林奇综合征的特征、筛查和防治

1.林奇综合征（Lynch Syndrome）的定义：

林奇综合征是指由于错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM等）的胚系突变（图1）引起的一种遗传性结直肠癌。林奇综合征大部分是由于MLH1和MSH2的胚系突变引起的，两者分别占30%。另外有少量是由MSH6和PMS2的突变引起的，还有大约30%的患者的突变基因不明。

图1. 基因的胚系突变和体系突变的区别。

2.林奇综合征的特点：

在2010 年之前，林奇综合征曾被称为遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC） 。它是一种常染色体显性遗传，即有50%的可能性会遗传给下一代，男女遗传的概率是一样的。林奇综合征容易得多种癌症（图2），包括：结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌、输尿管癌和肾盂癌、神经系统（胶质母细胞瘤）、小肠癌、皮脂腺癌、角化棘皮瘤等。它是最常见的遗传性结直肠癌综合征，大约占所有结直肠癌的3%。

图2.林奇综合征患者容易得多种癌症。

3. 林奇综合征的筛查：

如果患者符合“阿姆斯特丹I 标准”或者“修订版的贝塞斯达标准”，则建议进一步行错配修复基因蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的免疫组化或微卫星不稳定性检测（MSI）。如果四个蛋白质任何一个为阴性，或者MSI检测为高度微卫星不稳定（MSI-H），则建议抽血行基因的胚系突变检测。但是，由于“阿姆斯特丹I 标准”和“修订版的贝塞斯达标准”的漏诊率很高，所以，现在国际上通用的NCCN指南建议所有的结直肠癌病人都行错配修复基因蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的免疫组化或微卫星不稳定性检测（MSI）。

3.1 阿姆斯特丹I 标准（1990）

(1) 家系中至少有3个人确诊结直肠癌，其中一个为另外两个的一级亲属（图3）；

(2) 至少累及2代；

(3) 其中1个发病年龄小于50岁；

(4) 排除FAP。

图3.亲属的分级

3.2 修订版的贝塞斯达标准（2002）

(1) 结直肠癌患者发病年龄小于50岁；

(2) 同时性或异时性的结直肠癌或其它LS相关癌症，无论年龄；

(3) 60岁以内发病的结直肠癌，伴MSI-H组织学特点（图4，如淋巴细胞浸润肿瘤、Crohn样反应、粘液腺癌/印戒细胞癌、髓样癌）；

(4) 结直肠癌患者有一个及以上的一级亲属患LS相关癌，且其中一个发病年龄小于50岁；

(5) 结直肠癌患者有两个及以上的一级或二级亲属患LS相关癌，不论年龄。

图4.MSI-H样组织学特点。

4.林奇综合征的警示表现：

(1)结直肠癌的发病年龄<50岁；

(2)同时性或异时性多原发癌；

(3)合并其他脏器的癌症；

(4)多个亲属、连续几代受累；

(5)家族成员有已知的遗传性结直肠癌病史；

(6)具有MSI-H样组织学特征的结直肠癌(淋巴细胞肿瘤浸润、Crohn样反应、印戒细胞癌/粘液腺癌、髓样癌)；

(7)IHC检测结果为提示dMMR；

(8)微卫星不稳定性检测结果为MSI-H

5.林奇综合征的防治

有林奇综合征警示表现者，建议病人本人行胚系基因突变检测

(1)如果发现了一个MMR基因的胚系突变，其它的家族成员（1级亲属、2级亲属）都要接受基因突变检测有同样的致病性突变，按推荐方案进行规范筛查无致病性突变，按普通人群进行随访

(2)如果家族成员拒绝基因检测，则要按照高危结直肠癌的推荐方案进行随访

6.林奇综合征患者及胚系突变基因携带者的随访监测

(1)结直肠癌：从20-25岁开始，每1-2年复查结肠镜；若家族中结肠癌初发年龄小于25岁，则筛查初始年龄较其提前2-5年。

(2)子宫内膜癌与卵巢癌：建议每1-2年行子宫内膜活检、经阴道超声和血清CA125检测；出现可疑症状及时检查；已生育的可考虑子宫和双附件预防性切除术，因为筛查准确性低。

(3)胃癌和小肠癌：从30-35岁开始，每1-2年行胃十二指肠镜检查。

(4)肾盂癌和输尿管癌：从25-30岁，开始每年行尿常规检查。

(5)中枢神经系统肿瘤：从25-30岁开始，每年行常规神经系统检查。

(6)胰腺癌：缺乏有效的筛查手段。

(7)乳腺癌：常规乳腺癌筛查。

7.林奇综合征的遗传阻断

有明确的胚系基因突变的林奇综合征患者，建议行试管婴儿或者产前诊断，筛选不含该突变基因的胚胎继续妊娠，以便阻止该疾病遗传给下一代。