗等。

临床上外科治疗肺癌主要是患侧肺叶切除加纵隔区域淋巴结清扫术，而对于肺内的并未明确提出是否要清扫。本研究是肺癌标准术式基础上，术者术中尽可能对肺内淋巴结进行清扫，术后统计发现仅有N1的患者14例，如果没有对肺内淋巴结清扫，造成此类N1患者被划为N0组，由此造成病人肺癌分期被低估，影响他们的后续治疗。研究还发现，跳跃性N2有5例，即仅有纵隔区域的淋巴结受累及，肺内淋巴结活检为阴性。Tanaka等人[8]研究认为NSCLC患者淋巴结跳跃转移发病率为13%左右。淋巴结跳跃性转移的机制尚不明确，有报告指出，淋巴结跳跃性转移与淋巴结微转移可能有一定内在联系[9]。这种现象的出现，使得纵隔淋巴结的处理变得更尤为必要了。从淋巴结分组数据中，可以看出，肺内淋巴结中第12、13组转移率最高，第10、11组次之，第14组未见阳性淋巴结。该研究结果证实了崔岳等人[6]的观点，肺癌转移过程中，肺内淋巴结转移占有较高比例。由此我们可以看出，术中有必要对肺内淋巴结清扫，尤其是第12、13组，而对于肺内第14组，为亚肺段支气管旁淋巴结，不易摘取，且转移率低，术中可予以忽略。从通过各组淋巴结清扫结果可以看出，对于病灶位于左肺的患者，术中常规清扫的第5、6组淋巴结转移率高于总体的转移率，这与Muraoka等人[10]研究结果大致吻合，因此在左侧肺癌手术过程中应仔细对第5、6组淋巴结进行清扫。右侧肺部恶性肿瘤手术通常清扫的第2、4区淋巴结转移率低于总体的转移率水平；而林钢、王准等人[11]研究认为右肺癌主要转移至上纵隔2~4区，这与本实验结果存在一定的偏差。可能与选择的研究资料之间差异有一定的关系。

本文统计结果显示，男性患者主要是鳞状细胞癌，女性绝大部分为腺癌，这与以往研究结论基本一致。患者性别与肺内淋巴结转移有统计学意义，男性患者更易发生肺内淋巴结转移，该结果与国内外一些学者研究结果基本吻合[12-13]。单个因素进行比较显示，T2期NSCLC病人年龄≤63岁是的肺内淋巴结转移的高危因素之一，可能是由于年龄较小患者机体代谢较旺盛，肿瘤细胞增长迅速，侵袭能力强，易向远处转移。

近年来肺腺癌发病率已高于鳞状细胞癌，为肺恶性肿瘤中最常见的类型。有学者统计发现，瘤体最大径大于3cm时，腺癌病人淋巴结转移率显著高于鳞状细胞癌[14]。产生以上差异产生原因可能与两者之间本身的组织学差异及淋巴引流途径有关系。国外报道也证实，腺癌患者相较与鳞癌患者更易发生N2（ρ<0.001）和N1（ρ=0.039）淋巴结转移[15]。而本文研究T2期（3~5cm）肺癌发现，腺癌与鳞癌之间肺内淋巴结阳性率未见明显的差异。这可能是本实验着重探究肿瘤组织学形态与肺内淋巴结转移内在联系，研究范围局限，而没有对与整体胸内淋巴结转移关系进行研究，造成以上结果不一致。

处于中央部位的肿瘤主要以鳞状细胞癌为主，位于肺叶周边的主要是腺癌，这与之前文献结果相符合。有研究指出中央型的肺癌比周围型的更显著出现淋巴结转移（ρ<0.0001），且生存期较差（中位数18 vs 39月），原因主要与肿瘤侵袭能力及特殊淋巴道引流有关[16-17]。蒋鸣等人[18]也认为中央型肺癌是肺癌患者发生淋巴结转移的危险因素之一。与之相反，国内外其他学者报告认为周围型肺癌易很大程度出现纵隔淋巴结转移，淋巴液引流途径的差异是原因之一[11][19]。本文研究显示，在率的比较时，中央型肺癌出现N1淋巴结阳性率（11.4%）也高于周围型（7.8%），但单因素卡方检验却发现两者差别和肺内淋巴结病变并无联系（χ2=2.15，ρ>0.05），结果与马军亮、刘伦旭等人[12]结果大致是相同的。可见肺癌淋巴结转移是多种因素共同影响的结果，单一一种因素独立起来进行研究，具有片面性，易产生偏倚。在对肿瘤所分布的肺叶来进行单独研究时可知，最易发生肺内淋巴结转移的是右下肺，组间比较以第12组最高，所以术中肺内淋巴结摘除时，第12组的淋巴结应作为清扫的重点。

统计结果还显示T2b期肿瘤较T2a期的更易发生肺内淋巴结受累，瘤体最大径4cm为肺内淋巴结转移率逐渐增大的重要节点。Nobukazu Fuwa等人[20]报告也指出肿瘤随着瘤体直径的增加，淋巴结转移率逐渐增高，瘤体直径≥4cm为淋巴结转移率显著增大的重要节点。但多因素分析时，肿瘤T分期OR=3.038，但其与肺内淋巴结的转移并无密切联系（ρ>0.05），可能与样本量太少有一定关系。单因素分析肿瘤分化高低与肺内淋巴结转移有一定内在联系（χ2=19.4，ρ<0.01），低分化可能是影响T2期肺癌病人肺内淋巴结转移因素之一。研究证实肿瘤组织学分化程度低，恶性度就高，侵袭性强，易发生淋巴结转移[21]。但本文运用Logistic回归分析却未发现分化程度与N1的明显关系（OR=0.514，ρ>0.05），一方面可能研究方向局限，只是探究与肺内淋巴结转移关系，而不是对整体淋巴结进行论证；另一方面，所本文所收集的病例较少，多因素分析时稳定性较差，结果存在偏椅，需要更大更全面的样本量进行证实。

癌胚抗原（CEA）是大肠癌组织产生的一类糖蛋白。研究表明，肺癌的所有组织学均能使CEA水平升高，尤其是腺癌更为典型，CEA水平异常的患者淋巴结转移率高于正常水平的患者，随着肿瘤增大，CEA异常的百分比显著增加（Spearman等级相关系数=0.2369）[20][22]。本研究同样按CEA水平分为正常组与异常组，单因素分析，结果发现病人术前血中CEA测得值差异与肺内淋巴结转移无明确内在联系。可能由于选择的病例较少及肿瘤分期单一，且淋巴结病变受多种因素共同影响，单一一种因素进行研究并不能论证。

单因素分析时，性别、年龄、T分期及分化高低为T2期肺癌N1的影响因素，但通过二分类Logistic回归分析,以上因素与肺内淋巴结的转移并无统计学意义（ρ>0.05）。可能是肺癌的肺内淋巴结发生转移是受多种因素共同作用的结果，除了上述讨论的几方面因素外，还可能受体内的某些介质及生长因子调控。有国内学者证实，淋巴结的转移与血管内皮生长因子的表达有一定关系[23]。当然也有些活性物质有助于抑制癌细胞向淋巴道及血管播散转移。Nomiya等人[24]研究认为纤溶酶原激活物抑制剂-1的高表达对于肿瘤细胞的转移有一定抑制作用。还有本文着重探究分析T2期NSCLC的N1特点的影响因素，研究方向相对较局限，且样本量相对偏少，多因素进行分析结论可能存在一定的偏椅，更精确的结论，还需要以后临床上大样本基础上进行论证。

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