肺癌一定要综合治疗

对于肺癌，需要贯穿全生命周期的精准筛查、精准诊治和精准康复，打造一个从预防、诊断到康复的全流程闭环诊治过程。

肺癌明确诊断后，应当采取多学科综合治疗与个体化治疗相结合的原则，即根据患者的机体状况、肿瘤的病理组织学类型和分子分型、侵及范围和发展趋向采取多学科综合治疗的模式，有计划、合理地应用手术、化疗、放疗、分子靶向治疗、CIK细胞生物治疗、免疫治疗、中药治疗等手段，以期达到最大程度地延长患者的生存时间、提高生存率、控制肿瘤进展和改善患者的生活质量。

如何综合治疗，临床治疗，其实用药就如用兵，具备整体观念的医生会给你有效的诊治建议。

如何让肺癌患者能够得到长时间的综合治疗，肺癌患者治疗过程中要始终贯彻"留人治病"的策略，即始终要顾及和促成并维护好患者的积极生存的心理状态，要保持吃得下，拉得出、有精神的常态。临床上常常面对的肺癌肿瘤患者群多数为中晚期病人，体质较差，或伴有并发症，或未出现或已出现病灶的广泛转移，病情多虚实夹杂，既不能猛攻又不能滥补，因此，治疗的前提应重在“留人治病”，重视对患者生活质量的关注。治法宜扶正祛邪抗癌，因势利导，标本兼顾，这样不仅关注肿瘤的局部病灶，也顾及机体脏腑气血津液的平衡。无论现代医学治疗还是传统医学治疗，都要通过双向调节作用使患者的身体状况得到明显改善，这样的治疗策略成为维护和提高患者生活质量的重要环节。通过提高机体抵抗力、调整免疫机制，达到控制肿瘤发展和预防肿瘤复发转移的目的。只有通过综合治疗，才能提高患者的生活质量，延长寿命。

比如面对癌因性疲乏，如何治疗？

首先看一下，什么是癌因性疲乏：许多癌症患者在接受治疗后尽管原发症状得到控制，可每每想要充满朝气地开始面对生活时是否却总因伴随而来的疲乏之感扰乱了心神？会经常觉得特别累，身上没力气，不想动，而且无论怎么休息都不能缓解？其实，这种症状很常见，叫做癌症相关性疲劳，简称为癌性疲劳。尽管它证明不了肿瘤的复发，但它确实影响的我们的生活质量。我们需要了解它，认识它，努力克服解决它，提高自己的生活质量，不被“疲乏“掌控了属于自己的生活。

为什么会发生癌因性疲乏？

1. 抗癌药物和抗癌治疗

包括化疗药物、小分子靶向药物、生物免疫治疗药物以及免疫药物的副作用所导致。

2. 认识上的不足

很多人认为癌症病人应该多休息，导致癌症病人活动量很少，体能下降，所以很容易觉得疲劳。而这种疲劳感让病人更加不愿意活动，从而造成恶性循环。

3. 营养不良

癌症是一种消耗性很大的疾病，会大量消耗病人体内的营养物质。病人在接受放化疗等治疗的过程中，食欲很差，导致营养摄入不够。据统计，40~80%的肿瘤患者存在营养不良。营养不良也会导致病人出现严重的疲劳。

4. 贫血

贫血也是导致病人出现疲劳的常见原因。很多癌症会出现出血症状，而一些治疗，比如化疗，也会引起贫血，所以贫血是癌症病人常见的并发症。贫血程度越大，病人的疲劳感就越严重。

5. 疼痛

疼痛也能引起疲劳。疼痛在癌症病人中发生率很高，超过50%的病人有不同程度的疼痛。

6. 不良情绪

癌症病人常出现的一些不良情绪，比如焦虑、抑郁，或者失眠，也会导致疲劳或者加重疲劳。

如何解决癌因性疲乏？

的确，大部分患者认为疲劳就该多休息，可是癌因性疲乏休息后也无法缓解。因休息过量会导致体能下降，形成恶性循环。适当的体能锻炼可打破这个恶性循环，可以增强病人战胜病魔的信心，尤其是病人的心态会得到及时地调整，帮助提高病人的抗癌积极性。这种积极面对治疗的心理，能够使机体的神经内分泌系统趋于协调，同时能提高睡眠质量、增强免疫力，间接提高病人抗病的心理承受能力。其次，由于运动而提高免疫力，可以抑制和杀灭癌细胞。得到及时诊治康复后的癌症病人，大都数是喜欢运动的患者。运动干预能够有效降低癌症发病率，改善患者的身体机能，提高患者的生活品质，在癌症康复过程中起到明显效果。不过我们还是要根据自己的身体情况量力选择合适的运动锻炼方法。除了大家常了解的西医通过营养支持，药物干预等治疗方法外，其实中医药方面还有更多行之有效的方法，不仅实施起来简单，疗效也较好。

1、中药调理治疗

对于癌因性疲乏现代医学多为对症支持治疗,中医方面多认为癌因性疲乏属中医“虚劳病”; 疲乏者，脏腑失养故也。人体气血阴阳的改变是发病的关键。其中因虚致病者，多为太阴脾虚，同时，“有胃气则生，无胃气则死”，肿瘤患者的治疗在任何阶段都应注重顾护脾胃，对于从脾胃治癌因性疲乏，有许多的经典方剂，例如：

① 补中益气汤：补中益气汤由（黄芪、白术、陈皮、柴胡、升麻、人参、当归、甘草）组成，可补中益气，升阳举陷，国内专家就通过研究发现补中益气汤对癌因性疲乏可能有一定的疗效，能够减轻疲乏程度，提高生活质量，改善脾虚证候，而且十分安全，对疲乏程度、生活质量、ＫＰＳ功能状态，气虚证症状，以及体质分型均有明显改善。

②归脾汤：归脾汤出自《济生方》，（黄芪、龙眼肉、茯神、远志、白术、人参、酸枣仁、木香、当归、甘草）组成，有着益气补血、健脾养心的功效，心脾同治，气血并补，归脾汤不仅可以改善乏力，而且可改善食欲、精神和睡眠症状。适用于在肺癌初始化后出现或加重的癌因性疲乏的治疗。

③正元胶囊，这是中成药名。由淫羊藿、生晒参、炙黄芪、龟粉、鳖粉、女贞子、炒白术、陈皮组成。具有益气健脾，补肾填精的功效。肿瘤放、化疗之辅助用药，用于肾气虚证，症见神疲乏力、少气懒言、呼吸气短、纳谷少馨、腰脊酸痛、自汗、体重减轻等。用于肺癌患者具上述证候者，本药与化疗合用有助于提高化疗效果，能改善生存质量，提高NK细胞活性、CD3、CD4/CD8等免疫功能指标。

2、传统体育锻炼

八段锦作为一种简便易学、安全有效的中医健身功法，动作精炼，运动量适度，可以起到柔筋健骨、养气壮力量、行气活血，调理脏腑的效果，又不至使患者过于疲劳。八段锦能有效缓解肺癌术后、胃肠道恶性肿瘤术后康复期患者的焦虑抑郁情绪，减轻癌因性疲乏程度，提升生活质量，可以作为肺癌术后、胃肠癌术后康复运动方式的选择，也可以作为受到癌因性疲乏困扰的患者练习。

3、艾灸疗法

癌症患者体内因为肿瘤、化疗等邪毒内侵，引起代谢紊乱，脏腑功能的失调，形成一系列虚弱症状。虚劳注重先天本源的肾脏以及后天气血生化本源的脾胃，而中医灸疗能够补益中气，适用治疗疲劳症状的患者兼备行气活血，调畅经络等功效。有学者通过荟萃分析发现，灸法缓解疲乏程度比常规护理、对症支持等治疗有明显优势作用灸法可以有效缓解癌因性疲乏患者疲乏状况；另外，在生活质量方面，能提高患者的生活质量和体力状况；免疫指标方面，灸法可提升CD3+、CD4+、NK 指标的细胞计数。总体研究表明对于缓解疲乏、改善生活质量水平及免疫功能方面具有优势。

4、中医外治法

①穴位贴敷

中药穴位贴敷为中医外治法，花费少，效果好，穴位贴敷作用于人体穴位，可促进血液循环，调和气血，通畅经脉，起到改善胃肠道，促进机体功能恢复的作用，临床操作简便，可通过生物波效应和经络穴位效应发挥治疗作用，从而激发肌体细胞活性，有效改善人体微循环，提高组织供氧，改善新陈代谢，增强免疫力，改善患者日常生活能力，提高生活质量，是为改善癌因性疲乏症状的理想中医特色技术。

②中药足浴

中药足浴也是众多外治法的一种，在中医文化中源远流长，它源于我国远古时代，是人们在长期的社会实践中的知识积累和经验总结，至今已有3000多年的历史传统。通过运用怀牛膝、桂枝、独活、老鹳草、鸡血藤、艾叶、蔻仁、赤芍、吴茱萸各、红花等中药足浴。发现中药足浴利用腧穴与皮肤对药物进行双重吸收，使药物经由患者的皮肤进入其体内，且可通过热力作用扩张其足部的血管，加速其血液的循环，改善药物的透皮效果，从而有利于充分地发挥药效，缓解肠道肿瘤患者的疲乏症状。

5、心理治疗

癌症患者往往会由于巨大心理压力而产生焦虑、抑郁等负性情绪，而消极的心理状态会加重机体负担，恶化病情，加重本就疲乏的身体; 同时，病情的恶性发展反之会影响患者的心理健康，两者相互作用影响，不利于预后恢复，因此，予以有效的心理干预显得至关重要。积极情绪能够对抗消极情绪，患者消极情绪缓解的同时，对癌症能够具有更加清晰、理性的认知，更加自信地面对疾病，其行为亦受到影响，依从性提高，从而减轻患者癌因性疲乏程度。可以通过每晚一段舒缓的音乐、有意识地通过深呼吸放松心情，据古籍记载，北宋文学家欧阳修，患忧郁症，求医无效，后经过弹琴使自己心情得到纾解，并逐渐恢复了健康。

以上是对癌因性疲乏的综合治疗办法。

控癌战重在六个整合，即：消灭战略与改造战略整合、单兵作战与综合治疗整合、战役速决与战略持久整合、被动治疗与主动参与整合、高精尖新与多快好省整合、洋为中用与中国思维整合。

2021年，中华医学会制定了肺癌临床诊疗指南（2021版），供患者参考，希望给患者及家属带来帮助。

原发性支气管肺癌简称肺癌，是我国及世界范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。近年来，肺癌的发病率和死亡率呈明显上升趋势，据我国国家癌症中心统计，2015年我国肺癌发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位，其中新发病例约78.7万，死亡病例约63.1万；男性高于女性，城市高于农村；发病率和死亡率存在区域差异，东北部最高，其次为中部、南部、北部、东部，西北部最低。早期肺癌多无明显症状，临床上多数患者出现症状就诊时已属晚期，晚期肺癌患者整体5年生存率不高。

为进一步规范我国肺癌防治措施、提高肺癌诊疗水平、改善患者预后、为各级临床医师提供专业的循证医学意见，中华医学会组织呼吸内科、肿瘤内科、胸外科、放疗科、影像科和病理科专家，结合国际指南和中国国情，整合近年来肺癌病理、基因检测、免疫分子标志物检测和治疗手段等方面的新进展，制定了中华医学会肺癌临床诊疗指南（2021版），旨在为各级临床医师提供肺癌筛查、诊断、病理、治疗和随访等方面的循证医学证据和指导性意见。本指南根据循证医学级别进行了分类推荐（表1）。

一、肺癌的筛查

多年来国内外一直致力于通过筛查来实现肺癌的早诊早治，并最终降低肺癌相关死亡率。2011年美国国家肺癌筛查试验的随机对照研究结果显示，与X线摄影相比，采用低剂量螺旋CT（low dose computed tomography, LDCT）对肺癌高危人群进行筛查可使肺癌死亡率下降20%。欧美多家权威医学组织的肺癌筛查指南均推荐在高危人群中采用LDCT进行肺癌筛查。近年来，我国越来越多的医疗机构已开展或拟开展LDCT肺癌筛查，但国内对LDCT肺癌筛查的认识和诊疗水平存在较大差异，临床实践不规范。目前国内医疗机构多根据国外已较成熟的方案来开展LDCT肺癌筛查工作，但与西方国家相比，我国的肺癌发病危险因素更为复杂，除吸烟外，在二手烟、环境油烟等综合因素的影响下，我国女性非吸烟人群发生肺癌的比例远高于西方人群，因此，在肺癌筛查的具体实践中必须考虑到东西方差异。基于我国的肺癌筛查实践和既往的国内外筛查指南，本指南制定了如下参考意见。

（一）筛查人群的选择

1.年龄段（2A类推荐证据）

本指南推荐在45～75岁人群中开展肺癌筛查。2015年全国肿瘤统计数据显示，肺癌的年龄别发病率及死亡率在45岁之后显著增加，因此，推荐肺癌筛查的起始年龄为45岁。75岁之后，肺癌的年龄别发病率及死亡率有所下降，考虑到75岁以上人群的预期寿命、合并症、手术耐受性及筛查成本等因素，对于>75岁人群的肺癌筛查获益可能较小，因此，推荐肺癌筛查的终止年龄为75岁。对于无法耐受可能的肺癌切除手术或罹患严重疾病预期寿命较短的个体不建议进行肺癌筛查。

2.肺癌的危险因素（2A类推荐证据）

肺癌筛查的获益随着肺癌发病风险的增加而增加，对高危人群进行筛查是目前国内外筛查指南的共识。本指南对于高危人群的选择充分考虑了除年龄外的肺癌危险因素，结合中国肺癌的发病特点，推荐在符合年龄段的基础上，含有下列危险因素之一的人群进行肺癌筛查。

（1）吸烟：吸烟可显著增加肺癌的发病风险。有研究显示，吸烟人群的肺癌发病及死亡风险高于不吸烟人群，既往吸烟人群的肺癌发病和死亡风险亦显著升高，同时，吸烟剂量和肺癌发病风险呈线性正相关趋势。起始吸烟年龄越小、每日吸烟量越大、持续时间越长引发肺癌的相对危险度越大。建议吸烟量≥20包年的人群进行肺癌筛查。吸烟与鳞状细胞癌和小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）的关系相对更为密切，鳞状细胞癌和SCLC常呈中央型生长，因此，重度吸烟人群可进一步进行荧光支气管镜筛查。建议在肺癌筛查中开展戒烟宣传教育。

（2）二手烟或环境油烟吸入史：亚洲人群中非吸烟女性的肺癌发生率显著高于欧美人群，推测可能与二手烟暴露和厨房等场所的环境油烟暴露有关。Meta分析显示，二手烟暴露显著增加肺癌发生风险。炒炸等烹饪方式产生的厨房油烟可导致DNA损伤或癌变，是中国非吸烟女性罹患肺癌的重要危险因素之一。

（3）职业致癌物质暴露史：长期接触氡、砷、铍、铬、镉及其化合物等高致癌物质者更易罹患肺癌。石棉暴露可显著增加肺癌的发病风险。另外，二氧化硅和煤烟也是明确的肺癌致癌物。

（4）个人肿瘤史：既往罹患其他恶性肿瘤者可能携带异常基因突变，基因突变可增加肺癌的发病风险。对于肺癌基因筛查的研究仍在进行中。

（5）直系亲属肺癌家族史：一级亲属被诊断为肺癌的个体患肺癌的风险明显升高。有肺癌家族史的人群可能存在可遗传肺癌易感位点。

（6）慢性肺部疾病史：慢性阻塞性肺疾病、肺结核和肺纤维化等慢性肺部疾病患者肺癌发病率高于健康人群。支气管肺组织的慢性炎症及其在愈合过程中的鳞状上皮化生或增生可能发展成肺癌。

（二）筛查技术

1.LDCT（1类推荐证据）

目前全球发布的肺癌筛查指南均推荐采用LDCT用于肺癌筛查。国内外多项研究均显示，与胸部X线比较，LDCT可显著提高肺癌的检出率并降低肺癌相关死亡率，具有较高的灵敏度和特异度。本指南推荐采用LDCT进行肺癌筛查。

2.其他技术（3类推荐证据）

对于可疑的气道病变，建议采用纤维支气管镜进一步检查。通过外周血循环肿瘤细胞、肿瘤游离DNA、microRNA等手段进行肺癌筛查的方法仍在探索中。辅助检测手段和LDCT筛查的联合应用可能降低过高的假阳性结果。

（三）筛查频率（2A类推荐证据）

建议筛查的间隔时间为1年，并不推荐间隔时间＞2年的筛查模式。年度筛查结果正常的，建议每1～2年继续筛查。

（四）筛查组织人员（1类推荐证据）

实施肺癌筛查的关键是必须有多学科专家共同协作的团队，推荐进行肺癌筛查的医疗机构建立影像科、呼吸内科、胸外科、肿瘤科等在内的多学科协作团队。

（五）筛查CT质控和阅片要求（2B类推荐证据）

1. CT质控：建议有条件的医疗机构使用16排及以上的多排螺旋CT进行LDCT肺癌筛查。受检者呈仰卧位，吸气末1次屏气完成扫描，扫描范围从肺尖至肋膈角。建议扫描矩阵设定不低于512×512，管电压100～120 kVp，管电流≤40 mAs。扫描后原始数据采用肺算法或标准算法行薄层重建，建议重建层厚为0.625～1.25 mm，层间有20%～30%重叠。肺结节的检测建议将薄层图像进行三维重建，采用最大密度投影重建，有助于结节形态的观察。

2. 阅片要求：建议使用DICOM格式在工作站或PACS进行阅片，采用肺窗（窗宽1 500～1 600 HU，窗位－650～－600 HU）及纵隔窗（窗宽350～380 HU，窗位25～40 HU）分别进行阅片。建议采用多平面重组及最大密度投影阅片，多方位显示肺结节的形态学特征。与既往检查进行对比时建议采用图像对比而非报告，这对于评估结节具体的大小、形态和密度变化十分重要。

（六）筛查结果管理

1.基线筛查结果管理建议（2A类推荐证据）

（1）筛查发现气道病变者建议临床干预，行纤维支气管镜检查，如纤维支气管镜检查结果为阴性，建议进入下年度LDCT筛查；如为阳性，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗或进入下年度高分辨率CT（high resolution computed tomography, HRCT）筛查。

（2）无肺内非钙化性结节检出（阴性结果），或检出的非实性结节平均直径＜8 mm，或实性结节/部分实性结节的实性成分平均直径＜5 mm，建议进入下年度LDCT筛查。

（3）检出的非实性结节平均直径≥8 mm，或实性结节/部分实性结节的实性成分平均直径≥5 mm，如无法排除恶性结节，建议抗炎治疗或随访后复查HRCT。如结节完全吸收，建议进入下年度LDCT筛查；如结节部分吸收，3个月后复查HRCT；如继续吸收或完全吸收，建议进入下年度LDCT筛查；如无变化或增大，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗。如抗炎治疗或随访后复查HRCT发现结节无吸收，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗或进入下年度HRCT筛查。对于高度怀疑恶性的结节，建议进行临床诊疗。

2.年度筛查结果管理建议（2A类推荐证据）

（1）筛查发现新发气道病变者建议临床干预，行纤维支气管镜检查，如纤维支气管镜结果为阴性，建议进入下年度LDCT筛查；如为阳性，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗或进入下年度HRCT筛查。

（2）如筛查结果为阴性或上年度检出结节无变化，建议进入下年度LDCT筛查。

（3）如上年度检出结节增大或实性成分增多，建议进行临床诊疗。

（4）检出新发非钙化结节，如结节平均直径＜5 mm，建议6个月后复查HRCT，如结节未增大，建议进入下年度筛查；如增大，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗或进入下年度筛查。如结节平均直径≥5 mm，建议抗炎治疗或随访，3个月后复查HRCT，如结节完全吸收，建议进入下年度筛查；如结节部分吸收，6个月后复查HRCT，如继续吸收或完全吸收，建议进入下年度筛查；如无变化或增大，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗。如抗炎治疗或随访3个月后复查胸部HRCT，发现结节无吸收，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗。

3.假阳性与过度诊断（2A类推荐证据）

尽管肺癌筛查可降低肺癌死亡率，但筛查仍存在一些潜在的危害，如假阳性结果，进而导致不必要的有创检查和过度诊断。因此，建议筛查机构通过完整的说明及介绍使筛查人群充分了解肺癌筛查的益处、局限性和潜在的危害。

肺癌自身抗体相关检测也可作为肺部结节危险分层的参考指标，提供生物学特性活跃或惰性的信息。肺结节病因复杂，建议综合肺结节的影像学、生物学与临床特征，综合评估。

肺癌筛查的人群选择见图1，基线筛查出肺结节管理流程见图2，年度筛查肺结节管理流程见图3。

二、肺癌的诊断

（一）肺癌的临床表现

中央型肺癌可表现出相应的胸腔内症状，包括咳嗽、咳痰、咯血、喘鸣、胸闷、气急、胸痛、声音嘶哑、吞咽困难、上腔静脉综合征、膈肌麻痹、胸腔和心包积液，Pancoast综合征等。远处转移可因转移部位不同而出现不同的局部和全身症状。周围型肺癌早期常无呼吸道症状，随着病情的发展，可出现相应的呼吸道症状或转移相关症状。少数肺癌患者可出现一些少见的并非由肿瘤直接侵犯或转移引起的症状和体征，又称副癌综合征，可出现于肺癌诊断前或诊断后，也可同时出现，常表现为胸部以外的脏器症状，如高钙血症、抗利尿激素分泌异常综合征、异位库欣综合征、神经肌肉功能异常、血液系统异常等。

（二）肺癌的辅助影像学检查

肺癌的诊治过程中，建议根据不同的检查目的，合理、有效地选择一种或多种影像学检查方法。

肺癌的辅助影像学检查方法主要包括X线摄影、CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography computed tomography, PET CT)、 超声、核素显像等方法。影像学检查主要用于肺癌诊断、分期、疗效监测、再分期及预后评估等。

1. 胸部X线摄影：胸部X线摄影是胸部基本检查方法，通常包括胸部正、侧位片。发现胸部X线影像异常时，应有针对性地选择进一步的影像检查方法。虽然X线摄影空间分辨率较高，但是密度分辨率低于CT，目前多用于入院常规检查或术后复查。

2. 胸部CT：胸部CT可有效检出早期周围型肺癌、明确病变所在的部位和累及范围，是目前诊断、分期、疗效评价和随诊的主要影像学检查手段。CT检查的优势：（1）密度分辨率高，可检出直径仅2 mm以上的微小结节及隐秘X线重叠区部位（如心影后、横膈上、纵隔旁、锁骨及肋骨投影区下）的病灶；（2）容积采集，通过CT，特别是HRCT薄层重组和三维重建可全面分析并发现对良恶性肿瘤有鉴别意义的影像学特征，也有助于精准随访；（3）对比剂增强检查提供功能信息和全面评估。使用对比剂除了可提高病灶的定性能力、显示实性病灶的血供情况，还可帮助检出、区分血管和肺门及纵隔有无增大淋巴结，对做出更准确的肺癌临床分期和疗效评价、判断手术切除的可能性等有重要意义。

3. MRI检查：MRI一般不用于肺癌常规检查，但可选择性用于以下情况，判断胸壁或纵隔受侵情况，显示肺上沟瘤与臂丛神经及血管的关系，直径>8 mm疑难实性肺结节的鉴别诊断。MRI检查在肺癌精准疗效评价中有重要潜在价值。另外，推荐使用增强MRI检查判定有无脑转移和局部骨转移。

4. PETCT检查：PETCT是诊断肺癌、分期与再分期、放疗靶区勾画（尤其合并肺不张或有静脉CT造影禁忌证时）、疗效和预后评估的最佳方法之一。PET-CT对于脑和脑膜转移诊断的敏感度相对较差，必要时需与脑部增强MRI联合诊断以提高检出率。推荐有条件者进行PET-CT检查。

5. 超声检查：超声检查一般不用于肺癌的常规检查，常用于检查腹部脏器及浅表部位淋巴结有无转移，对浅表淋巴结、邻近胸壁的肺内病变或胸壁病变进行超声引导下穿刺活检，还可用于检查有无胸膜转移、胸腔积液及心包积液，并可进行超声定位抽取胸腔积液。

6. 骨扫描：骨扫描是判断肺癌骨转移的常规检查，是筛查骨转移的首选方式。当骨扫描检查发现可疑骨转移时，可行MRI检查等进一步确认。

对肺癌患者进行分期诊断时，有条件者可进行PET-CT和脑部增强MRI检查，亦可根据当地情况进行胸部增强CT、腹部增强CT或超声（检查范围需包括锁骨上淋巴结）、 头部增强CT或MRI、全身骨扫描检查。不同影像学检查方法的优缺点见表2。

(三）获取肺癌细胞学或组织学检查技术

获取病理学标本时，若条件允许，除细胞学取材外，建议尽可能获取组织标本，除用于诊断外，还可以进行基因检测。

1. 痰液细胞学检查：痰液细胞学检查是诊断中央型肺癌最简单方便的无创诊断方法之一，但有一定的假阳性和假阴性可能，且分型较为困难。

2. 胸腔穿刺术：胸腔穿刺术可以获取胸腔积液进行细胞学检查，以明确病理和进行肺癌分期。可对胸腔积液离心沉淀的细胞块行石蜡包埋、切片和染色，以提高病理阳性诊断率。对位于其他部位的转移性浆膜腔积液亦可行穿刺获取病理证据。

3. 浅表淋巴结和皮下转移病灶活组织检查：对于肺部占位怀疑肺癌者，如发现浅表皮下病灶或浅表淋巴结肿大，可进行活检以获得病理学诊断。

4. 经胸壁肺穿刺术：在CT或超声引导下经胸壁肺穿刺是诊断周围型肺癌的首选方法之一。

5. 支气管镜检查：支气管镜检查是肺癌的主要诊断工具之一。支气管镜可进入4～5级支气管，帮助肉眼观察约1/3的支气管黏膜，并通过活检、刷检以及灌洗等方式进行组织学或细胞学取材，活检、刷检以及灌洗联合应用可以提高检出率。常规支气管镜检查的不足主要包括：（1）检查范围有限，对于外周2/3的呼吸道无法进行肉眼观察；（2）对于腔外病变及淋巴结等无法直接观察；（3）对于呼吸道黏膜上皮异型增生及原位癌的诊断率不高。荧光支气管镜是利用肿瘤组织的自体荧光特性有别于正常组织这一原理开发出的气管镜技术，联合常规气管镜检查可明显提高对上皮内瘤变和浸润性肺癌的诊断。对于常规支气管镜无法观察到的病灶，可根据病灶的部位和不同单位的具体条件，通过X线透视、径向超声小探头、磁导航等技术引导气管镜以获得病理结果。

6. 常规经支气管镜针吸活检术（transbronchial needle aspiration, TBNA）和超声支气管镜引导下经支气管针吸活检术（endobronchial ultrasound guided transbronchial needle aspiration, EBUSTBNA）：传统TBNA根据胸部病灶CT定位操作，对术者要求较高，不作为常规推荐的检查方法，有条件的医院可开展。EBUS TBNA可在超声引导下实时行胸内病灶及纵隔、肺门淋巴结转移灶穿刺，更具安全性和可靠性，建议有条件的医院积极开展。当医师怀疑纵隔和肺门淋巴结转移而其他分期手段难以确定时，推荐采用EBUS TBNA等有创手段明确纵隔淋巴结状态。

7. 纵隔镜检查：纵隔镜检查取样较多，是鉴别伴纵隔淋巴结肿大良恶性疾病的有效方法，也是评估肺癌分期的方法之一，但操作创伤及风险相对较大。

8. 胸腔镜：内科胸腔镜可用于不明原因的胸腔积液、胸膜疾病的诊断。外科胸腔镜可有效地获取病变肺组织，对于经支气管镜和经胸壁肺穿刺术等检查方法无法取得病理标本的肺癌，尤其是肺部微小结节病变，通过胸腔镜下病灶切除，即可明确诊断。对考虑为中晚期肺癌的患者，在其他检查方法无法明确病理的情况下，也可以采用胸腔镜行肺内病灶、胸膜活组织检查，为制定全面治疗方案提供可靠依据。

（四）肺癌的血清学实验室检查

血清学检查有助于肺癌的辅助诊断、疗效判断和随访监测。

目前推荐常用的原发性肺癌标志物有癌胚抗原（carcino embryonic antigen, CEA）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specificenolase, NSE）、细胞角蛋白19片段抗原（cytokeratin 19 fragment antigen211, CYFRA211）、胃泌素释放肽前体（progastrinreleasing peptide, ProGRP）、鳞状上皮细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen, SCCA）等。肿瘤标志物联合检测可提高其在临床应用中的灵敏度和特异度。

肺癌的诊断通常需要结合影像学和病理学检查。虽然肺癌血清肿瘤标志物的灵敏度和特异度不高，但其升高有时可早于临床症状的出现。因此，检测肺癌相关的肿瘤标志物，有助于辅助诊断和早期鉴别诊断并预测肺癌病理类型。肿瘤标志物水平与肿瘤负荷和分期有一定关联，推荐在首次诊断及开始治疗前行肿瘤标志物检测了解其基线水平，监测治疗后的标志物水平动态变化可在肿瘤的疗效监测和预后判断中发挥一定作用。在对肿瘤患者长期监测过程中，改变肿瘤标志物检测方法可导致结果差异，因此，不同检测方法的肿瘤标志物结果不宜直接比较。注意排除饮食、药物、合并疾病等其他因素对检测结果的影响。对于影像学检查无明确新发或进展病灶而仅仅肿瘤标志物持续升高的患者，建议寻找原因，警惕有疾病复发或进展的可能，需密切随访。

1. SCLC： NSE和ProGRP是诊断SCLC的首选指标。NSE由中枢或外周神经元以及神经外胚层性肿瘤分泌，当组织学结果无法确诊时，NSE可以辅助支持SCLC的诊断；溶血会显著影响NSE检测结果，应在60 min内与红细胞分离检测，防止假性升高。ProGRP作为单个标志物对SCLC诊断的特异度优于其他标志物，且与SCLC分期呈正相关，有助于鉴别SCLC和良性肺部疾病。ProGRP浓度升高也会出现在肾功能不全的患者中，其水平与血清肌酐有关，因此，当ProGRP水平升高而与患者临床症状不相符时，应首先评估患者的血清肌酐水平。

2. 非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）：在患者的血清中，CEA、SCCA和CYFRA21 1水平的升高有助于诊断NSCLC。CEA在肺腺癌和大细胞肺癌中升高最为明显，且灵敏度较高。但需注意CEA增高还可见于消化道肿瘤和肺间质纤维化等。联合检测CYFRA211和CEA可以提高对肺腺癌诊断的灵敏度和特异度。长期吸烟人群CEA水平可能略高于健康人群。CYFRA211也是NSCLC的敏感指标之一，应注意皮肤和唾液污染以及在肾功能衰竭的患者中CYFRA211可能会出现假性升高。SCCA对鳞状上皮肿瘤如肺鳞状细胞癌有较高的特异度，可以辅助组织学诊断。然而，单一的标志物并不能鉴别SCLC和NSCLC。约10%的NSCLC对神经内分泌标志物中至少1种存在免疫反应。若联合检测NSE、ProGRP、CYFRA211、CEA和SCCA等指标，可提高鉴别准确率。

三、肺癌的病理学评估

（一）病理学亚型

病理学评估

1. 病理学评估的目的在于明确病变性质并为临床病理分期提供相关信息，同时还包括分子检测标本的质量控制。病理学评估标本类型包括活检标本、细胞学标本、手术切除标本及拟进行分子检测的其他标本。

（1）活检标本或细胞学标本：①依据2021年版世界卫生组织(World Health Organization, WHO)分类准确诊断，病理诊断同时尽可能保留足够标本进行分子生物学和免疫治疗相关检测（1类推荐证据）。②治疗后疾病进展的患者再次活检时，在明确组织类型前提下，根据诊治需求做相应的分子病理检测（2A类推荐证据）。③争取明确组织亚型，当标本无明显分化或表型特征时才可诊断非小细胞癌非特指型（non small cell carcinoma not otherwise specified, NSCC NOS）（2A类推荐证据）。④对于细胞学标本，尽可能同时制作细胞蜡块（2B类推荐证据）。

（2）手术切除标本：手术切除标本用于明确肿瘤的性质和组织类型、肿瘤分期、分子病理检测和预后相关信息（包括肿瘤大小、周围组织侵犯情况、手术切缘及淋巴结转移等）（2A类推荐证据）。①淋巴结转移数目及部位需要在报告内详细标明，原发肿瘤浸润至邻近淋巴结应诊断为淋巴结转移；②可疑胸膜侵犯时应使用弹力纤维特殊染色进一步证实；③气腔内播散（spread through air spaces, STAS）建议在报告中注明（2B类推荐证据）；④对肿瘤大小以及肿瘤与手术切缘、周围组织等的距离应当进行准确测量，测量精度为mm；⑤对于肺内多发病灶，建议按照国际分类标准推荐的方法评估各病灶的关系。

2.病理组织学类型

组织学分型采用2021年版WHO肺肿瘤组织学分型标准。

（1）组织标本诊断原则（2A类推荐证据）

①鳞状细胞癌：鳞状细胞癌是出现角化和（或）细胞间桥或表达鳞状细胞分化标志的上皮性恶性肿瘤，包括鳞状细胞癌和淋巴上皮癌。鳞状细胞癌分为角化型鳞状细胞癌、非角化型鳞状细胞癌和基底样鳞状细胞癌3种亚型。淋巴上皮癌为低分化的鳞状细胞癌伴有数量不等的淋巴细胞、浆细胞浸润，EB病毒常为阳性，需注意与鼻咽癌鉴别。

鳞状非典型增生和原位鳞癌为鳞状前体病变。

②腺癌：腺癌包括微浸润性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma， MIA）、浸润性非黏液腺癌、浸润性黏液腺癌、胶样腺癌、胎儿型腺癌和肠型腺癌。

MIA是指肿瘤以贴壁型成分为主，且浸润成分最大径≤5 mm。MIA肿瘤大小≤30 mm且均无胸膜、支气管、脉管侵犯、肿瘤性坏死以及STAS。

肺浸润性非黏液腺癌为形态学或免疫组织化学具有腺样分化的证据。常见亚型包括贴壁型、腺泡型、乳头型、微乳头型和实体型，常为多个亚型混合存在。病理诊断按照各亚型所占比例从高至低依次列出，各种亚型所占比例以5%为增量。直径＞30 mm的非黏液型纯贴壁生长的肺腺癌应诊断为贴壁型浸润性非黏液腺癌。

早期浸润性非黏液性腺癌分级方案由国际肺癌研究协会病理委员会提出。根据腺癌中占优势的组织学类型以及高级别结构的占比分成3级，1级为高分化，2级为中分化，3级为低分化。高分化为贴壁为主型无高级别成分，或者伴有＜20%高级别成分；中分化为腺泡或乳头为主型无高级别成分，或者伴有＜20%高级别成分；低分化为任何组织学类型腺癌伴有≥20%的高级别成分。高级别结构包括实体型、微乳头型、筛孔、复杂腺体结构（即融合腺体或单个细胞在促结缔组织增生的间质中浸润）。

原位腺癌（adenocarcinoma in situ， AIS）指单纯贴壁生长模式的腺癌，目前，AIS和肺不典型腺瘤样增生被归入腺样前体病变。

③腺鳞癌：指含有腺癌和鳞状细胞癌2种成分，每种成分至少占全部肿瘤的10%。

④神经内分泌肿瘤：包括神经内分泌瘤（neuroendocrine tumors， NETs）和神经内分泌癌；其中NETs包括低级别典型类癌（typical carcinoid， TC）、中级别不典型类癌（atypical carcinoid， AC），神经内分泌癌包括SCLC、大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma， LCNEC）。复合型SCLC是指SCLC合并NSCLC的任何一种组织学类型，合并大细胞并且大细胞成分占比≥10%，诊断为复合型SCLC/LCNEC或SCLC/大细胞癌，合并其他NSCLC无比例要求。复合型LCNEC指LCNEC伴其他NSCLC成分。核分裂及坏死指标是区分4种神经内分泌肿瘤类型的主要病理指标（2A类推荐证据）。Ki 67指数仅在小活检标本中对鉴别高级别、低级别神经内分泌癌有帮助（2B类推荐证据）。神经内分泌标志物NCAM（CD56）、chromogranin和synaptophysin仅用于形态学怀疑神经内分泌肿瘤的病例，TC和AC至少表达2种神经内分泌标志物，SCLC和LCNEC至少表达1种神经内分泌标志物。少部分SCLC可以无任何神经内分泌标志物表达。

类癌非特指适用于TC和AC不易区分的情况，建议标注核分裂数、有无坏死以及Ki67指数。类癌非特指主要应用于以下情况：一些小活检或细胞学标本由于组织有限难以区分TC或AC；肺转移性类癌；一些手术标本没有提供肿瘤组织全部切片。

⑤大细胞癌：大细胞癌为一种未分化非小细胞癌，在细胞形态、组织结构、免疫组织化学以及组织化学方面缺乏小细胞癌、鳞癌、腺癌以及巨细胞癌、梭形细胞癌、多形性癌的特点，是排除性诊断。

⑥肉瘤样癌：肉瘤样癌包括多形性癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤。多形性癌是包含至少10%梭形或巨细胞成分的NSCLC。梭形细胞癌或巨细胞癌几乎只含梭形细胞或巨细胞成分。癌肉瘤是混合肉瘤成分的NSCLC。肺母细胞瘤包含胎儿型腺癌及原始间充质成分的双向分化性肿瘤。

⑦其他上皮源性肿瘤：胸部SMARCA4缺失未分化肿瘤是一种高级别恶性肿瘤，主要累及成年人胸部，表现为未分化或横纹肌样表型并伴有SMARCA4缺失。细胞毒性化疗通常对该肿瘤无效。

NUT癌为一种低分化癌，有15q14的NUTM1基因重排，表达睾丸核蛋白（nuclear protein in testis， NUT）。NUT癌极具侵袭性，大多数化疗方案无效，靶向BRD4的BET小分子抑制剂治疗NUT癌的临床研究正在进行中。

其他少见类型请参阅2021年版WHO分类。

⑧转移性肿瘤：肺是全身肿瘤的常见转移部位，应注意除外转移性肿瘤。免疫组织化学有助于鉴别组织来源，如肺（TTF 1和Napsin A）、乳腺（GCDFP15、Mammaglobin和GATA3）、肾细胞癌（PAX8和RCC）、胃肠道（CDX2和Villin）、前列腺（NKX3.1和前列腺特异抗原）和间皮（WT 1、Calretinin、D240和GATA3）等（2A类推荐证据）。

（2）细胞学标本诊断原则（2A类推荐证据）

①尽可能少使用NSCC NOS的诊断；②当有配对的细胞学和活组织检查标本时，应综合诊断以达到一致性；③肿瘤细胞或可疑肿瘤细胞的标本，均应尽可能制作细胞学蜡块；④细胞学标本分型不建议过于细化，仅作腺癌、鳞状细胞癌、神经内分泌癌或NSCC NOS分型即可。

（二）免疫组织化学检测（2A类推荐证据）

1. 原则：对于小活检标本谨慎使用免疫组织化学染色，以便保留组织用于治疗相关检测。

2. 形态学不明确的肺癌：活检标本使用1个腺癌标志物TTF 1和1个鳞状细胞癌标志物（P40）可以解决绝大部分NSCLC的分型问题。对于手术标本：①使用一组抗体鉴别腺癌、鳞状细胞癌。②当出现神经内分泌形态时，用一组分子标志物证实神经内分泌分化。③对于分化差的癌或恶性肿瘤，可行NUT、SMARCA4（BRG 1）和（或）INI 1、SOX 2等免疫组化检测，以除外NUT癌、SMARCA4缺失未分化肿瘤等少见组织学类型。④对于具有明显淋巴细胞浸润的低分化癌或非角化型鳞癌进行EBER原位杂交检测。

3. 对于晚期NSCLC，与驱动基因检测同样重要的是应检测程序性死亡配体（programmed death ligand 1， PD-L1）的表达情况（2A类推荐证据）。

（三）分子病理学检测

1. 标本类型：除酸处理的标本外，甲醛固定、石蜡包埋标本、细胞块和细胞涂片均适用于分子检测。所有待检测组织学和细胞学标本需经过病理医师质控，评估肿瘤类型、细胞含量、坏死率，筛选适合分子检测的组织学类型，并确保有足量肿瘤细胞提取DNA或RNA（1类推荐证据）。如具备条件可进行肿瘤富集操作（2A类推荐证据）。

2. 基本原则：（1）标本常规组织学诊断后尽量保留足够组织进行分子生物学检测，根据分子分型指导治疗（1类推荐证据）；晚期NSCLC组织学诊断后需保留足够组织进行分子生物学检测，根据分子分型指导治疗（2A类推荐证据）。（2）含腺癌成分的NSCLC，无论其临床特征（如吸烟史、性别、种族或其他等），应常规行表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）、ROS1（2A类推荐证据）和RET分子生物学检测（2B类推荐证据），ⅠB～Ⅲ期术后患者建议手术病理标本行EGFR检测（2A类推荐证据）。检测方法应选择经国家官方批准的试剂和平台设备，也可使用获官方批准的二代测序（next generation sequencing， NGS）检测试剂平台。组织有限和（或）不足以进行分子生物学检测时, 可利用血浆游离DNA检测EGFR突变（2A类推荐证据）。（3）NSCLC检测推荐必检基因为EGFR、ALK、ROS1（1类推荐证据），扩展基因为BRAFV600E突变、MET扩增和MET14外显子跳跃突变、人表皮生长因子受体2、KRAS、RET等（2A类推荐证据）。采用NGS可同时检测全部必检基因和扩展基因，也可在常规检测EGFR、ALK、ROS1基因阴性之后，再应用NGS检测扩展基因；若组织标本不可及，可考虑利用血浆循环肿瘤 DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)进行检测（2B类推荐证据）。（4）对于EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor， TKI）耐药患者，建议二次活组织检查进行继发耐药EGFR T790M检测；对于无法获取组织的患者，可用ctDNA行EGFR T790M检测（2A类推荐证据）。当ctDNA阴性时，仍应建议患者行组织检测以明确EGFR T790M突变状态。

原发肿瘤和转移病灶均适于靶向驱动基因检测（1类推荐证据）。

肿瘤免疫治疗患者的筛选方法：（1）免疫组化检测NSCLC的PD-L1表达情况可发现可能对免疫治疗有效的患者。免疫组化检测PD-L1有多种克隆号的抗体，对应不同的治疗药物，判定标准需参阅各试剂盒的使用说明，负责诊断的病理医师须通过相应的判读培训（2B类推荐证据）。（2）肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）可能是预测免疫治疗效果的又一标志物。目前，在TMB检测方法及阈值的选择上还无统一的标准（3类推荐证据）。

四、肺癌的分期治疗原则

1. 外科手术根治性切除是Ⅰ、Ⅱ期NSCLC的推荐优选局部治疗方式。

2. Ⅲ期NSCLC是一类异质性明显的肿瘤。根据国际肺癌研究学会第8版，Ⅲ期NSCLC分为ⅢA期、ⅢB期、ⅢC期。ⅢC期和绝大部分ⅢB期归类为不可切除的Ⅲ期NSCLC。治疗以根治性同步放化疗为主要治疗模式（1类推荐证据）。ⅢA期和少部分ⅢB期NSCLC的治疗模式分为不可切除和可切除。对于不可切除者，治疗以根治性同步放化疗为主；对于可切除者，治疗模式为以外科为主的综合治疗（2A类推荐证据）。

3. Ⅳ期NSCLC患者的全身治疗建议在明确患者NSCLC病理类型（鳞或非鳞）和驱动基因突变状态并进行美国东部肿瘤协作组功能状态评分（表3）的基础上，选择适合患者的全身治疗方案。

五、 肺癌的治疗

（一）Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者的综合治疗(图5)

1.外科治疗的重要性

（1）外科医师应积极参与对患者临床分期、切除可能性的判断和功能评估，根据肿瘤进展程度和患者的功能状况决定能否手术和手术方式。（2）高危患者身体功能状况可能无法耐受根治性手术切除时，应首先由包括外科医师在内的多学科团队进行讨论，决定其他局部治疗方式，如立体定向放疗(stereotactic body radiotherapy, SBRT)、冷冻和射频消融等。

2.手术方式

（1）原则：完整彻底切除是保证手术根治性、分期准确性、加强局控和长期生存的关键。

（2）手术方式：解剖性肺切除仍是标准术式（1类推荐证据）。①1995年LCSG821前瞻性研究结果显示，T1期肺癌肺叶切除的局部复发率明显低于亚肺叶切除，生存率显著高于亚肺叶切除，因此，目前早期肺癌的标准术式仍为解剖性肺叶切除（1类推荐证据）。②对于部分中央型肺癌，在手术技术能够保证切缘的情况下，支气管和（或）肺动脉袖式肺叶切除围手术期风险小而疗效优于全肺切除，肺动脉袖式肺叶切除为推荐术式（1类推荐证据）。③亚肺叶切除目前仍处于临床研究阶段，日本JCOG0802/WJOG4607L和北美CALGB 140503早期肺癌肺叶切除与亚肺叶切除比较的前瞻性多中心随机对照试验均已完成入组，围手术期结果显示，未发现2种术式切除范围之间手术并发症发生率或死亡率差异有统计学意义，长期随访结果尚未公布，目前，意向性亚肺叶切除仅适用于以下情况（2B类推荐证据）：（a）患者功能状况无法耐受肺叶切除；（b）肿瘤直径≤2 cm的周围型小结节、同时具备以下条件之一：磨玻璃（ground glass opacity, GGO）成分>50%；长期随访肿瘤倍增时间≥400 d；病理为AIS或MIA；（c）亚肺叶切除要求：应保证切缘≥2 cm或切缘大于等于病灶直径；相比于楔形切除更推荐解剖性肺段切除；除非患者功能状况不允许，否则同样应行肺门、纵隔淋巴结采样（2B类推荐证据）。

（3）手术路径：①开胸和微创手术具备同样的肿瘤学效果，外科医师可根据习惯和熟练程度选择手术方式（1类推荐证据）。②已证实胸腔镜（包括机器人辅助）等微创手术安全可行，围手术期结果优于开胸手术，长期疗效不亚于开胸手术。因此，在外科技术可行且不牺牲肿瘤学原则的前提下推荐胸腔镜手术路径（1类推荐证据）。

（4）淋巴结清扫标准（2A类推荐证据）：①淋巴结清扫及采样是外科手术的必要组成部分，常规至少应整块清除或系统采样3组纵隔淋巴结（左侧：第4L、5、6、7、8、9组，右侧第2R、4R、7、8、9组）。对于淋巴结清扫或采样数目，至少清扫或采样纵隔+ 肺内共12枚淋巴结。②Ⅰ～Ⅲ期肺癌在术前规范纵隔分期未发现淋巴结转移（PET或EBUS、纵隔镜检查阴性）的前提下，淋巴结清扫较采样并未明显升期或带来术后生存优势，但术前仅行常规影像分期（未行PET或EBUS、纵隔镜分期）者，仍推荐行淋巴结清扫（1类推荐证据）。③术前影像学显示纯GGO为主（成分＞50%）且术中冰冻为伏壁生长为主的浸润型腺癌，纵隔淋巴结转移概率极低，可选择性采样1～3组（左侧第4、5、7组，右侧第2、4、7组）纵隔淋巴结。

3.手术切除标准

（1）完整切除包括阴性切缘（支气管、动脉、静脉、支气管周围、肿瘤附近组织）。无论何时，如有出现切缘受累、未切除的阳性淋巴结或转移性胸腔积液或心包积液，即为不完整切除。（2）完整切除为R0，镜下发现不完整切除或淋巴结包膜外浸润为R1，肉眼可见肿瘤残余为R2。（3）国际肺癌协会新增Run定义，指未按系统性或肿瘤所在肺叶特异性引流区行淋巴结清扫、清扫后最高站纵隔淋巴结转移、支气管切缘原位癌变或胸膜腔灌洗细胞学检查阳性，提示其预后差于R0切除，可能需要术后辅助治疗。

4.术后辅助治疗

（1）完整切除切缘阴性（R0切除）NSCLC后续治疗：①ⅠA（T1a/b/cN0）期患者术后定期随访（1类推荐证据）。②ⅠB（T2aN0）期患者术后可随访。ⅠB期患者术后辅助治疗需行多学科评估，评估每例患者术后辅助化疗的益处与风险。有高危险因素者［如低分化肿瘤（包括神经内分泌肿瘤但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、脉管侵犯、脏层胸膜侵犯、STAS、姑息性楔形切除］推荐行术后辅助化疗（2A类推荐证据）。病理亚型以实体型或微乳头为主的ⅠB期腺癌患者也可考虑辅助化疗（2B类推荐证据）。③ⅡA～ⅡB期患者，推荐以铂类为基础的方案进行辅助化疗，不建议行术后辅助放疗（1类推荐证据）。④ⅠB～Ⅱ期术后发现EGFR敏感基因突变的患者，可行奥希替尼辅助靶向治疗（1类推荐证据）。

（2）非完整切除切缘阳性NSCLC的后续治疗：①ⅠA（T1a/b/cN0）期患者，术中发现为R1或R2切除，均首选再次手术，放疗也可供选择（2B类推荐证据）。②ⅠB（T2aN0）/ⅡA（T2bN0）期患者，术中发现为R1或R2切除，均应首选再次手术，放疗也可供选择，后续化疗视情况而定。ⅠB期有高危险因素者［如低分化肿瘤（包括神经内分泌肿瘤但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、脉管侵犯、楔形切除、脏层胸膜侵犯、未知的淋巴结状态Run］可考虑进行术后辅助化疗，病理亚型以实体型或微乳头为主的ⅠB期腺癌患者也可考虑辅助化疗（2B类推荐证据）。ⅡA期患者均应进行辅助化疗（2A类推荐证据）。③ⅡB期R1切除患者可选择再次手术和术后辅助化疗，或同步或序贯放化疗；R2切除患者可选择再次手术和术后辅助化疗，或者同步放化疗（2A类推荐证据）。

5.同期多原发性癌（2B类推荐证据）图6

（1）诊断：病理组织类型不同或为不同的AIS；若病理组织类型相同，肿瘤位于不同肺叶，且不能有纵隔淋巴结转移。

（2）分期：针对每一个病灶进行TNM分期（2A类推荐证据）。

（3）治疗：首选外科手术治疗。①优先处理主病灶，兼顾次要病灶，在不影响患者生存及符合无瘤原则的前提下尽量切除病灶，并尽可能保留肺功能（如亚肺叶切除）（2A类推荐证据）。②次要病灶若为纯GGO，受限于心肺功能无法全部切除病灶时，建议6～12个月随访1次，若无变化，每2年随访1次（2A类推荐证据）。

6.不适合手术或拒绝手术的早期NSCLC推荐放射治疗

不适合手术或拒绝手术的早期NSCLC的放射治疗：首选SBRT（1类推荐证据），适应证包括：（1）不耐受手术的早期NSCLC：高龄、严重内科疾病、T1～2N0M0期。 （2）可手术但拒绝手术的早期NSCLC。(3)不能施行或拒绝接受病理诊断的临床早期肺癌，在满足下列条件的情况下，可考虑进行SBRT治疗：①明确的影像学诊断，病灶在长期随访（＞2年）过程中进行性增大，或磨玻璃影的密度增高、实性比例增大，或伴有血管穿行及边缘毛刺样改变等恶性特征；至少2种影像学检查（如胸部增强1～3 mm薄层CT和全身PET-CT）提示恶性；②经肺癌多学科协作组讨论确定；③患者及家属充分知情同意。(4)相对适应证：①T3N0M0；②同时性多原发NSCLC。

（二） Ⅲ期NSCLC患者的综合治疗

1.可切除类Ⅲ期NSCLC（图7、8）

Ⅲ期NSCLC可切除类是指T3N1、T4N0～1和部分T1～2N2，少部分ⅢB期（指T3N2，N2为单一淋巴结转移且直径＜3 cm）。外科的角色主要取决于肿瘤的可切除性。多学科综合治疗的模式是 以外科为主的综合治疗。

（1）手术耐受性评估：术前必须评估患者的 心肺功能，推荐使用心电图和肺功能检查进行评估（1类推荐证据）。由于ⅢA期患者术后需行辅助治疗，因此术前应考虑患者的残肺功能是否可以耐受化疗和放疗（2A类推荐证据）。术前须排除患者其他器官的严重合并症，包括6个月内心脑血管事件（心肌梗死、中风等）、心力衰竭、心律失常、肾衰竭等（2A类推荐证据）。高龄患者的数据报道较少，手术应谨慎（2A类推荐证据）。

（2）手术时机和方式：可能完全切除的肿瘤患者，新辅助治疗的最佳模式尚未确定，是否接受术前新辅助治疗对生存的改善差异不明显，但均建议接受术后辅助治疗（2B类推荐证据）。外科医师可在综合评估患者情况后决定手术时机（2B类推荐证据）。

推荐进行彻底的纵隔淋巴结清扫，即右侧清扫2R、4R、7、8、9组淋巴结，左侧清扫4L、5～9组淋巴结（1类推荐证据）。推荐整块切除淋巴结（2A类推荐证据）。

手术的原则为在完全切除肿瘤的基础上尽可能保留肺组织（1类推荐证据）。在术前充分评估的基础上，视肿瘤浸润范围可行肺叶、复合肺叶、袖状以及全肺切除，推荐患者至有条件的大型医院进行此类手术（2A类推荐证据）。

ⅢA期可手术的NSCLC术后推荐辅助含铂两药化疗（1类推荐证据）。不常规推荐术后辅助放疗，建议进行多学科会诊，评估术后辅助放疗对于N2期患者的治疗获益与风险（2B类推荐证据）。对于术后发现EGFR敏感基因突变的患者，可行奥希替尼辅助靶向治疗（1类推荐证据）。

2.不可切除类Ⅲ期NSCLC

Ⅲ期不可切除的NSCLC包括以下几类：①同侧多枚成团或多站纵隔淋巴结转移［ⅢA(T1～3N2)或ⅢB（T34N2）］。②对侧肺门、纵隔淋巴结，或同侧、对侧斜角肌或锁骨上淋巴结转移［ⅢB、ⅢC(T1～4N3)］。③不可或不适合切除肿瘤包括部分肺上沟瘤［主要指肿瘤侵犯椎体超过50%；臂丛神经受侵犯，食管、心脏或气管受侵犯等，ⅢA（T3N1、T4N0～1）］。

局部晚期无法手术患者治疗方法选择，除了需要考虑到肿瘤因素外，还需要结合患者一般情况和治疗前有无明显体质下降，以及正常组织器官（如肺、脊髓、心脏、食管和臂丛神经等）对放疗的耐受剂量等进行综合考虑，根据实际情况选择放化疗剂量。

（1）推荐根治性同步放化疗(1类推荐证据)

①同步放疗：（a）放疗靶区：原发灶+转移淋巴结累及野放疗，累及野放疗可以更优化肿瘤组织剂量和正常组织的毒性剂量；PET-CT图像能明显提高靶区勾画的准确性，特别是存在明显肺不张或静脉增强禁忌的患者。（b）放疗剂量：根治性处方剂量为60～70 Gy，2 Gy/次，最小处方剂量至少60 Gy，但最佳放疗剂量仍不确定，74 Gy不推荐作为常规用量。（c）可以采用更新的放疗技术保证根治性放疗的实施。临床常规采用三维适形放疗、调强放疗（intensity modulated radiotherapy, IMRT），但IMRT为更好的选择，其能降低高级别放射性肺炎的发生，可减少不良反应。

②以铂类为主的同步化疗方案（1类推荐证据）：（a）依托泊苷+顺铂；（b）长春瑞滨+顺铂；（c）培美曲塞+顺铂或卡铂（非鳞状细胞癌）；（d）紫杉醇+顺铂或卡铂。建议同步放化疗期间至少完成2个周期的化疗。

（2）序贯放化疗

若患者无法耐受同步化放疗，序贯放化疗优于单纯放疗 (2A类推荐证据)。放疗方案同前，增加放疗剂量有可能改善患者生存（2B类推荐证据），最佳放疗剂量不确定。

序贯化疗方案如下（1类推荐证据）：①长春瑞滨+顺铂；②紫杉醇+顺铂或卡铂；③培美曲塞+顺铂或卡铂（非鳞状细胞癌）。建议行2～4个周期评估后再行放疗。

（3）诱导和巩固化疗

①若无法耐受化放疗综合性治疗［患者一般情况差，伴内科合并症，体质明显下降和（或）患者意愿］，单纯放疗是标准治疗 (2A类推荐证据)。放疗方案同根治性同步放化疗中的放疗方案，增加放疗剂量有可能改善生存（2B类推荐证据），最佳放疗剂量不确定。②尽管对于大负荷肿瘤，临床上通过诱导化疗来降低肿瘤体积，获得化放疗同步治疗机会，但无证据显示诱导化疗能提高生存获益 (2A类推荐证据)。③同步化放疗后推荐度伐利尤单抗进行巩固治疗（1类推荐证据）；若不使用度伐利尤单抗进行巩固治疗，对于潜在转移风险大或同步期间化疗未达到足量的患者，可考虑应用巩固化疗 (2A类推荐证据)。

（三）Ⅳ期NSCLC患者的全身治疗（图9）

1.一线治疗

（1）非鳞状细胞癌驱动基因阳性且不伴有耐药基因突变患者的治疗

①EGFR敏感驱动基因阳性的患者：推荐使用EGFR-TKI，可选择吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥希替尼（1类推荐证据）或达克替尼（无脑转移者，2A类推荐证据），脑转移患者优先推荐奥希替尼（2A类推荐证据）；也可使用厄洛替尼联合贝伐珠单抗（2A类推荐证据）,化疗联合吉非替尼［功能状态（performance status, PS）评分为1～2分］；对于G719X、L861Q、S768I等少见基因突变的患者，首先推荐阿法替尼。一线已经开始化疗的过程中发现EGFR驱动基因阳性的患者，推荐完成常规化疗（包括维持治疗）后换用EGFR-TKI，或者中断化疗后开始靶向治疗（2A类推荐证据）。

②ALK融合基因阳性的患者：可选择阿来替尼、塞瑞替尼、克唑替尼（1类推荐证据）。一线已经开始化疗的过程中发现ALK融合基因阳性的患者，推荐可完成常规化疗，包括维持治疗后换用靶向治疗或者中断化疗后开始靶向治疗（2A类推荐证据）。

③ROS1融合基因阳性的患者：ROS1融合基因阳性的患者一线治疗推荐选择克唑替尼（1类推荐证据），也可接受含铂双药化疗或者含铂双药化疗+贝伐珠单抗（2A类证据）。

其他非经典突变者可接受含铂双药化疗或参加临床试验。

（2）非鳞状细胞癌驱动基因阴性患者的治疗：对于PD-L1表达阳性（≥1%）的患者，可单药使用帕博利珠单抗，但PD-L1高表达（≥50%）的患者获益更明显。

①PS评分0～1分的患者：（a）推荐培美曲塞+卡铂或顺铂联合帕博利珠单抗化疗（1类推荐证据）；或培美曲塞+卡铂+卡瑞利珠单抗（2A类推荐证据）；或培美曲塞+卡铂+信迪利单抗（2A类推荐证据）；或含铂两药联合的方案化疗，化疗4～6个周期，铂类可选择卡铂或顺铂、洛铂，与铂类联合使用的药物包括培美曲塞、紫杉醇、紫杉醇脂质体、吉西他滨或多西他赛（1类推荐证据）；培美曲塞联合顺铂可以明显延长患者生存时间，且在疗效和降低不良反应方面优于吉西他滨联合顺铂（2A类推荐证据）；对不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂类两药联合方案化疗，包括吉西他滨联合长春瑞滨或吉西他滨联合多西他赛（1类推荐证据）。（b）对于无禁忌证患者可选择贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑素，与化疗联用并进行维持治疗（1类或2A类推荐证据），紫杉醇及卡铂为推荐方案（1类推荐证据），禁忌证包括中央型肺癌、近期有活动性出血、血小板降低、难以控制的高血压、肾病综合征、动脉血栓栓塞事件、充血性心力衰竭、抗凝治疗等。

②PS评分2分的患者：推荐单药治疗。与最佳支持治疗相比，单药化疗可以延长患者生存时间并提高生命质量。可选的单药包括吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、培美曲塞（2A类推荐证据）。

③PS评分3～4分的患者：不建议使用细胞毒类药物化疗。此类患者一般不能从化疗中获益，建议采用最佳支持治疗或参加临床试验。

④一线化疗4～6个周期达到疾病控制（完全缓解、部分缓解和稳定）且PS评分好、化疗耐受性好的患者可选择维持治疗。同药维持治疗的药物为帕博利珠单抗+培美曲塞、卡瑞利珠单抗+培美曲塞、信迪利单抗+培美曲塞、培美曲塞、吉西他滨或贝伐珠单抗（1类推荐证据）；换药维持治疗的药物为培美曲塞（1类推荐证据）。

（3）鳞状细胞癌驱动基因阴性患者的治疗：对于PD-L1表达阳性（≥1%）的患者，可单药使用帕博利珠单抗，但PD-L1高表达（≥50%）的患者获益更明显。

①PS评分0～1分的患者：推荐紫杉醇联合卡铂联合帕博利珠单抗化疗（1类推荐证据），也可使用紫杉醇联合卡铂联合替雷利珠单抗。可使用含铂两药联合的方案化疗，化疗4～6个周期，铂类可选择卡铂、顺铂、洛铂或奈达铂，与铂类联合使用的药物包括紫杉醇、紫杉醇脂质体、吉西他滨、多西他赛（1类推荐证据）或白蛋白紫杉醇；对不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂类两药联合方案化疗，包括吉西他滨联合长春瑞滨或吉西他滨联合多西他赛。

②PS评分2分的患者：推荐单药化疗。与最佳支持治疗相比，单药化疗可以延长生存时间并提高生活质量，可选的单药包括吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛（2A类推荐证据）。

③PS评分3～4分的患者：建议采用最佳支持治疗或参加临床试验。

④一线化疗4～6个周期达到疾病控制（完全缓解、部分缓解和稳定）且PS评分好、化疗耐受性好的患者可选择维持治疗。同药维持治疗的药物为吉西他滨、替雷利珠单抗（1类推荐证据），也可选择多西他赛（2A类推荐证据）。

（4）鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗

①尽管晚期NSCLC中的腺癌EGFR突变率明显高于非腺癌，但在非腺癌中检测的EGFR突变结果支持对所有NSCLC患者进行EGFR检测。推荐对不吸烟、小标本或混合型的鳞状细胞癌患者进行EGFR、ALK、ROS1基因检测（2A类推荐证据）。

②鳞癌EGFR驱动基因、ALK融合基因和ROS1融合基因阳性患者的治疗分别参照非鳞状细胞癌驱动基因阳性患者治疗方法。

2.二线及后线治疗

首先积极鼓励后线患者参加新药临床试验。

（1）非鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗

①EGFR驱动基因阳性的Ⅳ期非鳞状细胞癌患者：如果一线未使用EGFR- TKI，二线治疗时建议首先使用EGFR-TKI（1类推荐证据）。一线使用EGFR- TKI后疾病进展患者，根据进展类型分为缓慢进展型、局部进展型、快速进展型。（a）若为缓慢进展型，推荐继续原EGFR-TKI治疗（2A类推荐证据）。治疗后再次进展，推荐二次活组织检查检测T790M突变状态。（b）若为局部进展型，推荐继续原EGFR-TKI治疗+局部治疗（2A类推荐证据）。治疗后再次进展，推荐二次活组织检查检测T790M突变状态。（c）若为快速进展型，推荐二次活组织检查检测T790M突变状态，T790M阳性者，推荐奥希替尼（1类推荐证据）或阿美替尼、伏美替尼治疗（2A类推荐证据），T790M阴性者推荐含铂双药化疗（1类推荐证据）。若未进行T790M状态检测，推荐含铂双药化疗。三线PS评分0～2分可接受单药化疗或在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼（2A类推荐证据）。

②ALK融合基因阳性的Ⅳ期非鳞状细胞癌患者：如果一线未使用ALK-TKI，二线治疗时建议首先使用ALK-TKI，也可使用含铂双药化疗（1类推荐证据）。一线克唑替尼治疗出现疾病进展者，若为缓慢进展，可继续口服克唑替尼（2A类推荐证据）；若为局部进展型者，推荐继续口服克唑替尼+局部治疗（2A类推荐证据）；若为快速进展者，推荐阿来替尼或塞瑞替尼或恩沙替尼治疗（1类推荐证据），也可接受含铂双药化疗（2A类推荐证据）。在无禁忌证的情况下，三线可使用安罗替尼（2A类推荐证据）。

③ROS1基因重排阳性的Ⅳ期非鳞状细胞癌患者：如果一线未使用克唑替尼，二线治疗时建议首先使用克唑替尼（2A类推荐证据）。若一线接受克唑替尼治疗后进展者，建议接受含铂双药化疗（2A类推荐证据）。在无禁忌证的情况下，三线推荐使用安罗替尼（2A类推荐证据）。

④RET融合基因阳性的Ⅳ期非鳞状细胞癌患者铂类化疗进展后可使用普拉替尼。

（2）非鳞状细胞癌驱动基因阴性患者的治疗

PS评分0～2分驱动基因阴性非鳞状细胞癌患者一线进展后，如未接受过免疫治疗，推荐二线治疗使用纳武单抗（1类推荐证据）。PS评分0～2分驱动基因阴性非鳞状细胞癌患者一线进展后也可使用多西他赛（1类推荐证据）或培美曲塞（2A类推荐证据）单药化疗。对于PS评分＞2分的患者，二线建议最佳支持治疗。若前期未使用培美曲塞或多西他赛单药治疗者，三线可接受培美曲塞或多西他赛单药治疗（2A类推荐证据），或在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼（2A类推荐证据），后线建议最佳支持治疗。

（3）鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗

对于EGFR驱动基因阳性的Ⅳ期鳞状细胞癌患者，如果一线未使用EGFR- TKI，二线治疗时建议首先使用EGFR-TKI（2B类推荐证据）。若一线使用EGFR-TKI后疾病进展，参照非鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗。三线建议单药化疗，或在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼（2A类推荐证据）。

（4）鳞状细胞癌驱动基因阴性患者的治疗

PS评分0～2分驱动基因阴性鳞状细胞癌患者一线进展后，如果未接受过免疫治疗，推荐二线治疗使用纳武单抗（1类推荐证据）。PS评分0～2分驱动基因阴性的鳞状细胞癌患者一线进展后也可使用多西他赛单药化疗（1类推荐证据）。对于PS评分＞2分的患者，二线及后线建议最佳支持治疗。三线在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼（2A类推荐证据）。

对于接受中、高发热性中性粒细胞减少风险化疗方案的患者，可考虑预防性使用重组人粒细胞集落刺激因子或聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子。

（四）寡病灶转移的Ⅳ期NSCLC患者的治疗

寡转移分为同时性寡转移和异时性寡转移。同时性寡转移是指初次确诊时已经出现的寡转移灶，异时性寡转移是指经过治疗后一段时间出现的寡转移灶。

NSCLC寡转移患者经有效的全身治疗后，采用放疗、手术等局部治疗手段可以带来临床获益，多学科综合治疗策略可以使肺癌寡转移患者获益最大化。肺部手术前存在孤立性脏器（脑、肾上腺或骨）转移者，应根据肺部病变分期原则进行手术或放疗和术后治疗。孤立性脏器转移灶的治疗按照部位进行：（1）脑或肾上腺转移者积极行局部治疗，包括手术切除脑或肾上腺转移瘤，或者脑或肾上腺转移瘤行常规放疗/SBRT（2A类推荐证据）。若患者已合并明显的中枢神经系统症状，影像学检查提示有脑转移瘤压迫水肿显著或中性结构偏移严重等情况，建议先行脑转移瘤手术解除颅脑问题，择期再行肺原发瘤手术（2A类推荐证据）。（2）骨转移者接受放疗联合双膦酸盐治疗。对于承重骨转移推荐转移灶手术加放疗（2A类推荐证据）。

肺部手术后出现孤立性脏器（脑、肾上腺或骨）转移的，应根据孤立性脏器转移灶部位进行治疗。（1）脑转移或肾上腺转移者积极行局部治疗，包括手术切除脑或肾上腺转移瘤，或脑或肾上腺转移瘤行常规放疗/SBRT，根据情况联合全身治疗（2A类推荐证据）。（2）骨转移者接受放疗联合双膦酸盐治疗。对于承重骨转移患者推荐转移灶手术加放疗，根据情况联合全身治疗（2A类推荐证据）。

总之，对于寡转移晚期NSCLC患者，在全身规范治疗基础上，应采取积极的局部治疗，使患者生存获益达到最大化。

（五）SCLC和LCNEC的治疗

1.SCLC患者的治疗

（1）局限期SCLC患者的治疗（图10）

①可手术局限期SCLC患者（T1～2N0）的治疗：经系统的分期检查后提示无纵隔淋巴结转移的T1～2N0的患者，推荐根治性手术，术式为肺叶切除术+肺门、纵隔淋巴结清扫术（2A类推荐证据）；术后病理提示N0的患者推荐辅助化疗，方案包括依托泊苷+顺铂、依托泊苷+卡铂（2A类推荐证据）；术后病理提示N1和N2的患者，推荐行辅助化疗合并胸部放疗（2A类推荐证据），同步或序贯均可。辅助化疗方案推荐依托泊苷+顺铂（1类推荐证据）。可以根据患者的实际情况决定是否行预防性脑放疗（prophylactic cranial irradiation, PCI）（1类推荐证据）。

②不可手术局限期SCLC患者（超过T1～2N0或不能手术的T1～2N0）的治疗：（a） PS评分0～2分的患者：化疗同步胸部放疗为标准治疗（1类推荐证据）。化疗方案为依托泊苷+顺铂（1类推荐证据）和依托泊苷+卡铂（1类推荐证据）。胸部放疗应在化疗的第1～2个周期尽早介入。如果患者不能耐受，也可行序贯化放疗。放疗最佳剂量和方案尚未确定，推荐胸部放疗总剂量为45 Gy，1.5Gy/次，2次/d，3周；或总剂量为60～70 Gy，1.8～ 2.0 Gy/次，1次/d，6～8周。对于特殊的临床情况，如肿瘤巨大、合并肺功能损害、阻塞性肺不张等，可考虑2个周期化疗后进行放疗。放化疗后疗效达完全缓解或部分缓解的患者，可考虑行PCI（2A类推荐证据）。（b）美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG） PS评分3～4分（由SCLC所致）患者：应充分综合考虑各种因素，谨慎选择治疗方案，如化疗（单药方案或减量联合方案），如果治疗后PS评分能达到2分以下，可考虑给予同步或序贯放疗，如果PS评分仍无法恢复至2分以下，则根据具体情况决定是否采用胸部放疗。放化疗后疗效达完全缓解或部分缓解的患者，可考虑行PCI（2A类推荐证据）。（c）ECOG PS评分3～4分（非SCLC所致）患者：推荐最佳支持治疗。

（2）广泛期SCLC患者的一线治疗（图11）

①无症状或无脑转移的广泛期SCLC患者的治疗：（a）ECOG PS评分0～2分患者：推荐依托泊苷和卡铂联合阿替利珠单抗（1类推荐证据）或化疗。ECOG PS评分3～4分（由SCLC所致），推荐化疗。方案包括EP方案（依托泊苷+顺铂）（1类推荐证据）、EC方案（依托泊苷+卡铂）（1类推荐证据）、IP方案（伊立替康+顺铂）（1类推荐证据）、IC方案（伊立替康+卡铂）（1类推荐证据）、依托泊苷+洛铂（2A类推荐证据）。化疗后疗效达完全缓解或部分缓解的患者，如果远处转移灶得到控制，且一般状态较好，可以加用胸部放疗（2A类推荐证据）；酌情谨慎选择PCI（2A类推荐证据）。（b）ECOG PS评分3～4分（非SCLC所致）患者：推荐最佳支持治疗。

②局部症状的广泛期SCLC患者的治疗：（a）上腔静脉综合征：临床症状严重者推荐先放疗后化疗（2A类推荐证据）；临床症状较轻者推荐先化疗后放疗（2A类推荐证据），同时给予吸氧、利尿、镇静、止痛等对症治疗。局部放疗的放射野应包括原发灶、整个纵隔区及两锁骨上区，要将上腔静脉包括在照射野内；放疗初期可能出现局部水肿加重，必要时可使用激素和利尿剂辅助治疗；首次化疗应具有冲击性。放化疗结束后，根据患者具体情况决定是否行PCI（2A类推荐证据）。（b）脊髓压迫症：如无特殊情况，患者应首先接受局部放疗，控制压迫症状，并给予EP方案、EC方案、IP方案或IC方案化疗（2A类推荐证据）。由于脊髓压迫症的患者生存时间较短，生命质量较差，所以对于胸部放疗和PCI的选择需综合考量多方因素，慎重选择（如完全缓解或部分缓解的患者可以放疗），但通常不建议手术减压治疗。（c）骨转移：推荐EP方案、EC方案、IP方案或IC方案化疗+局部姑息外照射放疗±双膦酸盐治疗（2A类推荐证据）；骨折高危患者可采取骨科固定。（d）阻塞性肺不张：推荐EP方案、EC方案、IP方案或IC方案化疗+胸部放疗（2A类推荐证据）。2个周期化疗后进行放疗是合理的，其易于明确病变范围，缩小照射体积，使患者能够耐受和完成放疗。

③脑转移患者的治疗：（a）无症状脑转移患者：全身化疗结束后接受全脑放疗（2A类推荐证据），治疗后疗效达完全缓解或部分缓解的患者，可给予胸部放疗（2A类推荐证据）。（b）有症状脑转移患者：推荐全脑放疗与化疗序贯进行（2A类推荐证据），治疗后疗效达完全缓解或部分缓解的患者，可给予胸部放疗（2A类推荐证据）。

（3）SCLC患者的PCI

制定PCI的治疗决策时应与患者和家属充分沟通，根据患者的具体情况，权衡利弊后确定。对于完全切除的局限期SCLC，根据实际情况决定是否接受PCI治疗（2A类推荐证据）； 对于获得完全缓解、部分缓解的局限期SCLC，推荐PCI（2A类推荐证据）；对于广泛期SCLC，酌情考虑PCI（2A类推荐证据）。不推荐年龄＞65岁、有严重的合并症、PS评分＞2分、神经认知功能受损的患者行PCI。PCI应在化放疗结束后3周左右时开始，PCI之前应行脑增强MRI检查，如证实无脑转移，可开始PCI。PCI的剂量为25 Gy，2周内分10次完成。

（4）二线治疗（图12）

①一线治疗后6个月内复发的ECOG PS评分0～2分患者：推荐选择静脉或口服拓扑替康化疗（2A类推荐证据），也可推荐患者参加临床试验或选用以下药物，包括伊立替康（2A类推荐证据）、紫杉醇（2A类推荐证据）、多西他赛（2A类推荐证据）、长春瑞滨（2A类推荐证据）、吉西他滨（2A类推荐证据）、替莫唑胺（2A类推荐证据）、环磷酰胺联合多柔比星及长春新碱（2A类推荐证据）。ECOG PS评分2分的患者可酌情减量或应用生长因子支持治疗。

②一线治疗后6个月以上复发患者：选用原一线治疗方案。

（5）三线治疗

推荐安罗替尼口服（1类推荐证据）。

（6）老年SCLC患者的治疗

对于老年SCLC患者，不能仅根据年龄确定治疗方案，根据机体功能状态指导治疗更有意义。如果老年患者有日常生活自理能力、体力状况良好、器官功能相对较好，应当接受标准联合化疗（如有指征也可放疗），但因老年患者可能出现骨髓抑制、乏力和器官功能受损的概率更高，所以在治疗过程中应严密观察，以避免过高的风险。

2.肺LCNEC患者的治疗

肺LCNEC的发病率低，占肺癌的3%，目前尚无统一的治疗标准，推荐参考非鳞状NSCLC的治疗原则，内科治疗可采用依托泊苷+铂类方案治疗（2B类推荐证据）。

六、随访

（一）Ⅰ～Ⅱ期（初始治疗为外科手术±化疗或SBRT治疗后）和可手术切除ⅢA期NSCLC R0切除术后，无临床症状或症状稳定者。

1. 前3年：3～6个月随访1次；吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）；病史、体格检查、胸部CT±增强扫描。

2. 第4、5年：1年随访1次；吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）；病史、体格检查、胸部CT±增强扫描。

3. 5年以上：1年随访1次；吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）；病史、体格检查；低剂量非增强胸部CT（2B类推荐证据）。

（二）局部晚期NSCLC（不可手术的ⅢA期和ⅢB期）放化疗后，无临床症状或症状稳定者。

1. 前3年：每3～6个月随访1次；吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）；病史、体格检查、胸腹部CT±增强扫描（在12和24个月时最好进行增强扫描）。

2. 第4、5年：6个月随访1次；病史、体格检查、胸腹部CT±增强扫描。

3. 5年以上：1年随访1次；病史、体格检查、胸腹部增强CT（2B类推荐证据）。

（三）Ⅳ期NSCLC患者全身治疗结束后。

1. 无临床症状或症状稳定者：每8～12周随诊1次；病史、体格检查、胸腹部增强CT；伴有脑、骨转移者需要复查脑MRI和全身骨扫描；参加临床试验者，随访应遵循临床研究方案进行。

2. 临床出现新的症状和（或）症状加重者：立即随诊，是否行CT、MRI检查由临床医师决定（2B类推荐证据）。

下面看一下肺癌脑转移中国治疗指南

原发性肺癌（以下简称肺癌）是中国最常见的恶性肿瘤之一，根据国家癌症中心2019年发布的统计数据，2015年中国新发肺癌病例约为78.7万例，发病率为57.26/10万，位于恶性肿瘤发病率第1位；2015年中国肺癌死亡病例约为63.1万例，死亡率为45.87/10万，位于恶性肿瘤死亡率的第1位。

肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部，肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅为1～2个月。外科手术、放射治疗技术和内科治疗的迅速发展为肺癌脑转移患者提供了越来越多的治疗选择，中国Ⅳ期原发性肺癌的治疗水平在不断提高，改善了肺癌脑转移患者的生活质量、延长了生存时间。

为了进一步规范我国肺癌脑转移患者的治疗，中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会组织全国专家在《中国肺癌脑转移诊治专家共识（2017年版）》的基础上，编写了《肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）》。

一、流行病学特点

脑转移性肿瘤包括脑实质转移和脑膜转移。脑实质转移瘤最常见的发生部位为大脑半球，其次为小脑和脑干。脑膜转移较脑实质转移少见，但预后更差。

近年来，随着肺癌发病率的上升，诊疗技术不断发展，使患者生存时间延长，肺癌脑转移的发生和诊断率也逐年升高。肺癌脑转移发生率明显高于黑色素瘤、乳腺癌、肾癌和结直肠癌，20%～65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。各组织学类型肺癌脑转移的发生率存在差异，美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果（Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER）数据库的一项长期随访结果显示，在非转移性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者中，肺腺癌、鳞癌和大细胞癌发生脑转移的风险分别为11%、6%和12%。小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）患者首次就诊时脑转移的发生率为10%，诊疗过程中为40%～50%，生存2年以上的患者脑转移达60%～80%，是影响SCLC患者生存和生活质量的重要因素之一。

二、临床表现

肺癌脑实质内转移和脑膜转移临床表现有其共性，又各有特点。

（一）脑实质转移

脑实质转移瘤的临床表现主要包括共性的颅内压增高、特异性的局灶性症状和体征。

1. 颅内压增高：颅内压增高的症状和体征主要表现为头痛、呕吐和视神经乳头水肿。除这3个主要症状外，还可出现复视、黑朦、视力减退、头晕、淡漠、意识障碍、二便失禁、脉搏徐缓和血压增高等征象。症状常常呈进行性加重，当转移瘤囊性变或瘤内卒中时可出现急性颅内压增高症状。

2. 局灶性症状和体征：大脑半球功能区附近的转移瘤早期可出现局部刺激症状，晚期则出现神经功能破坏性症状，且不同部位肿瘤可产生不同的定位症状和体征，包括：（1）精神症状：常见于额叶肿瘤，可表现为性情改变、反应迟钝、痴呆等；（2）癫痫发作：额叶肿瘤较多见，其次为颞叶、顶叶肿瘤。可为全身阵挛性大发作或局限性发作；（3）感觉障碍：为顶叶转移瘤的常见症状，表现为两点辨别觉、实体觉和对侧肢体的位置觉障碍；（4）运动障碍：表现为肿瘤对侧肢体或肌力减弱或完全性上运动神经元瘫痪；（5）失语症：见于优势大脑半球语言中枢区转移瘤，可表现为运动性失语、感觉性失语、混合性失语和命名性失语等；（6）视野损害：枕叶和顶叶、颞叶深部肿瘤因累及视辐射，而引起对侧同象限性视野缺损或对侧同向性偏盲。

丘脑转移瘤可产生丘脑综合征，主要表现为：对侧的感觉缺失和（或）刺激症状，对侧不自主运动，并可有情感和记忆障碍。

小脑转移瘤的临床表现：（1）小脑半球肿瘤：可出现爆破性语言、眼球震颤、患侧肢体协调动作障碍、同侧肌张力减低、腱反射迟钝、易向患侧倾倒等；（2）小脑蚓部肿瘤：主要表现为步态不稳、行走困难、站立时向后倾倒；（3）肿瘤阻塞第四脑室的早期即出现脑积水和颅内压增高表现。

脑干转移瘤大都出现交叉性瘫痪，即病灶侧脑神经周围性瘫痪和对侧肢体中枢性瘫痪和感觉障碍。根据受损脑神经可定位转移瘤的位置，如第Ⅲ对脑神经麻痹则肿瘤位于中脑；第Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ对脑神经麻痹则肿瘤位居脑桥；第Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ对脑神经麻痹则肿瘤侵犯延髓。

（二）脑膜转移

脑膜转移患者的临床表现常因肿瘤细胞侵犯部位不同而复杂多样，缺乏特异性，有时很难与脑实质转移引起的症状和治疗原发肿瘤出现的毒副反应相鉴别；部分患者因颈肩部疼痛进行性加重而被确诊为脑膜转移。

脑膜转移的主要临床表现有：（1）脑实质受累和脑膜刺激表现：头痛、呕吐、颈项强直、脑膜刺激征、精神状态改变、意识朦胧、认知障碍、癫痫发作和肢体活动障碍等；（2）颅神经受累表现：常见的受累脑神经有视神经、动眼神经、滑车神经、外展神经、面神经、听神经等，表现为视力下降、复视、面部麻木、味觉和听觉异常、吞咽和发音困难等；（3）颅内压增高表现（头痛、呕吐、视神经乳头水肿）和脑积水压迫脑组织引起的进行性脑功能障碍表现（智力障碍、步行障碍、尿失禁）等；（4）如同时伴有脊膜播散则还可出现脊髓和脊神经根刺激表现，这些也有助于脑膜转移的诊断，如神经根性疼痛、节段性感觉缺损、肢体麻木、感觉性共济失调、腱反射减弱或消失、括约肌功能障碍等。

三、辅助检查

1.头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）：头颅平扫MRI典型脑转移瘤可见T1中低、T2中高异常信号，病灶周围水肿，增强扫描后可见较明显强化。增强MRI对微小病灶、水肿和脑膜转移较增强CT敏感，在肺癌脑转移的诊断、疗效评价和治疗后随访中均具有重要作用，应作为首选的影像学检查方法。

2. 头颅计算机断层扫描（computed tomography, CT）：CT平扫时脑转移瘤多表现为等密度或低密度，少数为高密度灶。典型脑转移瘤在增强CT上强化明显，周围可见水肿。CT对于肺癌脑转移的诊断、疗效评价和治疗后随访具有重要意义，有头颅MRI检查禁忌证的患者应行CT检查。

3.正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography/computed tomography, PET-CT）：PET-CT能够评价肿瘤和正常组织的代谢差异，有助于肿瘤的定性诊断，同时可寻找原发肿瘤。由于正常脑组织对18F-脱氧葡萄（18F-fluorodeoxyglucose, 18F-FDG，简称为FDG）呈高摄取，故FDG PET-CT对脑转移瘤、尤其是小的脑转移灶不敏感，应结合头颅MRI或增强CT扫描增加检出率。

4. 腰椎穿刺和脑脊液检查：腰椎穿刺可测量脑脊液压力、收集脑脊液并进行脑脊液常规、生化和细胞病理学检查，脑转移尤其是脑膜转移的患者可出现脑脊液压力增高、蛋白含量增高，如细胞学检查发现肿瘤细胞可明确诊断。

5. 血清肿瘤标志物：肺癌相关的血清肿瘤标志物包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、细胞角蛋白片段19（cytokeratin fragment, CYFRA21-1）、鳞状上皮细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen, SCC）等，SCLC具有神经内分泌特征，可有促胃泌素释放肽前体（progastrin-releasing peptide, ProGRP）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）、肌酸激酶BB（creatine kinaseBB, CK-BB）以及嗜铬蛋白A（chromograninA, CgA） 等异常升高。上述肺癌相关的血清肿瘤标志物可作为监测疗效和病情变化的辅助指标。

6. 分子病理检测：对于腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，应在进行病理诊断的同时常规进行表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）融合基因和ROS1融合基因检测。如有必要可进行转染时发生重排（rearranged during transfection, RET）融合基因、鼠类肉瘤病毒癌基因（kisten ratsarcoma riral oncogene homolog， KRAS）、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B， BRAF）基因V600E突变、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2， HER-2）基因突变、神经营养型受体酪氨酸激酶（neurotrophic receptor kinase, NTRK）融合基因、间质上皮转化（mesenchymal to epithelial transition, MET）基因扩增及MET基因14号外显子跳跃缺失突变等分子检测。脑脊液标本经细胞病理学诊断后，如发现肿瘤细胞，可以应用脑脊液标本中肿瘤细胞和（或）无细胞脑脊液上清作为基因检测的标本。

四、治 疗

（一）治疗原则

肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗（whole brain radiotherapy, WBRT）、立体定向放疗（stereotactic radiotherapy, SRT）、内科治疗在内的多学科综合治疗，其目的是治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。

1. NSCLC患者脑转移的治疗：对于无症状的NSCLC脑转移患者，可先行全身治疗：（1）EGFR基因敏感突变阳性的患者优先推荐第三代和第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）治疗，如奥希替尼、阿美替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等；ALK融合基因阳性的患者优先推荐第二代间变性淋巴瘤激酶融合基因酪氨酸激酶抑制剂（anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitors, ALK-TKIs）治疗，如阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等，第一代ALK-TKIs作为可选方案，如克唑替尼；ROS1融合基因阳性患者推荐ROS1酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼治疗。（2）EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性、ROS1融合基因阴性，或上述驱动基因表达状况未知并伴有脑转移的患者，参考《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2021年版)》。

对于有症状脑转移而颅外病灶稳定的NSCLC患者，应积极进行局部治疗。如脑转移瘤数目≤3个，可采用以下治疗方案：（1）手术切除脑转移瘤；（2）SRT；（3）SRT联合WBRT。如脑转移瘤数目＞3个，可行WBRT或SRT。

2. SCLC患者脑转移的治疗：对于初治无症状的SCLC脑转移患者，可先行全身化疗后再行WBRT；对于有症状的SCLC脑转移患者，应积极行WBRT，预期生存时间＞4个月的患者，可采用序贯SRT或同步加量的调强放疗对脑转移灶进行更高剂量的治疗。之前接受过全脑预防照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）等WBRT的复发患者，再次进行WBRT时要谨慎评估，或建议对复发病灶进行SRT治疗。

（二）外科手术治疗

与内科治疗和放疗相比，外科手术具有如下优点：（1）全部切除转移瘤可以迅速缓解颅内高压症状，消除转移灶对周围脑组织的刺激；（2）获得肿瘤组织，从而明确病理诊断；（3）外科手术能通过切除全部肿瘤达到局部治愈。

1. 外科手术适应证：（1）活检术：明确组织病理和分子病理诊断，以指导下一步治疗。①肺原发灶隐匿或虽原发灶明确但取材困难；②肺原发灶病理明确，但脑部病变不典型或难于诊断；③明确是肿瘤坏死或复发，评估前期放疗或内科治疗效果。（2）手术切除：脑转移瘤患者是否适合外科手术切除需考虑肿瘤个数、肿瘤大小、肿瘤部位、组织学类型、患者全身状况等，以上因素要单独评估，但手术选择还应整合所有因素，综合权衡。值得注意的是，脑转移的患者均为晚期，手术选择应该谨慎。①脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者适合外科手术切除。虽为单发，但对放、化疗敏感的病理类型，如SCLC等可不首选手术，但下列情况除外：转移瘤和（或）水肿体积大、颅内压失代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝、危及生命者应急诊手术，为下一步放疗或内科治疗争取时间和空间。②多发脑转移瘤外科手术治疗目前尚有争议，但一般认为：若肿瘤数目≤3个，且手术能完全切除，则与单发脑转移瘤患者同样也能获得满意的治疗效果。＞3个脑转移病灶的治疗应首选WBRT或SRT，但如果出现肿瘤卒中、梗阻性脑积水等危及生命的症状和特征时，也应行手术减压。③肿瘤大小：肿瘤最大径＞3 cm者，一般不适合放射治疗，宜首选手术；肿瘤最大径＜5 mm，尤其位于脑深部（丘脑、脑干等）宜首选放疗或内科治疗；如肿瘤最大径为1～3 cm，则根据患者全身状况、手术风险等综合评估，再决定首选手术还是其他治疗。④肿瘤部位：尽管目前借助神经导航、术中功能定位等技术，神经外科医师的技术可以到达颅内任何一个部位，但脑深部或功能区转移瘤手术的致残率总体上较浅表或非功能区的手术致残率高。因此，对位于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤，原则上不首选外科手术。

2. 外科手术方法：（1）手术辅助技术：目前，多模态神经影像技术、神经导航、术中超声以及术中电生理监测等辅助措施能最大限度地减少手术副损伤，对功能区转移瘤手术十分重要。（2）手术入路：①大脑皮质下转移瘤：经皮质入路，环形切开肿瘤表面薄层脑组织，全切肿瘤。但如肿瘤位居功能区，则严禁此术式，应在肿瘤表面皮质或脑沟进行纵向切口，先瘤内分块切除，再全切肿瘤，尽量减少对瘤周脑组织的损伤。②位于脑沟两侧或脑沟深部的转移瘤：经脑沟入路，分开脑沟，在其侧面或底部切除肿瘤。③脑白质深部转移瘤，可经皮质或经脑沟入路切除。④岛叶转移瘤则分开侧裂切除肿瘤。⑤中线部位转移瘤最好经纵裂入路切除。⑥脑室肿瘤则可经胼胝体或皮层入路切除。⑦小脑转移瘤切除则以最短的经小脑实质径路为佳。（3）对于脑膜转移的患者，可植入Ommaya储液囊行脑室内化疗，对合并交通性脑积水的患者，可行脑室-腹腔分流术以降低颅内压、缓解症状，但脑室-腹腔分流术可能增加肿瘤腹腔转移的机会。（4）复发脑转移瘤的再次手术：脑转移瘤术后复发有两种情况：手术残留、肿瘤在原位复发和原发部位以外的新发脑转移瘤，如经肿瘤个数、全身状况等因素整体评估适合手术，则再次手术切除也能够改善患者的生活质量和预后。

（三）放射治疗

1. WBRT： WBRT是脑转移瘤的主要局部治疗手段之一，可以缓解肺癌脑转移患者的神经系统症状、改善肿瘤局部控制情况。WBRT对颅内亚临床病灶有一定的控制作用，但因其受正常脑组织的剂量限制，难以根治颅内病变，约1/3脑转移患者WBRT后颅内病变未控，50%脑转移患者死于颅内病变进展。WBRT仅可延迟0.5～1年颅内新发病灶的出现，甚至有的患者在WBRT过程中又出现新的颅内转移灶。在SRT和内科治疗等迅速发展的今天，很多NSCLC脑转移患者生存时间明显延长，脑转移进展时间延迟，即使对于多发性脑转移瘤的患者，约50%亦可避免接受WBRT。因此，对于就医条件许可、随诊方便的NSCLC脑转移患者，应尽可能推迟WBRT，留待作为挽救治疗手段。WBRT的适应证包括：（1）NSCLC脑转移患者立体定向放射外科治疗（stereotactic radiosurgery, SRS）失败后的挽救治疗；（2）＞3个病灶的NSCLC脑转移患者的初始治疗，联合SRS局部加量；（3）NSCLC脑转移患者颅内转移灶切除术后的辅助治疗；（4）对广泛脑膜转移的肺癌患者综合应用WBRT与椎管内化疗，对有脊膜转移的肺癌患者可行全脑全脊髓放疗；（5）广泛期SCLC伴有脑转移的患者，无论是否有症状，也无论转移病灶多少，均可行WBRT，SCLC患者发生脑转移时WBRT通常是首选治疗手段，主要原因是多发脑转移的发生概率高；（6）SCLC患者既往接受过PCI治疗，之后出现多发脑转移时，可慎重再次选择WBRT。

目前总体认为，大部分肺癌脑转移患者WBRT照射剂量和分割方式为30 Gy（分10次完成）和40 Gy（分20次完成）。对预后差的脑转移患者，如多发、老年患者，可考虑予以20 Gy（分5次完成）的短疗程WBRT分割方案。对于初诊肺癌脑转移且未行全身治疗的患者，不建议予以短疗程WBRT，主要考虑该原发肿瘤可能对全身治疗比较敏感，患者可能获得生存获益，短疗程放疗会给患者带来晚期毒性反应。全脑全脊髓放疗的剂量和分割方式为全脑40 Gy（2 Gy/次，分20次完成）、全脊髓36 Gy（1.8 Gy/次，分20次完成）。治疗中应充分考虑患者的症状、脑转移病灶的数目、脑水肿情况以及对认知功能的影响，合理地选择剂量分割，并结合术后、SRT进行进一步的研究。

随着肺癌脑转移患者生存时间的逐渐延长，必须注意到WBRT导致的神经认知功能损伤，主要表现为短期和长期记忆力下降，降低患者的生活质量，这可能与照射诱导海马结构损伤有关。因此，多项研究对保护海马的WBRT进行探索，将海马区最大照射剂量限制在9～16 Gy，这样可降低神经认知功能下降的发生率，且治疗后海马区出现转移的概率仅为1.4%～4.5%。Ⅲ期临床研究NRG CC001结果显示，接受WBRT联合美金刚组对比接受海马区保护的WBRT联合美金刚组，颅内中位无进展生存时间和总生存时间差异无统计学意义，但保护海马区组的认知功能障发生率比未保护海马区组减少了26%，且差异有统计学意义。

2. SRT：脑转移SRT包括SRS、分次立体定向放射治疗（fractionated stereotactic radiotherapy, FSRT）和大分割立体定向放射治疗（hypofractionated stereotactic radiotherapy, HSRT）。2006年，美国放射肿瘤学会（American Society for Radiation Oncology, ASTRO）和美国神经外科医师协会（American Association of Neurological Surgeons, AANS）联合定义SRS为单次剂量或者2～5分次的SRT。SRS具有定位精确、剂量集中、损伤相对较小等优点，能够很好地保护周围正常组织，控制局部肿瘤进展，缓解神经系统症状，且对神经认知功能影响小，已逐渐成为脑转移瘤的重要治疗手段。最初SRS仅推荐用于单发小体积转移瘤的治疗，但随着放疗机器和图像引导设备的日渐先进，SRS与FSRT的适应证越来越广泛。目前，SRT和FSRT治疗的主要适应证为：（1）单发直径4～5 cm以下的转移瘤（SCLC除外）的初程治疗；（2）≤4个转移灶的初程治疗；（3）WBRT失败后的挽救治疗；（4）颅内转移灶切除术后的辅助治疗；（5）既往接受SRS治疗的患者疗效持续时间超过6个月，且影像学认为肿瘤复发而不是坏死，可再次考虑SRS。RTOG 90-05研究探讨了SRS治疗复发性原发脑瘤或脑转移瘤的耐受剂量，以SRS治疗后3个月内发生4～5级或不可逆的3级神经毒性为观察终点，结果显示，SRS的最大耐受剂量在肿瘤最大径≤2 cm、2.1～3 cm和3.1～4 cm时分别为24 Gy、18 Gy和15Gy；（6）局限的脑膜转移灶WBRT基础上的局部加量治疗。

对于1～4个病灶的脑转移瘤，单纯SRT比单纯WBRT具有生存优势，且能更好地保留认知功能。多项研究结果表明，＞5个甚至＞10个转移病灶应用SRT作为初程治疗，亦可达到不劣于寡转移灶的局部控制率（disease control rate, DCR）。因此，SRT在多发脑转移瘤的治疗中展现了越来越大的潜力。不可否认的是，接受单纯SRT治疗的患者颅内远处失败率高于WBRT，所以对于多发性脑转移瘤患者，初程SRT后需进行密切随访，一般2～3个月复查1次，监测颅内新发病灶的发生情况，并且对患者进行颅内转移风险分层。颅内转移的高危因素包括＞4个转移灶、颅外疾病未控、转移灶体积＞6 cm3以及原发灶诊断和脑转移诊断时间＜60个月等，推荐对于高危患者行SRT联合WBRT，反之则行单纯SRT。

对于大体积病灶（通常为＞3 cm），单次SRS难以达到良好的局部控制效果，且治疗毒性明显提高，因此建议采用FSRT。有研究显示，采用SRS或FSRT或HSRT治疗大体积脑转移瘤的1年DCR为61%～96.6%，不良反应可耐受。FSRT的单次剂量建议3.5～4 Gy，总剂量52.5～60 Gy。对于体积巨大的病灶，可采用分段放疗的模式，给予40～50 Gy后，休息1～2个月，待肿瘤缩小后再进行补量。

由于颅内肿瘤具有难以完整切除的特性，单纯手术治疗后患者极易复发，故术后行术区局部调强适形放疗（对术区较大者）或FSRT治疗很有必要，尤其是对于一般状况良好和颅外疾病控制的预后较好的患者。对于孤立脑转移患者，包括大体积病灶，术后SRS或FSRT可以达到WBRT联合手术的局部控制效果，同时使58.4%～81%的患者免于接受WBRT。

3. 同步加量放疗：对不适合SRS但预期生存时间仍较长的患者，可采用WBRT联合转移灶同步加量的调强放疗技术（intensity modulated radiation therapy， IMRT）。多个研究显示，采用IMRT或螺旋断层放射治疗技术实现WBRT联合肿瘤病灶同步加量，其疗效优于单纯WBRT，和SRS的差异无统计学意义。如果放疗1个月内的增强MRI检查发现脑转移灶离海马距离＞2 cm，则可以使用保护海马的同步加量技术，在提高疗效的基础上进一步保护记忆和认知功能。

（四）内科治疗

1. NSCLC脑转移患者的化疗：尽管传统观点认为，化疗药物由于分子量较大，携带电荷并且容易与白蛋白结合，因此很难穿透血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）对颅内转移病灶发挥抗肿瘤作用，但化疗仍然是NSCLC脑转移患者重要且不可或缺的综合治疗手段之一。以顺铂、卡铂为主的铂类药物为基础，联合第三代细胞毒类药物可给NSCLC脑转移患者带来生存获益。

培美曲塞在非鳞NSCLC中有良好的抗肿瘤活性，是非鳞NSCLC患者一线治疗和维持治疗的重要药物。培美曲塞联合铂类对NSCLC脑转移患者的颅内病灶也有控制作用，化疗组患者的总生存时间（overall survival, OS）明显长于自然生存时间。GFPC07-01研究纳入初治NSCLC脑转移患者，应用标准剂量的顺铂联合培美曲塞方案化疗6个周期，化疗结束或者脑转移进展时进行WBRT，脑转移病灶的有效率（overall response rate, ORR）为41.9%，颅外病灶的ORR为34.9%，中位OS为7.4个月。培美曲塞可以成为NSCLC脑转移患者一个有效的治疗选择。

替莫唑胺是一种新型咪唑四嗪类烷化剂，可在人体内转化成有活性的烷化剂前体，能透过血脑屏障，对于控制NSCLC脑转移有较好的疗效。对于既往接受过WBRT或全身化疗的NSCLC脑转移患者，可应用替莫唑胺以提高DCR、延长OS。替莫唑胺（或联合其他化疗药物）与WBRT序贯或同步应用，尤其是同步应用，可提高颅内转移灶的DCR，为NSCLC脑转移患者提供新的治疗手段。目前相关报道多为Ⅱ期临床研究，结果显示，替莫唑胺在NSCLC脑转移患者的治疗中安全、有效，但由于样本量较少，尚需大规模的Ⅲ期临床研究进一步证实。

2. SCLC脑转移患者的化疗：化疗是SCLC脑转移患者综合治疗的一种有效手段。含铂的依托泊苷或伊立替康两药方案是SCLC患者的标准一线全身化疗方案，对颅内转移病灶也有一定的疗效。对于基线伴脑转移的SCLC患者，有研究显示，伊立替康联合卡铂化疗的颅内ORR为65%，依托泊苷联合顺铂化疗的颅内ORR为37%。因此，建议对于广泛期SCLC伴有无症状脑转移患者的一线治疗可优先采用全身化疗，在全身化疗结束后或脑转移进展时再考虑WBRT。Ⅱ期临床研究结果显示，拓扑替康二线治疗SCLC脑转移患者的颅内ORR为33%。

3. 分子靶向治疗：靶向治疗是NSCLC脑转移患者的重要治疗手段。（1）表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)：多项研究结果表明，EGFR-TKIs治疗具有EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，均可获得较好的客观缓解率。而对于NSCLC脑转移患者，不同EGFR-TKIs的颅内缓解情况存在不同程度的差异。第一代EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。目前，吉非替尼或厄洛替尼用于EGFR基因敏感突变型NSCLC脑转移患者的研究多为回顾性或Ⅱ期临床研究，不同研究间的颅内ORR差异较大，大约为50%～80%。厄洛替尼的血脑屏障渗透率和脑脊液浓度明显高于吉非替尼。但一项回顾性研究对比了厄洛替尼和吉非替尼分别用于EGFR基因敏感突变型NSCLC脑转移患者的一线治疗，结果显示，两者颅内ORR差异无统计学意义。埃克替尼对比WBRT±化疗分别用于EGFR基因敏感突变NSCLC脑转移患者的Ⅲ期随机对照临床研究（BRAIN研究）结果显示，埃克替尼显著改善了伴有脑转移患者的颅内ORR（分别为65%和37%, P=0.001）和颅内中位PFS（分别为10个月和4.8个月, HR=0.56, P=0.014）。第二代EGFR-TKIs包括阿法替尼和达克替尼，在EGFR基因敏感突变型NSCLC脑转移患者的颅内疗效数据均较少。阿法替尼用于EGFR基因敏感突变型NSCLC脑转移患者后线治疗的颅内ORR为35%，颅内DCR为66%。阿法替尼一线用于EGFR敏感突变型NSCLC脑转移患者的回顾性研究数据显示，颅内ORR为72.9%。LUX-Lung7研究的脑转移患者亚组分析结果显示，阿法替尼对比吉非替尼分别用于基线伴脑转移的EGFR基因敏感突变型NSCLC患者的OS差异无统计学意义。由于ARCHER1050研究中未纳入脑转移患者，因此达克替尼治疗NSCLC脑转移的证据尚缺乏。第三代EGFR-TKIs包括奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼，其在控制NSCLC患者脑转移病灶方面均显示出较好的疗效。动物实验结果显示，奥希替尼在脑组织中的分布较吉非替尼和阿法替尼更高，药物的峰浓度（maximum concentration, Cmax）脑组织/血浆比（brain/plasma cmax ratio）在奥希替尼、吉非替尼和阿法替尼分别为3.41、0.21和＜0.36。FLAURA研究中，脑转移亚组患者的分析结果显示，奥希替尼一线治疗EGFR基因敏感突变阳性NSCLC患者的中位PFS获益明显优于第一代EGFR-TKIs（分别为19.1和10.9个月）。AURA3研究中，脑转移亚组患者的分析结果显示，奥希替尼治疗EGFR T790M突变阳性NSCLC患者的颅内中位PFS（分别为11.7和5.6个月）及颅内ORR（分别为70%和31%）较培美曲塞联合铂类化疗组均明显提高。基于中国NSCLC脑转移患者的APOLLP研究结果显示，奥希替尼对于EGFR-TKIs治疗进展后的EGFR T790M突变阳性的脑转移NSCLC患者的颅内ORR为68.8%，颅内DCR为90.9%。奥希替尼对于脑膜转移的NSCLC患者也显示出了良好的疗效，BLOOM研究结果显示，对于既往应用第一代或第二代EGFR-TKIs治疗后进展且伴脑膜转移的晚期NSCLC患者，后续应用奥希替尼治疗的颅内ORR为62%，颅内缓解时间为15.2个月。AURA系列研究的回顾性汇总分析结果显示，对于具有EGFR T790M突变且脑膜转移的NSCLC患者，奥希替尼治疗的颅内ORR为55%。另外一项针对具有软脑膜转移且EGFR基因敏感突变阳性的NSCLC患者的研究结果显示，接受奥希替尼治疗组较其他治疗组（包括其他EGFR-TKIs、化疗、鞘内注射化疗、免疫治疗、全脑放疗等）的OS明显延长（分别为17.0和5.5个月，P＜0.01），且与EGFR T790M的突变状态无关。阿美替尼和伏美替尼为国产第三代EGFR-TKIs，在Ⅱ期关键注册临床研究中均纳入了脑转移患者，阿美替尼治疗EGFR T790M突变阳性伴脑转移NSCLC患者的颅内ORR为60.9%，颅内DCR为91.3%，颅内中位PFS为10.8个月。伏美替尼治疗EGFR T790M突变阳性伴脑转移NSCLC患者的颅内ORR为65.2%，颅内DCR为91.3%，颅内中位PFS未达到；其中160 mg剂量组的颅内ORR为84.6%，颅内中位PFS为19.3个月。一项Meta分析结果显示，EGFR-TKI联合脑部放疗对比单药EGFR-TKI治疗EGFR基因敏感突变型NSCLC脑转移患者的颅内中位PFS和总体中位OS均明显优于EGFR-TKI单药治疗组（P＜0.05），但是不良反应数据缺失。目前，关于EGFR-TKIs联合WBRT或SRT是否可获益、毒性能否耐受的前瞻性研究结论不甚一致，需要进行更深入的临床研究证实。在临床实践中，部分初治NSCLC脑转移患者服用EGFR-TKIs后原发病灶和脑转移灶同时得到缓解，对这样的患者还应择期适时进行SRT或WBRT。一般脑转移瘤体积越小的患者，采用SRS能获得更好的局部控制和对周围脑组织较小的损伤。

（2）间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(anaplastic lymphoma-tyrosine kinase inhibitors， ALK-TKIs)：ALK融合基因是NSCLC另一个明确的治疗靶点。NSCLC患者ALK融合基因的阳性率约为5%。中国NSCLC患者ALK融合基因的阳性率约为3%～11%。目前，中国已经获批上市的ALK-TKIs包括克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼和恩莎替尼。早期对于克唑替尼用于ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者的治疗效果主要是与化疗进行对比。多项研究结果显示，与培美曲塞联合铂类化疗相比，克唑替尼对ALK融合基因阳性的NSCLC脑转移患者颅内转移瘤控制率更高，但是与二代ALK-TKIs比较，颅内转移病灶的疗效欠佳。阿来替尼对比克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床研究中，脑转移亚组患者分析结果显示，阿来替尼的颅内ORR为81%，颅内缓解持续时间（duration of response, DOR）为17.3个月；克唑替尼的颅内ORR为50%，颅内DOR为5.5个月。此外，一项研究汇总分析了两项克唑替尼耐药后应用阿来替尼治疗的Ⅱ期临床研究中脑转移NSCLC患者的结果，阿来替尼的颅内ORR为64%，颅内DOR为10.8个月。塞瑞替尼的ASCEND系列研究中均纳入不同比例的脑转移患者，颅内ORR为30%～70%。ASCEND7研究入组的患者全部为有症状或进展期的脑转移和（或）脑膜转移ALK融合基因阳性的NSCLC患者，结果显示，无论之前是否接受过克唑替尼治疗或脑部放疗，塞瑞替尼均显示较好的颅内疗效，对于伴脑膜转移的NSCLC患者，颅内ORR为20%。Ⅱ期临床研究结果显示，恩莎替尼用于克唑替尼治疗后进展的ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者的颅内ORR为70%。布加替尼Ⅱ期临床研究中，脑转移患者的亚组分析结果显示，90 mg剂量组用于克唑替尼治疗后进展的脑转移患者的颅内ORR为42%，180 mg剂量组的颅内ORR为67%。布加替尼与克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性NSCLC的Ⅲ期临床研究中，脑转移患者的亚组分析结果显示，布加替尼组和克唑替尼组的颅内ORR分别为78%和29%。劳拉替尼与克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性NSCLC患者的Ⅲ期临床研究中，脑转移患者的亚组分析结果显示，劳拉替尼组的颅内ORR为82%，颅内CR率为71%；克唑替尼组的颅内ORR为23%，颅内CR率为8%。（3）c-ros原癌基因1酪氨酸激酶酪氨酸激酶抑制剂（c-ros oncogene 1receptor tyrosine kinase-tyrosine kinase inhibitors， ROS1-TKIs）：大约1%～2%的NSCLC患者具有ROS1融合基因。克唑替尼为目前中国唯一批准的ROS1-TKI，可以作为NSCLC脑转移患者的治疗选择。ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2临床研究的汇总结果显示，恩曲替尼用于ROS1融合基因阳性NSCLC脑转移患者的颅内ORR为55.0％。

4. 抗血管生成药物：贝伐珠单抗是抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的重组人源化单克隆抗体。贝伐珠单抗联合化疗对于非鳞NSCLC脑转移患者是安全、有效的。一项贝伐珠单抗治疗NSCLC脑转移患者的荟萃分析结果显示，与对照组相比，贝伐珠单抗治疗组的疗效更好，经贝伐珠单抗治疗的患者颅内病灶的ORR和DCR均优于颅外病灶，且不增加脑转移患者的出血风险。除此之外，贝伐珠单抗对于放射治疗导致的脑坏死和脑水肿也有一定效果，多项研究表明，贝伐珠单抗可以在一定程度上减轻脑水肿。

5. 免疫治疗：免疫检查点抑制剂程序性死亡受体1（programmed death protein-1， PD-1）和程序性死亡受体配体1（programmed death ligand-1， PD-L1）对于肺癌脑转移有一定治疗效果。回顾性分析结果显示，纳武利尤单抗单药二线及二线以后治疗NSCLC脑转移患者的颅内ORR为9%～28.1%，颅内PFS为2.2～3.9个月，中位OS为7.5～14.8个月。帕博利珠单抗单药一线和一线以后治疗PD-L1≥1%的NSCLC脑转移患者的颅内ORR为29.7%。KEYNOTE-189研究中对脑转移患者的亚组分析显示，与安慰剂联合培美曲塞和铂类相比，帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类显著延长了脑转移患者的OS，分别为19.2和7.5个月（HR=0.41，95%CI为0.24～0.67）。OAK研究对比了阿特珠单抗或多西他赛二线治疗NSCLC患者的疗效，在脑转移的患者中，阿特珠单抗组与多西他赛化疗组的中位OS分别为16和11.9个月，虽然差异无统计学意义，但阿特珠单抗组患者出现新发脑转移灶的中位时间比化疗组明显延长，分别为未达到和9.5个月。因绝大多数肺癌免疫治疗的前瞻性临床研究均排除了脑转移患者，目前PD-1和PD-L1单抗治疗肺癌脑转移的研究多为回顾性分析，这些研究均显示了疗效。

6. 鞘内注射：鞘内注射是将药物直接注入蛛网膜下腔，提高脑脊液内药物浓度，从而杀伤肿瘤细胞。给药途径包括经腰椎穿刺蛛网膜下腔注射化疗药物和经Ommaya储液囊行脑室内化疗。与经腰椎穿刺鞘内注射给药相比，经Ommaya储液囊给药安全性更好，可避免鞘内注射误将药物注射到硬膜外间隙的风险；对于伴有血小板减少症的患者，可避免硬膜外和硬膜下血肿的发生。鞘内注射常用的化疗药物包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。鞘内注射化疗药物的同时给予糖皮质激素可减轻化疗药物的神经毒性、缓解症状。腰椎穿刺时行脑脊液常规、生化和细胞学检查有助于监测疗效并指导治疗。鞘内化疗是NSCLC脑膜转移的重要治疗手段，对于脑实质转移，目前尚无明确支持证据。

（五）对症治疗

肺癌脑转移患者常伴有颅内压升高导致的头痛、恶心、呕吐等症状，颅内高压的患者属于肿瘤急症，首先是积极给予脱水和利尿治疗以降低颅内压，可选择的药物包括甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮质激素，尤其是地塞米松可减轻脑水肿、改善脑转移患者的生活质量，但不改善预后。其次是控制症状，包括抗癫痫和镇痛治疗，由于抗癫痫药物不能降低无癫痫症状的NSCLC脑转移患者的癫痫发作风险，因此一般仅用于有癫痫发作症状的患者，不做预防性应用。头痛明显患者可予止痛对症治疗。

1. 甘露醇：20%甘露醇125～250 ml静脉注射，依据症状每6～8 h 1次，同时严密监测血浆电解质和尿量。甘露醇通过提高血浆渗透压，导致包括脑、脑脊液等组织内的水分进入血管内，从而减轻组织水肿，降低颅内压和脑脊液容量及其压力，可用于治疗脑转移瘤引起的脑水肿和颅高压，防止脑疝的发生。既往国内外动物实验和临床研究表明，甘露醇具有暂时性开放血脑屏障、促进化疗药物向患者颅脑病灶渗透、提高颅内血药浓度和疾病缓解率的作用。

2. 糖皮质激素：糖皮质激素是脑转移瘤周围水肿重要的治疗用药，具有改善肿瘤颅内转移相关症状的作用。其中地塞米松应用最为广泛，常与甘露醇联合使用。对于没有占位效应的无症状脑转移患者，目前没有足够的证据支持应用激素治疗。对于轻微症状性脑转移患者，推荐使用激素以暂时缓解继发性颅内压增高和脑水肿引起的症状，建议地塞米松的起始剂量为4～8 mg/d。有中度至重度占位效应相关症状的脑转移患者，建议提高地塞米松剂量，如16 mg/d及以上。手术切除脑转移瘤前应用糖皮质激素可减轻术前和术后脑水肿，放疗时应用糖皮质激素可减轻早期放疗反应。需警惕糖皮质激素的不良反应，防止消化性溃疡、血糖升高等。糖尿病患者必须慎用糖皮质激素。

3. 利尿剂：呋塞米20～40 mg静脉推注，依据颅内压增高程度、临床症状和24 h尿量调整剂量和频次，但须严密监测血浆电解质变化，尤其是低钠和低钾血症。

4. 抗癫痫治疗：部分肺癌脑转移患者在确诊前出现癫痫，亦有部分患者在病情发展过程中出现癫痫发作。应根据患者病情适时应用抗癫痫药物，并警惕抗癫痫治疗潜在的副作用，如肝功能异常、认知障碍和共济失调等。

五、预 后

在分级预后系统（graded prognostic assessment, GPA）的基础上，根据不同原发肿瘤脑转移的差异进一步提出了诊断特异性GPA（diagnosis-specific, DS-GPA）。在DS-GPA中，肺癌脑转移的预后因素包括年龄、卡氏评分（Karnofsky, KPS）、颅外转移和脑转移数目，具体评分标准如表1。0～1分、1.5～2分、2.5～3分和3.5～4分NSCLC患者的中位OS分别为3.02、5.49、9.43和14.78个月；而0～1分、1.5～2分、2.5～3分和3.5～4分SCLC患者的中位OS分别为2.79、4.90、7.67和17.05个月。NSCLC和SCLC脑转移患者的中位OS分别为7.0和4.9个月。

六 随 访

肺癌脑转移患者诊治后应定期随访并进行相应的检查。检查方法包括病史、体格检查、血清肿瘤标志物检查、影像学检查等，频率一般为治疗后每2～3个月随访1次，病情变化时随时就诊，以根据病情变化采取相应的诊疗措施。本指南参考了国内外权威的肺癌诊疗指南以及最新的研究进展。由于临床实践中肺癌脑转移患者存在较大的个体差异，需根据具体情况决定每位患者的治疗策略，本指南仅供参考。

下面看一下Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南

原发性肺癌（以下简称肺癌）是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。国家癌症中心2019年发布的数据显示，2015年中国新发肺癌病例约为78.7万例，发病率为57.26/10万，位于恶性肿瘤发病率第1位；其中男性52.0万例，发病率为73.90/10万，居恶性肿瘤第1位；女性26.7万例，发病率为39.78/10万，居恶性肿瘤第2位。2015年中国肺癌死亡人数约为63.1万例，死亡率为45.87/10万，位于恶性肿瘤死亡的第1位。

国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer， IASLC）2015年制定了第八版肺癌TNM分期。美国医疗保险监督、流行病学和最终结果数据库显示，在初诊时约57%的肺癌患者已经发生了远处转移。因此，Ⅳ期患者的治疗是肺癌治疗体系的重要组成部分，也是近年来肺癌治疗领域研究进展最多的部分。病理诊断是肺癌诊断的金标准，基于遗传特征的分子分型使Ⅳ期肺癌的治疗步入了个体化分子靶向治疗时代，2015年世界卫生组织（World Health Organization， WHO）发表了新的肺肿瘤组织学分类。与2004年版分类相比，其中一项最主要的变化就是在Ⅳ期肺癌患者的个体化治疗策略中强调了分子遗传学的作用。近年来以细胞程序性死亡受体1（programmed cell death 1， PD-1）和程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1， PD-L1）为靶点的免疫检查点抑制剂开辟了肺癌的免疫治疗，取得了令人瞩目的成果。

为了及时反映国内外Ⅳ期肺癌治疗的新进展，进一步规范和提高我国Ⅳ期肺癌的治疗水平，改善患者的预后，中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会组织专家对《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2020年版）》的部分内容进行了更新。

这些信息对患者肺癌治疗无疑带来希望。

一、临床表现

Ⅳ期肺癌患者可出现刺激性干咳、咯血、胸痛、发热和气促等。当肿瘤在胸内蔓延侵及周围组织时，可导致喉返神经压迫、上腔静脉阻塞综合征、霍纳氏综合征、胸腔积液和心包积液等病理性改变导致的临床症状。远处转移至脑、骨、肝、肾上腺及其他器官时，可引起相应器官转移的临床表现。另外，部分患者可出现副肿瘤综合征，包括库欣综合征、抗利尿激素分泌异常综合征、高钙血症、类癌综合征和继发增殖性骨关节病等，甚至有少数患者以恶液质状态为首发表现。

二、体格检查

除肺癌局部侵犯和远处转移导致的体征外，部分Ⅳ期肺癌患者可出现杵状指（趾）、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调和声音嘶哑等征象。体检发现声带麻痹、上腔静脉阻塞综合征和霍纳氏综合征等表现时，需警惕肺癌局部侵犯及转移。如患者出现皮下结节和锁骨上淋巴结肿大等需除外远处转移；出现下肢不对称性肿胀或压痛需注意是否存在下肢深静脉血栓，并警惕肺栓塞的发生。

三、辅助检查

（一）实验室检查

1. 一般检查：患者在治疗前，应行血常规、肝肾功能等实验室检查，必要时行甲状腺功能和心肌标志物检查，以评估患者的身体状况以及是否适于采取相应的治疗措施。对于行有创检查或手术治疗的患者，还需行凝血功能检测以及甲、乙、丙型肝炎、梅毒、艾滋病检查，以明确是否存在相应传染性疾病病原携带或疾病状态。

2. 肿瘤标志物：肺癌相关的血清肿瘤标志物包括癌胚抗原、糖类抗原（carbohydrate antigen， CA）125、CA153、细胞角蛋白片段19和鳞状上皮细胞癌抗原等，小细胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC）具有神经内分泌特点，与促胃泌素释放肽前体、神经元特异性烯醇化酶、肌酸激酶BB以及嗜铬蛋白A（CgA）等相关，可作为监测治疗反应和早期复发的辅助指标，联合检测可提高其在临床应用中的灵敏度和特异度。

3. 血清表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）基因突变检测：与肿瘤组织比较，循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA， ctDNA）中EGFR基因突变检测具有高度特异性。IGNITE、IPASS和IFUM研究中的特异度分别为100%、99.8%和97.2%；但灵敏度相对较低，分别为43.1%、65.7%和49.6%。欧洲药品管理局2014年9月25日批准，当难以获取肿瘤组织样本时，可采用外周血ctDNA作为补充标本评估EGFR基因突变状态，以明确可能从吉非替尼治疗中获益的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）患者。中国食品药品监督管理局（Chinese Food and Drug Administration， CFDA）于2015年2月13日批准吉非替尼说明书进行更新，在推荐所有NSCLC患者的肿瘤组织均应进行EGFR基因突变检测基础上，补充了如果肿瘤标本不可评估，可使用从血液（血浆）标本中获得的ctDNA进行评估，以明确最可能从吉非替尼治疗中受益的NSCLC患者。因此，血液（血浆）标本检测ctDNA评估EGFR基因突变状态是选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）治疗的补充检测手段。

（二）影像检查

肺癌的影像检查方法主要包括X线胸片、计算机断层扫描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、超声、核素显像和正电子发射计算机断层扫描（positronemission tomography／computed tomography， PET-CT）等方法，主要用于Ⅳ期肺癌诊断、分期、再分期、疗效监测和预后评估等。

1. 胸部X线检查：胸部X线由于分辨率低，容易造成误诊和漏诊，因此，目前不推荐胸部X线作为Ⅳ期肺癌治疗前后的常规检查方法。

2. 胸部CT检查：胸部CT对于Ⅳ期肺癌诊断、分期、疗效评价及治疗后随诊具有重要意义，是肺癌最主要和最常用的影像检查方法。无禁忌证的患者一般应予静脉碘对比增强，以区别肿瘤病灶与邻近的血管和软组织、观察大血管受侵等。建议用螺旋CT常规以5 mm层厚扫描；若需要行大血管、气道、肺病变多平面重组和三维重建以及药物临床试验需要精确疗效评估，建议加做≤1.25mm连续层厚重建（CT薄层重建）。对于疗效评估，常规需要在固定的窗宽和窗位（如肺窗或者纵隔窗）测量病灶。

3. MRI检查：MRI特别适用于判定脑、脊髓有无转移。另外，MRI检查可用于判定胸壁或纵隔是否受侵；显示肺上沟瘤与臂丛神经及血管的关系。对于禁忌注射碘造影剂的患者，MRI是观察纵隔、肺门大血管受侵情况及淋巴结肿大的首选检查方法。

4. 超声检查：超声主要用于发现腹部实性重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴结有无转移，也用于双侧锁骨上淋巴结的检查；超声还常用于胸腔积液和心包积液抽取时的定位、超声引导下的胸腔或心包积液穿刺引流，亦可用于引导穿刺活检（有肺气或骨骼遮挡不适合）。

5. 放射性核素骨扫描检查：放射性核素骨扫描是用于判断肺癌骨转移的常规检查。当骨扫描检查提示骨可疑转移时，对可疑部位进行MRI、CT或PET-CT等检查验证，并判断局部转移病变增生或破坏改变及程度。

6. PET-CT检查：PET-CT是肺癌诊断、分期与再分期、疗效评价和预后评估的有效方法。

（三）内窥镜检查

内窥镜检查可获取细胞学和组织学诊断，主要包括支气管镜检查、经支气管针吸活检术(transbronchial needle aspiration， TBNA)、超声支气管镜引导的TBNA、经支气管肺活检术、支气管镜下冷冻活检、电磁导航支气管镜、纵隔镜检查和胸腔镜检查。

（四）重要脏器功能检查

1. 骨髓造血功能：大多数化疗药物会对骨髓造血功能产生不良反应，主要表现为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血，在化疗前应该进行血常规检查，以了解骨髓造血功能，根据检查结果决定患者是否可以进行化疗。在化疗过程中应定期监测血常规，根据血常规变化给予适当的治疗，并调整化疗药物的给药剂量和治疗周期。靶向治疗和免疫治疗药物也会对骨髓造血功能产生不同程度的影响，同样也应予以重视。

2. 心脏功能：心肌标志物、心电图、超声心动图和放射性核素心脏扫描是监测心脏功能的常用检查方法。化疗药物、靶向治疗药物和免疫检查点抑制剂均有可能导致心脏功能损伤，所以Ⅳ期肺癌患者，尤其是既往有心脏基础疾病的肺癌患者，应该在治疗开始前进行心脏功能检查，根据检查结果决定患者是否可以进行下一步治疗。在治疗过程中应定期监测心脏功能，根据心功能变化给予相应的处理，并对治疗方案进行调整。

3. 肺脏功能：外周血氧饱和度、动脉血气分析和肺功能检查是评估肺脏功能的常用检查方法。由于原发疾病的影响，Ⅳ期肺癌患者往往会存在一定程度的肺脏功能损伤，对于已经有咳嗽、喘憋或呼吸困难等呼吸道症状的患者，肺脏功能损伤程度较无症状者更加明显。在抗肿瘤治疗开始前进行肺脏功能检查可以帮助医师了解患者的残存肺脏功能，根据检查结果决定患者是否可以进行治疗，治疗过程中监测肺脏功能可以帮助医师了解治疗药物对肺脏功能的损害程度，从而及时调整治疗方案。

4. 肝肾功能：肝酶、血清白蛋白、血肌酐、内生肌酐清除率和尿蛋白等是评估肝肾功能的常用指标。多种类型的抗肿瘤药物均可引起患者肝肾功能的损伤，在抗肿瘤治疗开始前应该进行血生化及尿常规检查来了解患者肝肾功能，根据检查结果决定患者是否可以进行抗肿瘤治疗。在治疗过程中应定期监测肝肾功能，根据肝肾功能检查结果变化给予适当的治疗，并调整治疗药物的剂量和治疗周期。

5. 内分泌功能：甲状腺功能、肾上腺功能、垂体功能和胰腺功能等相关检查是评估内分泌功能的常用指标。免疫检查点抑制剂，如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂等抗肿瘤单克隆抗体均可引起患者全身内分泌器官的损伤，导致内分泌激素的分泌异常，引起相应的症状。在开始应用免疫检查点抑制剂治疗前，应该进行甲状腺功能、肾上腺功能、垂体功能和胰腺功能等相关检查，了解患者内分泌功能，根据检查结果决定患者是否可以进行免疫检查点抑制剂治疗。在治疗过程中应定期监测上述指标，根据检查结果调整治疗方案，如患者内分泌功能出现异常，应进行相应处理。

（五）其他检查技术

痰和肺泡灌洗液及浆膜腔积液细胞学检查、经胸壁肺内肿物及纵隔肿瘤穿刺针吸活检术、胸腔穿刺术、胸膜活检术、浅表淋巴结和皮下转移结节活检术是Ⅳ期肺癌诊断的重要方法。

四、病理诊断

（一）标本固定标准

使用4%甲醛固定液，避免使用含有重金属的固定液，固定液量应大于等于所固定标本体积的10倍，常温固定。标本从离体到固定时间不宜超过30min。活检标本直接放入固定液，支气管镜活检标本的固定时间为6～24h，手术切除标本的固定时间为12～48h。

不同类型细胞学标本制片固定应采用95%乙醇固定液，时间不宜少于15min，或采用非妇科液基细胞学固定液，固定时间和方法可按说明书进行操作；所有细胞学标本应尽量制作甲醛固定石蜡包埋细胞学蜡块。将细胞学标本离心沉淀置于包埋盒中，后续操作同组织学标本制作蜡块流程。

（二）标本大体描述及取材要求

活检标本核对无误后将送检组织全部取材。

（三）取材后标本处理原则和保留时限

取材剩余组织保存在标准固定液中，并始终保持充分的固定液量和甲醛浓度，以备在病理诊断报告签发后接到临床反馈信息时复查大体标本或补充取材。剩余标本处理的时限建议在病理诊断报告签发1个月后，未接到临床反馈信息，未发生因外院会诊意见分歧而要求复审等情形后，由医院自行按相关流程处理。

（四）组织病理诊断

小的组织标本用于肺癌病理诊断主要解决有无肿瘤及肿瘤类型，对于形态不典型的病例或晚期不能手术的患者，病理诊断需结合免疫组化染色尽可能进行亚型分类，尽量避免使用非小细胞肺癌-非特殊类型的诊断。

（五）病理报告内容

临床信息包括姓名、性别、年龄、病历号、送检科室、病变部位、活检方式或手术方式、相关肿瘤史和治疗史。大体描述内容包括标本类型、肿瘤大小、与支气管或胸膜的关系、其他伴随病变或多发病变、切缘。诊断内容包括肿瘤部位、组织学亚型。

（六）免疫组化和特殊染色

腺癌与鳞状细胞癌鉴别的免疫组化标志物宜选用TTF-1、Napsin-A、P40和CK5/6；神经内分泌肿瘤标志物宜选用CD56、Syn、CgA、Ki-67和TTF-1，在具有神经内分泌形态学特征基础上，至少有一种神经内分泌标志物明确为阳性，阳性细胞数应>10%肿瘤细胞量才可诊断神经内分泌肿瘤；细胞内黏液物质的鉴别宜进行黏卡、AB-PAS特殊染色；可疑累及胸膜时应进行弹力纤维特殊染色确认。

（七）分子病理检测

对于Ⅳ期NSCLC中的肺腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，应在诊断的同时常规进行EGFR基因突变和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）融合基因及c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase， ROS1）融合基因检测。如有必要可进行转染时发生重排（rearranged during transfection, RET）融合基因、鼠类肉瘤病毒癌基因（kisten ratsarcoma riral oncogene homolog， KRAS）、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B， BRAF）基因V600E、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2， HER-2）基因突变、神经营养型受体酪氨酸激酶（neurotrophic receptor kinase, NTRK）融合基因、MET基因高水平扩增及MET基因14号外显子跳跃缺失突变等分子检测。

1. EGFR基因突变检测：推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC患者进行EGFR基因突变检测，建议对于小的组织标本诊断或不吸烟的鳞癌患者也进行检测。

（1）EGFR基因突变检测的标本和处理方法：手术切除和活检的组织标本是最常见的用于EGFR基因突变检测的标本类型，建议优先选择组织标本进行检测，规范处理的组织标本可以满足检测要求。原发灶和转移灶的组织标本均可用于EGFR基因突变检测，细胞学标本也可以用于检测。

应规范不同标本的处理方法，组织标本的固定应使用4%甲醛固定液，避免使用酸性及含有重金属离子的固定液。活检组织标本一般固定6～24h，手术切除标本需固定12～48h。

肿瘤组织切片应由病理医师审阅复核，评估肿瘤细胞含量，必要时在显微镜下定位标出肿瘤组织区域，进行人工切割刮取组织，以保证有足量的肿瘤细胞提取DNA。对于肿瘤细胞数量不达标的样本应重新采集。

（2）EGFR基因突变检测方法：目前，检测EGFR基因突变最常用的方法是扩增阻遏突变系统（amplification refractory mutation system， ARMS）。建议使用权威机构批准上市的EGFR基因突变检测试剂盒。

二代测序（next generation sequencing， NGS）技术可以对Ⅳ期NSCLC患者的肿瘤组织或血液进行多基因检测，其临床应用不仅能节省检测样本，还能够提高检测效率。但由于NGS成本较高、技术相对复杂，同时缺乏质控和行业规范，因此限制了该技术的临床常规使用。

检测应包括患者的基本个人信息、病历号、病理诊断、标本类型、肿瘤细胞含量（如肿瘤细胞数量或百分比）、检测方法和检测结果，同时标明标本接收日期和报告日期，由检测员和另一位有经验的医师审核并出具报告。检测结果中EGFR基因突变类型应采用国际通用的人类基因组变异协会命名法则命名。

（3）第一代和第二代EGFR-TKI耐药后的分子病理检测：第一代、第二代EGFR-TKI治疗失败的患者，在条件允许的情况下应再次进行肿瘤组织活检，明确病变组织学类型，如果病理为NSCLC，建议进行EGFR T790M基因突变检测。对于无法获取肿瘤组织的患者，可用外周血提取ctDNA行EGFR T790M基因突变检测，常用方法包括ARMS、Super-ARMS法和NGS等。当没有EGFR T790M基因突变的证据时，可进行其他耐药相关基因的检测，如MET基因扩增和HER-2基因扩增等。

2. ALK融合基因检测：推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC患者进行ALK融合基因检测。

ALK融合基因检测的标本类型：肿瘤原发或转移部位的组织或细胞学标本均可进行ALK融合基因检测，标本处理的要求与EGFR基因突变检测相同。

无论采用哪种标本类型，均应保证足够的肿瘤细胞，尽量排除非肿瘤组织和细胞。石蜡组织切片厚度一般为（5±1）μm。

ALK融合基因检测方法：目前用于ALK融合基因的检测方法主要有荧光原位杂交（fluorescenceinsitu hybridization，FISH）、免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）和逆转录-聚合酶链反应（reverse transcription-polymerase chain reaction， RT-PCR）等。FISH能特异和灵敏地检测出ALK融合基因，是目前检测ALK融合基因的经典方法，在克唑替尼上市时被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准为ALK融合基因阳性NSCLC的伴随诊断方法。FISH探针包括分离探针和融合探针，分离探针与克唑替尼疗效显示较好的相关性。RT-PCR能够灵敏地检测出已知类型的融合基因。CFDA批准的IHC技术平台与FISH具有高度的检测一致性。

分离探针标记的FISH技术、经权威机构批准的RT-PCR及IHC技术平台均可用于ALK融合基因的检测，其他IHC检测平台可成为ALK融合基因的初筛手段，建议以FISH或RT-PCR方法确认。

在检测报告中需要注明检测方法、检测平台，FISH法需要注明肿瘤细胞数及阳性细胞比例。对患者和标本等信息的要求同EGFR基因突变检测部分。

3. ROS1融合基因检测：推荐所有腺癌或含有腺癌成分的晚期NSCLC患者，应在诊断时常规进行ROS1融合基因检测。对于小活检标本或不吸烟的鳞状细胞癌患者也应进行ROS1融合基因检测。

ROS1融合基因检测方法：与ALK融合基因检测类似，目前用于ROS1融合基因的检测方法有3种：FISH、RT-PCR和IHC。但ROS1 IHC结果不能直接指导临床用药。ROS1 IHC检测结果阳性的患者，需进一步进行RT-PCR或FISH检测确认。ROS1融合基因检测的具体方法详见《ROS1阳性非小细胞肺癌诊断病理专家共识》。

4. BRAF基因突变检测：BRAF基因中一个特定位点（BRAF V600E）的突变导致了第600位氨基酸的改变，对于这部分患者，联合应用BRAF抑制剂和MEK抑制剂的疗效较好。

BRAF基因突变检测方法：目前用于BRAF基因突变检测的常用方法有3种，RT-PCR、Sanger测序法（要求最大程度的肿瘤富集）和NGS法。尽管一些学者已经使用并验证了上述方法，但还需要更加广泛的验证。

5. KRAS基因突变检测：KRAS基因突变中，最常见的突变位点是第12号外显子。存在KRAS基因突变的NSCLC患者预后较差，且EGFR-TKI的疗效也降低。

KRAS基因突变检测方法：目前用于KRAS基因突变检测的常用方法有3种，直接测序法、RT-PCR和NGS法。

6. NTRK融合基因检测：NTRK基因家族包括NTRK1、NTRK2和NTRK3，当NTRK基因与另外1个不相关的基因融合在一起，TRK蛋白将处于持续活跃状态，引发下游信号通路永久性级联反应。

NTRK融合基因检测方法：与我们熟知的ALK、ROS1基因融合的检测方法类似，目前可用于NTRK融合基因的检测方法有4种，分别为FISH、RT-PCR、IHC和NGS，NGS可以检测到大范围的变化，但是基于DNA的NGS可能对NTRK1和NTRK3融合基因的检测能力相对不足。

7. PD-L1表达检测：多项临床研究结果显示，PD-L1表达水平与PD1/PD-L1抑制剂治疗的疗效相关。PD-L1检测标本类型可分为手术切除和活检标本，目前推荐的PD-L1检测方法为IHC。IHC方法检测PD-L1表达水平在临床推广及应用方面存在一定困难，例如，不同PD-1/PD-L1抑制剂需要不同的PD-L1 IHC试剂盒进行检测；不同的PD-L1 IHC检测试剂盒评价标准、阈值、检测平台有所差异等。目前，FDA批准的PD-L1试剂盒包括：Dako公司研发的22C3和28-8，以及Ventana公司研发的SP263和SP142。2019年8月30日，国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准Dako公司的PD-L1 IHC 22C3检测试剂盒上市，这是在中国批准上市的首个PD-L1检测试剂盒。肺癌免疫治疗中的PD-L1检测可以参考《非小细胞肺癌PD-L1免疫组织化学检测规范中国专家共识》。

进行分子病理检测时，肿瘤组织标本的处理和质量控制均应由有经验的病理科医师负责，所有标本均应在尽量短的时间内进行检测，在进行切片时应有措施避免不同病例的病理组织间的交叉污染。

五、分期

1. NSCLC：目前，NSCLC的分期采用IASLC 2015年第八版分期标准。第八版分期标准中Ⅳ期肺癌的定义为：任何T，任何N和M1a/b/c。M1a包括胸膜播散（恶性胸腔积液、心包积液或胸膜结节）以及对侧肺叶出现孤立性癌结节；M1b包括远处单个器官的孤立转移（包括单个非区域淋巴结的转移）；M1c包括远处单个或多个器官多发转移。

2. SCLC：目前，SCLC的分期可采用美国退伍军人肺癌协会提出的的局限期和广泛期分期方法。广泛期为病变超出同一侧胸腔，包括恶性胸腔积液、心包积液及远处转移。近年来IASLC建议，SCLC同时采用NSCLC的TNM分期，广泛期患者均为Ⅳ期（任何T，任何N，M1a/b/c），或者T3～4（T3：肿瘤最大径＞5cm且≤7cm；直接侵犯以下任何一个器官：胸壁、膈神经、心包；同一肺叶出现孤立性癌结节；符合以上任何一个条件即为T3。T4：肿瘤最大径＞7 cm；无论大小，侵犯以下任何一个器官：纵隔、膈肌、心脏、大血管、喉返神经、隆突、气管、食管、椎体；同侧不同肺叶内孤立癌结节）由于肺部多发癌结节或肿瘤（癌结节）体积太大而不能包含在一个可接受的照射野中。

六、治疗

（一）治疗原则

Ⅳ期肺癌应采用以全身治疗为主的综合治疗原则，根据患者的病理类型、分子遗传学特征和机体状态制定个体化的治疗策略，以期最大程度地延长患者生存时间、控制疾病进展速度、提高生活质量。

1. Ⅳ期NSCLC的治疗：Ⅳ期NSCLC的治疗原则是以全身治疗为主的综合治疗。在一线治疗前应首先获取肿瘤组织，明确病理诊断和分子分型，根据检测结果决定治疗方案。近20年来靶向治疗使Ⅳ期NSCLC进入了基于驱动基因变异的个体化精准治疗时代，显著改善了患者的治疗效果和生活质量，近几年免疫检查点抑制剂治疗使Ⅳ期NSCLC的长期生存得到了显著改善。

（1）一线治疗

①驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC患者：对于EGFR基因敏感突变阳性的患者，推荐EGFR-TKIs治疗，如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼或奥希替尼。对于ALK融合基因阳性的患者，推荐ALK-TKIs治疗，如阿来替尼或克唑替尼。2020年5月22日，美国FDA批准布加替尼用于ALK融合基因阳性患者的一线治疗，但中国尚未上市。对于ROS-1融合基因阳性的患者，推荐克唑替尼治疗。2019年8月23日，美国FDA批准恩曲替尼用于ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的一线治疗，但中国尚未上市。由于各种原因，一线治疗无法使用上述相应靶向药物的患者，应当选择含铂两药方案化疗，对于无抗血管生成药物治疗禁忌证的患者，可以考虑化疗联合贝伐珠单抗（非鳞癌）或重组人血管内皮抑素治疗。

②驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC患者：EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性及ROS1融合基因阴性的NSCLC患者，美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG）体力状况（performance status， PS）评分为0～1分，如果PD-L1肿瘤比例评分（tumor proportion score, TPS）≥50%，一线推荐帕博利珠单抗单药治疗，对于非鳞NSCLC患者，也可选择帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类药物化疗，对于鳞状NSCLC患者，也可选择帕博利珠单抗联合紫杉醇或紫杉醇（白蛋白结合型）和铂类药物化疗；如果PD-L1 TPS为1%～49%，推荐帕博利珠单抗联合含铂两药方案化疗，也可选择帕博利珠单抗单药治疗；如果PD-L1 TPS＜1%，推荐帕博利珠单抗联合含铂两药方案化疗。另外，无论PD-L1是否表达，驱动基因阴性Ⅳ期非鳞NSCLC患者也可一线使用卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类药物化疗。2019年12月3日，FDA批准阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂用于无EGFR或ALK基因变异的非鳞NSCLC患者的一线治疗，但阿特珠单抗在中国尚无一线治疗NSCLC的适应证。若由于各种原因无法一线应用帕博利珠单抗单药或联合含铂两药方案化疗，或卡瑞利珠单抗联合含铂两药化疗，应当采取含铂两药方案化疗；对不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂类两药联合方案化疗。ECOG PS评分为2分的患者应考虑给予非铂单药化疗。对于合适的患者，可以考虑化疗联合贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑素治疗。一线治疗结束无进展的非鳞NSCLC患者可考虑培美曲塞或贝伐珠单抗维持治疗。ECOG PS评分≥3分的患者不建议使用细胞毒类药物化疗，建议采用最佳支持治疗。

（2）二线治疗

①驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC患者：EGFR基因敏感突变的患者，如果一线和维持治疗时没有应用EGFR-TKIs，二线治疗时应优先应用EGFR-TKIs；对于一线应用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和达克替尼治疗后耐药且伴EGFR T790M基因突变的患者，首选奥希替尼或阿美替尼；对于一线应用奥希替尼治疗后进展的患者，可再次进行基因检测以明确耐药机制，根据检测结果选择相应靶向药物或者全身化疗。

ALK融合基因阳性的患者，如果一线应用克唑替尼治疗后进展，二线治疗可选择阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼。2020年11月19日，NMPA批准了恩莎替尼用于治疗此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK融合基因阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的上市申请。2017年4月28日，美国FDA批准布加替尼用于克唑替尼耐药后ALK融合基因阳性NSCLC患者的二线治疗适应证，但布加替尼在中国尚未上市；如果一线应用阿来替尼治疗后进展，二线治疗推荐应用全身化疗，同时应尽可能再次取样本进行基因检测，根据不同的耐药突变制定治疗策略。2018年11月2日，美国FDA批准了劳拉替尼用于第二代ALK-TKIs一线治疗、或第一和第二代ALK-TKIs均耐药的ALK融合基因阳性NSCLC的后线治疗适应证，但劳拉替尼尚未在中国上市。

ROS1融合基因阳性的患者，一线治疗应用克唑替尼后进展者，二线治疗建议全身化疗。对于应用EGFR-TKI、ALK-TKI或ROS1-TKI发生寡进展或中枢神经系统进展的患者，可继续应用原靶向药物并联合局部治疗。

②驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC患者：对于EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性和ROS1融合基因阴性、一线接受含铂方案化疗后进展的患者，二线治疗推荐纳武利尤单抗单药或其他化疗方案。

（3）三线治疗

① 驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC患者：对于EGFR基因敏感突变、ALK融合基因阳性或ROS1融合基因阳性的患者，如果一、二线治疗未接受相应靶向药物治疗，三线治疗推荐接受相应靶向药物治疗；如果接受过相应标准靶向药物治疗且接受过2种系统化疗后出现进展或复发，三线治疗推荐应用安罗替尼。

②驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC患者：对于EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性及ROS1融合基因阴性，既往接受过至少2种系统化疗后出现进展或复发的患者，三线治疗推荐安罗替尼。

③对于ECOG PS评分为0～2分的患者，积极的三线治疗或可带来获益，在综合评估潜在的治疗风险和获益后，可给予二线治疗未用的治疗方案，如纳武利尤单抗单药治疗或多西他赛或培美曲塞单药治疗。

在全身治疗基础上针对具体的局部情况，可以选择恰当的局部治疗方法，以求改善症状、提高生活质量。

2. 广泛期SCLC的治疗：广泛期SCLC应采用化疗为主的综合治疗。

（1） 一线治疗：一线治疗推荐EP方案（依托泊苷联合顺铂）、EC方案（依托泊苷联合卡铂），IP方案（伊立替康联合顺铂）、IC方案（伊立替康联合卡铂）作为可选方案。化疗有效患者可考虑行预防性全脑照射（prophylactic cranial irradiation， PCI）治疗。如果化疗有效、远处转移病灶得到控制且一般情况尚好者，可行胸部病变放疗。2020年2月13日，NMPA批准阿特珠单抗联合EC方案（阿特珠单抗联合依托泊苷联合卡铂）用于广泛期SCLC的一线治疗。2020年3月30日，美国FDA批准徳瓦鲁单抗联合依托泊苷和铂类用于广泛期SCLC的一线治疗，徳瓦鲁单抗已在中国上市，但在中国尚无SCLC一线治疗的的适应证。

（2） 二线治疗：二线治疗推荐参加临床试验，或根据复发时间选择治疗方案，对于6个月内复发进展、体力状况允许的患者，可选择的二线治疗包括伊立替康、紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺等单药治疗；对于6个月后复发进展的患者，建议采取原一线方案治疗。

（3） 三线治疗：对于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的患者，三线治疗建议选择安罗替尼。2018年8月16日和2019年6月17日，美国FDA分别批准纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于治疗既往接受过含铂化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性SCLC患者，上述两种药物在中国均尚未获得SCLC患者后线治疗适应证。

（二）内科治疗

1. Ⅳ期NSCLC的化疗

（1） 一线化疗：在中国，长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、培美曲塞联合铂类药物是最常见的含铂两药联合化疗方案。对于非鳞NSCLC，培美曲塞联合顺铂方案的总生存时间（overall survival, OS）明显优于吉西他滨联合顺铂方案，且耐受性更好。2014年5月4日，CFDA批准培美曲塞联合顺铂应用于局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者的治疗。

紫杉醇（白蛋白结合型）联合卡铂是一个新的一线治疗晚期NSCLC的有效方案。Ⅲ期临床试验结果显示，对于晚期肺鳞癌患者紫杉醇（白蛋白结合型）联合卡铂方案的总有效率明显高于紫杉醇联合卡铂方案，而对于非鳞NSCLC患者两个方案的总有效率相似。亚组分析显示，对于年龄＞70岁的老年患者，与紫杉醇联合卡铂方案比较，紫杉醇（白蛋白结合型）联合卡铂方案显著延长了OS。因此，2012年10月11日美国FDA批准紫杉醇（白蛋白结合型）与卡铂联合应用于晚期NSCLC，但目前NMPA尚未批准该药应用于晚期NSCLC。

目前NSCLC患者常用的一线化疗方案见表1。

（2）维持治疗：对一线化疗达到疾病控制［完全缓解（complete remission， CR）+部分缓解+稳定］的Ⅳ期NSCLC患者，可选择维持治疗。按照是否沿用一线化疗方案中的药物，将维持治疗分为同药维持治疗和换药维持治疗两种方式。可以用于同药维持治疗的化疗药物有培美曲塞（非鳞癌）、吉西他滨，换药维持治疗的药物有培美曲塞（非鳞癌）。培美曲塞用于Ⅳ期非鳞NSCLC换药维持治疗的研究结果显示，一线含铂两药方案化疗后培美曲塞维持治疗可延长无进展生存时间（progression-free survival, PFS）和OS，Ⅳ期非鳞NSCLC患者培美曲塞联合顺铂化疗后培美曲塞同药维持治疗较安慰剂明显延长OS。

（3）二线和（或）三线化疗：二线化疗可选择多西他赛或吉西他滨，对于非鳞NSCLC可选择培美曲塞。三线治疗可选择参加临床试验或给予最佳支持治疗。

2. 广泛期SCLC的化疗

（1）一线化疗：SCLC的生物学特性不同于其他组织学类型的肺癌，诊断时局限期患者占1/3，广泛期患者占2/3。化疗是广泛期SCLC最主要的治疗手段，是广泛期SCLC患者的一线标准治疗。对于ECOG PS评分为0～2分者，推荐的一线化疗方案有EP、EC、IP或IC方案。临床试验结果显示，对于未经治疗的广泛期SCLC患者，IP方案的疗效不劣于EP方案。广泛期SCLC、ECOG PS评分为3～4分者，可在最佳支持治疗的基础上，根据患者的肿瘤情况、机体状况、患者及家属的意愿等进行综合分析，权衡利弊，谨慎地选择治疗方案，可能的选择包括单药化疗、减少剂量的联合化疗、必要时联合局部放疗等。ECOG PS评分为3～4分、体重下降、病变广泛以及乳酸脱氢酶升高等往往提示预后差。一线化疗后，如果全身播散病灶少、治疗后疾病控制良好、ECOG PS评分为0～2分者，经选择的患者可进行胸部放疗；一线治疗达CR、ECOG PS评分为0～2分者，可考虑PCI。目前SCLC常用的一线化疗方案见表2

（2）二线和（或）三线化疗：一线化疗后或化疗期间出现疾病进展的广泛期SCLC患者，选择二线化疗或参加临床试验。临床上将复发患者分为3类：①难治性复发：一线化疗过程中疾病进展；②耐药复发：一线化疗结束后3个月内疾病进展；③敏感复发：一线化疗结束3个月以后疾病进展。

二线化疗的疗效与患者对一线化疗的反应及从一线化疗到疾病复发的时间有关。总体上，二线化疗的有效率和缓解期均不如一线化疗，一线化疗有效者病情进展后再次化疗更可能获益，难治或耐药复发患者对大多数药物的疗效差，有效率≤10%，敏感复发者的预期有效率约为25%。3个月内疾病复发进展的患者推荐参加临床试验。3～6个月内复发者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇治疗。6个月后疾病进展者可选择初始治疗的化疗方案。

对于二线化疗后复发的患者，如果不适合应用安罗替尼，可以选择参加临床试验或者最佳支持治疗。

3. 抗血管生成药物治疗

（1）重组人血管内皮抑素：Ⅲ期临床试验结果显示，在长春瑞滨联合顺铂方案一线化疗的基础上联合重组人血管内皮抑素，能显著提高晚期NSCLC患者的有效率，延长中位至疾病进展时间，两组患者之间的不良反应无显著差异。2006年7月24日CFDA批准重组人血管内皮抑素联合长春瑞滨和顺铂用于晚期NSCLC患者的治疗。

（2）贝伐珠单抗（Bevacizumab）：ECOG 4599研究和BEYOND研究结果均显示，在紫杉醇联合卡铂方案一线化疗的基础上，联合贝伐珠单抗化疗之后再用贝伐珠单抗进行维持治疗，能显著延长晚期非鳞NSCLC的PFS和OS。AVAPERL研究结果显示，培美曲塞联合顺铂和贝伐珠单抗治疗4个周期后用培美曲塞联合贝伐珠单抗两药维持较贝伐珠单抗单药维持能明显延长患者的PFS。2015年7月9日CFDA批准贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞NSCLC患者的一线治疗。2018年10月29日，基于国内多项贝伐珠单抗联合化疗用于晚期非鳞NSCLC患者的回顾性真实世界研究结果，NMPA批准贝伐珠单抗与铂类为基础的联合化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞NSCLC患者的一线治疗。两款国产贝伐珠单抗生物类似药和贝伐珠单抗参照药物，分别联合紫杉醇和卡铂治疗晚期非鳞NSCLC的随机对照Ⅲ期临床研究结果均显示相似性成立。2019年12月10日和2020年6月19日，NMPA分别批准了上述两款贝伐珠单抗生物类似药上市。

（3）安罗替尼：ALTER0303研究结果显示，对于晚期NSCLC三线及以上治疗，与安慰剂组相比，安罗替尼组的PFS和OS显著延长。2018年5月9日，CFDA批准安罗替尼上市，用于既往至少接受过2种系统化疗后出现疾病进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。对于EGFR基因敏感突变阴性或ALK融合基因阴性、既往接受过至少2种系统化疗后出现疾病进展或复发的NSCLC患者，以及EGFR基因敏感突变或ALK融合基因阳性、接受过相应的标准靶向药物治疗、且接受过2种系统化疗后出现疾病进展或复发的晚期NSCLC患者，三线治疗推荐安罗替尼。对于广泛期SCLC，ALTER1202研究结果显示，与安慰剂相比，安罗替尼能显著改善既往接受过至少二线化疗的SCLC患者的PFS和OS。2019年9月3日，NMPA批准安罗替尼用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后疾病进展或复发的SCLC患者的治疗。

4. EGFR-TKIs

EGFR基因是目前肺癌研究最充分的分子靶点。EGFR基因敏感突变（19外显子缺失和21外显子L858R点突变）在白种人群Ⅰ～Ⅳ期肺腺癌中的发生率约为23％。PIONEER研究结果显示，在亚裔Ⅲ～Ⅳ期肺腺癌中EGFR基因突变（包含EGFR18、19、20和21外显子29个突变类型）发生率为51.4%，其中单纯敏感突变（18外显子G719X突变、19外显子缺失及21外显子L858R和L861Q突变）发生率为46.3%，其余为单纯耐药突变（20外显子T790M和S768I突变及20外显子插入突变）或耐药突变和敏感突变共存。中国人群单纯EGFR基因敏感突变发生率为46.7%。一项采用外周血NGS检测中国晚期肺腺癌EGFR基因突变状态的研究结果显示，20%的患者存在多重EGFR基因突变，14%的患者伴有EGFR T790M基因突变。

（1）一线治疗：IPASS、First-SIGNAL、WJTOG 3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、CONVINCE、LUX-Lung 3和LUX-Lung6研究结果均显示，对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，与标准一线化疗方案相比，EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及阿法替尼）在PFS、生活质量和耐受性方面都具有显著的优势。ARCHER 1050及FLAURA研究结果显示，达克替尼及奥希替尼较一代EGFR-TKIs（吉非替尼/厄洛替尼）明显延长患者PFS和OS。因此，NPMA先后批准吉非替尼（2011年2月22日）、埃克替尼（2014年11月13日）、阿法替尼（2017年2月27日）、厄洛替尼（2017年5月22日）、达克替尼（2019年5月15日）和奥希替尼（2019年8月31日）用于一线治疗EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者。奥希替尼还可以一线治疗EGFR T790M基因突变的晚期NSCLC患者。

（2）维持治疗：SATURN、INFORM、EORTC08021研究比较了EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼)与安慰剂对一线含铂两药方案化疗后疾病控制患者维持治疗的疗效，结果显示，EGFR-TKIs组中位PFS优于对照组。EGFR基因突变状态与疗效关系的回顾性研究也进一步证实，EGFR基因敏感突变患者EGFR-TKIs维持治疗后PFS延长。因此，对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，如果一线化疗后病情无进展，可以选择EGFR-TKIs进行维持治疗。

（3）二线和（或）三线治疗：BR21和INTEREST研究结果确立了EGFR-TKIs厄洛替尼和吉非替尼在晚期NSCLC二线和（或）三线治疗中的地位。ICOGEN研究将埃克替尼与吉非替尼进行头对头比较，结果显示，埃克替尼组患者PFS及OS均非劣效于吉非替尼组，但是埃克替尼组的药物相关毒副反应更低。亚组分析结果显示，埃克替尼或吉非替尼对于EGFR基因敏感突变患者的PFS和OS显著优于野生型患者。因此EGFR基因敏感突变的患者，如果一线、二线和维持治疗时未应用EGFR-TKIs，二线和（或）三线治疗应优先应用EGFR-TKIs。

（4）第一代、第二代EGFR-TKIs耐药后治疗：EGFR-TKIs获得性耐药的机制复杂，包括EGFR T790M基因突变、MET基因扩增、PI3K基因突变、EGFR基因扩增以及转变为SCLC等，其中约50%的患者耐药是由于EGFR T790M基因突变引起的。但仍有一些患者的耐药机制尚不清楚，因此，有条件的患者在疾病进展时应再次进行肿瘤组织活检，并进行病理和相关的基因检测，以明确耐药的性质。2017年3月24日，CFDA批准奥希替尼治疗第一代、第二代EGFR-TKI耐药后EGFR T790M基因突变的NSCLC患者。此外，国产多个三代EGFR-TKI在第一代、第二代EGFR-TKI耐药后EGFR T790M阳性的NSCLC治疗中也显示出良好的疗效。APOLLO研究的最新数据显示，阿美替尼治疗第一代或第二代EGFR-TKI治疗后进展的EGFR T790M阳性的NSCLC，总体人群客观有效率（objective response rate, ORR）达68.9%，中位PFS达12.3个月，且安全性良好。2020年3月18日，NMPA批准阿美替尼用于既往经EGFR-TKI治疗进展且EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。伏美替尼用于经第一代或第二代EGFR-TKI治疗后EGFR T790M突变阳性的晚期NSCLC患者，总体人群的ORR达74.1%，中位PFS为9.6个月，且安全性良好。2019年12月17日，NMPA受理了伏美替尼的上市申请并纳入了优先审评。无EGFR T790M基因突变、病情快速进展者可更换化疗；病情缓慢进展或局部进展者，可继续EGFR-TKIs治疗联合局部治疗。针对其他耐药机制治疗的研究正在进行中。

5. ALK-TKIs

ALK融合基因是肺癌的另一个重要治疗靶点。在NSCLC患者中，ALK融合基因阳性的发生率约为5％。中国NSCLC患者ALK融合基因的阳性率约为3％～11％。

（1）一线治疗：克唑替尼是第一代ALK-TKI。PROFILE1001、PROFILE1005、PROFILE1007、PROFILE1014和PROFILE1029研究结果均显示，克唑替尼对于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者具有良好的疗效和安全性。2013年1月22日，CFDA批准克唑替尼用于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的治疗。ALEX和ALESIA研究结果显示，第二代ALK-TKI阿来替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的PFS明显优于克唑替尼。2018年8月15日，CFDA批准阿来替尼一线治疗ALK融合基因阳性的晚期NSCLC。ALTA-1L研究显示，与克唑替尼相比，布加替尼显著提高ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的2年无进展生存率，基线伴脑转移患者的颅内2年无进展生存率也显著提高。2020年5月22日，美国FDA批准布加替尼用于ALK融合基因阳性患者的一线治疗，但中国尚未上市。

（2）二线治疗：ASCEND-2和ASCEND-5研究显示，克唑替尼耐药后，第二代ALK-TKI塞瑞替尼治疗的PFS分别为5.7和5.4个月，ALUR、NP28673和NP28761研究结果显示，克唑替尼耐药后，接受阿来替尼治疗患者的PFS为8.3～9.6个月。2018年5月31日和2018年8月15日，CFDA分别批准塞瑞替尼和阿来替尼用于克唑替尼耐药后ALK融合基因阳性晚期NSCLC的治疗。对于一线接受阿来替尼治疗失败、病情快速进展者可更换化疗；病情缓慢进展或局部进展者，可继续阿来替尼联合局部治疗或更换为化疗。布加替尼的Ⅱ期临床研究（NCT02094573）将克唑替尼耐药后的患者分为A、B两组，A组布加替尼90mg，1次/d；B组连续7 d布加替尼90mg后，增至180mg，1次/d；A组ORR达45%，B组达54%；A组中位PFS为9.2个月（95% CI为7.4～15.6），B组为15.6个月（95% CI为11.1～未达到）；基线伴脑转移患者的颅内病灶ORR为A组为42%，B组为67%。2017年4月28日，美国FDA批准布加替尼用于克唑替尼耐药后ALK融合基因阳性NSCLC患者的二线治疗，但布加替尼在中国尚未上市。如果一线应用阿来替尼治疗后进展，二线治疗推荐应用全身化疗，同时应尽可能再次取样本进行基因检测，根据不同的耐药突变制定治疗策略。劳拉替尼的Ⅱ期临床研究（NCT01970865）显示，劳拉替尼作为一线治疗的ORR为90%；作为克唑替尼耐药后二线或克唑替尼及系统化疗均耐药后三线治疗的ORR为69.5%；作为2～3种ALK-TKI及系统化疗均耐药患者后线治疗的ORR依然为38.7%。2018年11月2日，美国FDA批准了劳拉替尼用于第二代ALK-TKIs一线治疗或第一和第二代ALK-TKIs均耐药的ALK融合基因阳性NSCLC的后线治疗。恩莎替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC克唑替尼耐药后的Ⅱ期临床研究结果ORR为52%，颅内病灶ORR为70%，中位PFS达9.6个月（95% CI为7.4～11.6）。2020年11月19日，NMPA批准了恩莎替尼用于治疗此前接受过克唑替尼治疗后进展的，或对克唑替尼不耐受的ALK融合基因阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的上市申请。

6. 针对其他靶点的治疗

大约1%～2%的NSCLC患者具有ROS1融合基因。克唑替尼治疗ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的ORR约为70%，PFS为15.9～19.3个月。2017年9月23日，CFDA批准克唑替尼用于ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的治疗。恩曲替尼在ROS1融合基因阳性患者的治疗中取得了突破性进展，ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-23项临床研究的汇总结果显示，在53例局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC患者中，恩曲替尼治疗后ORR为77.0％，中位PFS为19.0个月，中位缓解持续时间为24.6个月，颅内客观反应率为55.0％。2019年8月23日，美国FDA批准恩曲替尼用于ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的治疗，但中国尚未上市。此外，针对NTRK融合基因、KRAS G12C突变、MET基因扩增或14号外显子跳跃性突变、RET融合基因、HER-2基因突变和BRAF V600E基因突变等靶点治疗的多个靶向药物研究正在进行中。

7. 免疫治疗

免疫检查点抑制剂改变了Ⅳ期NSCLC的治疗格局，多个PD-1/PD-L1抑制剂获批用于驱动基因阴性晚期NSCLC的一线、二线治疗。PD-1抑制剂包括纳武利尤单抗（Nivolumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗等，PD-L1抑制剂包括阿特珠单抗（Atezolizumab）和徳瓦鲁单抗（Durvalumab）等。

（1）NSCLC的一线免疫单药治疗：KEYNOTE-024研究是第1个头对头比较免疫检查点抑制剂与化疗一线治疗PD-L1≥50%且EGFR敏感基因突变阴性和ALK融合基因阴性的晚期NSCLC 的Ⅲ期临床试验，结果显示，接受帕博利珠单抗单药治疗患者的PFS和OS明显优于标准含铂两药方案化疗患者。2016年10月24日，美国FDA批准帕博利珠单抗单药用于PD-L1肿瘤细胞阳性比例分数（tumor proportion score， TPS）≥50%、且EGFR基因敏感突变阴性和ALK融合基因阴性的转移性NSCLC患者的一线治疗。KEYNOTE-042研究将入组标准进一步扩大至PD-L1 TPS≥1%人群，研究结果显示，帕博利珠单抗单药的PFS和OS明显优于标准含铂两药方案化疗。2019年9月30日，NMPA批准帕博利珠单抗单药用于PD-L1 TPS≥1%、且EGFR基因敏感突变阴性和ALK融合基因阴性的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗。

（2）NSCLC的一线免疫联合治疗：KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究结果显示，无论是非鳞NSCLC还是鳞状NSCLC，帕博利珠单抗联合化疗较单纯化疗组均获益，且与PD-L1表达无关。2019年4月2日，NMPA批准帕博利珠单抗联合培美曲塞和顺铂方案化疗用于EGFR基因敏感突变阴性和ALK融合基因阴性的转移性非鳞NSCLC的一线治疗。2019年11月25日NMPA批准帕博利珠单抗联合紫杉醇或紫杉醇（白蛋白结合型）和卡铂方案化疗用于转移性鳞状NSCLC的一线治疗。卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗和信迪利单抗分别与含铂化疗方案联合一线用于局部晚期或转移性NSCLC对比单纯化疗的Ⅲ期临床研究均得到了阳性结果。2020年6月19日，NMPA批准卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂，用于EGFR敏感基因突变阴性和ALK融合基因阴性的不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞NSCLC的一线治疗。NMPA在2020年4月21日正式受理了替雷利珠单抗联合紫杉醇或紫杉醇（白蛋白结合型）和铂类，用于一线治疗晚期鳞状NSCLC的新适应证上市申请；在2020年6月19日正式受理了替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类，用于一线治疗晚期非鳞NSCLC的新适应证上市申请。NMPA于2020年4月24日正式受理了信迪利单抗联合培美曲塞和铂类用于一线治疗晚期非鳞NSCLC的新适应证上市申请，于2020年8月12日正式受理了信迪利单抗联合吉西他滨和铂类，用于一线治疗晚期鳞状NSCLC的新适应证上市申请。

在晚期NSCLC一线免疫治疗中，PD-L1抑制剂阿特珠单抗也显示出良好的疗效。2018年12月6日，美国FDA基于IMpowerl50研究结果，批准阿特珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂用于EGFR基因敏感突变阴性及ALK融合基因阴性的晚期非鳞NSCLC患者的一线治疗，但该适应证尚未获得NMPA批准。

（3）NSCLC的二线免疫治疗：对于免疫检査点抑制剂在晚期NSCLC二线治疗中的应用，CheckMate017和CheckMate057研究结果显示，无论晚期鳞状NSCLC还是非鳞NSCLC，纳武利尤单抗二线治疗均较多西他赛显著延长患者的OS。美国FDA于2015年3月4日批准纳武利尤单抗单药用于既往含铂方案化疗后进展的转移性肺鳞癌的治疗，于2015年10月9日批准纳武利尤单抗用于既往含铂方案化疗后进展的转移性非鳞NSCLC的治疗。CheckMate078研究结果显示，与多西他赛相比，纳武利尤单抗二线治疗中国晚期NSCLC患者的OS和ORR显著提高。2018年6月15日，CFDA批准纳武利尤单抗单药用于治疗EGFR基因敏感突变阴性和ALK融合基因阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。

KEYNOTE-001研究结果显示，帕博利珠单抗单药治疗既往治疗失败的晚期NSCLC具有良好的疗效。2015年10月2日，美国FDA加速批准帕博利珠单抗用于治疗含铂方案化疗后进展且PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的转移性NSCLC患者。OAK研究结果显示，与多西他赛比较，阿特珠单抗二线治疗晚期NSCLC患者的中位OS显著延长。基于OAK研究结果，2016年10月18日，美国FDA批准阿特珠单抗单药用于晚期NSCLC患者的二线治疗。但目前帕博利珠单抗和阿特珠单抗在中国尚无晚期NSCLC二线治疗的适应证。

另外，多项中国原研PD-1/PD-L1抑制剂在晚期NSCLC患者一线和二线治疗的临床试验正在进行中。

（4）广泛期SCLC的免疫治疗：免疫治疗在广泛期SCLC一线治疗中取得了突破性的进展。IMpower133研究结果显示，与卡铂联合依托泊苷一线治疗广泛期SCLC比较，联合阿特珠单抗后，患者的中位PFS和OS显著延长。2019年3月18日，美国FDA批准阿特珠单抗联合卡铂和依托泊苷用于广泛期 SCLC患者的一线治疗。2020年2月13日，NMPA基于上述研究结果，批准阿特珠单抗联合依托泊苷和卡铂用于广泛期SCLC患者的一线治疗。CASPIAN研究结果显示，与传统化疗（依托泊苷+铂类）一线治疗SCLC相比，徳瓦鲁单抗联合化疗延长了中位OS。基于此项研究，2020年3月30日，美国FDA批准徳瓦鲁单抗联合依托泊苷和铂类用于广泛期SCLC的一线治疗适应证。徳瓦鲁单抗已在中国上市，但尚无广泛期SCLC治疗的适应证。

免疫治疗在广泛期SCLC的二、三线治疗领域也进行了一些探索。基于CheckMate032研究，2018年8月17日美国FDA批准纳武利尤单抗单药用于治疗经过铂类化疗和至少一种其他疗法治疗过的转移性SCLC。基于KEYNOTE028/158研究汇总分析的结果，2019年6月17日美国FDA批准帕博利珠单抗单药用于治疗经过铂类化疗和至少1种其他疗法治疗过的转移性SCLC。目前，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在中国尚无SCLC后线治疗的适应证。

（5）免疫治疗中应注意的问题：帕博利珠单抗的推荐给药方案为200mg固定剂量，静脉输注＞30min，每3周给药1次，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。

纳武利尤单抗推荐给药剂量为3mg/kg，静脉注射，持续60min，每2周给药1次，直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性。

卡瑞利珠单抗推荐给药剂量为200mg/次，静脉注射，持续约30～60min，每2周给药1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

阿特珠单抗推荐给药剂量为1200mg/次，静脉输注＞30min，每3周给药1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

患者在接受免疫治疗时可能出现免疫相关不良反应，这些不良反应的发生率和严重程度总体低于常规化疗，但有时不良反应比较危重，如免疫相关的肺毒性、心脏毒性和肝脏毒性等。所以使用免疫检查点抑制剂全程治疗过程中都应注意对免疫相关不良反应的管控，具体可参照癌症免疫治疗学会、欧洲肿瘤内科学会或美国临床肿瘤学联合美国国立综合癌症网络发布的相关指南。

免疫治疗不断更新肺癌治疗的策略和理念，但同时也存在诸多挑战，如疗效标志物的选择、不同免疫检查点抑制剂药物的选择、治疗方案的选择、治疗时机和顺序的安排、假性进展和超进展的判断、不良反应的防控以及如何克服耐药等都需要不断探索和研究。

（三）外科治疗

Ⅳ期NSCLC化疗、靶向治疗和免疫治疗效果好的患者，残存病灶可考虑手术切除。对于孤立性转移的Ⅳ期NSCLC患者，应采取适当的有针对性的治疗措施。部分有单发对侧肺转移、单发脑或肾上腺转移的Ⅳ期NSCLC患者也可行手术治疗。单发性脑转移的患者可能会从手术治疗中获益，术后可以给予全脑放疗（whole brain radiotherapy， WBRT）或立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery， SRS）治疗。对于有孤立性肾上腺转移而肺部病变又可切除的NSCLC患者，肾上腺病变也可以考虑切除。

（四）放射治疗

Ⅳ期肺癌放射治疗主要包括姑息性放疗、预防性放疗和潜在根治性放疗等。适应证包括：化疗后的局部放疗（SCLC和NSCLC）；转移病灶的局部姑息性放疗［脑转移、骨转移和（或）肾上腺转移等］；化疗、靶向治疗或免疫治疗后进展的局部放疗；特别是出现寡转移的患者，可以进行原发病灶和（或）寡转移灶根治性放疗。姑息性放疗适用于对Ⅳ期肺癌原发灶和转移灶的减症治疗，以减轻局部压迫症状、骨转移导致的疼痛以及脑转移导致的神经症状等。预防性放疗适用于全身治疗有效的SCLC患者的全脑放疗，PCI可降低广泛期SCLC脑转移发生的风险。对于有广泛转移的Ⅳ期NSCLC患者，当患者全身治疗获益明显时，可以考虑采用SRS治疗残存的原发灶和（或）寡转移灶，争取获得潜在根治效果。广泛期SCLC患者，远处转移灶经化疗控制后加用胸部放疗可以提高肿瘤控制率，延长患者生存期。

（五）支持和姑息治疗

支持和姑息治疗的目的是缓解症状、减轻痛苦、改善生活质量、提高抗肿瘤治疗的耐受性并延长生存期。所有肺癌患者都应全程接受姑息医学的症状筛查、评估和治疗。筛查的症状既包括疼痛、呼吸困难和乏力等常见躯体症状，也应包括睡眠障碍和焦虑抑郁等心理问题。

生活质量评价应纳入肺癌患者的整体评价体系和姑息治疗的疗效评价中。推荐采用生命质量测定量表EORTC QLQ-C30(V3.0)中文版进行整体评估，还可采用生命质量测定量表EORTC QLQ-LC13筛查和评估肺癌患者的常见症状。

疼痛、呼吸困难和深静脉血栓是影响Ⅳ期肺癌患者生活质量的最常见原因。

1. 疼痛

（1）评估：患者的主诉是疼痛评估的金标准，镇痛治疗前必须评估患者的疼痛强度。首选数字疼痛分级法，有认知障碍的患者可用脸谱法。疼痛强度分为3度，即轻度、中度和重度疼痛。疼痛评估的内容还包括病因、性质、特点以及加重和缓解因素等，简明疼痛量表用于评估疼痛对患者日常生活的影响。

镇痛治疗前还要明确有无肿瘤急症所致的疼痛，以便立即进行有关治疗。常见的肿瘤急症包括病理性骨折或先兆骨折、脑实质和硬脑膜或软脑膜转移癌所致的脑水肿和颅压增高、感染相关疾病、内脏梗阻或穿孔等。

（2）治疗：疼痛治疗的目标是将疼痛强度降至轻度以下，甚至无痛，同时要尽可能实现镇痛效果和副作用间的最佳平衡。WHO按阶梯镇痛原则仍是临床镇痛治疗应遵循的最基本原则，阿片类药物是癌痛治疗的基石，对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎镇痛药物是重要的辅助镇痛药物。

提倡多学科协作改进难治性疼痛的诊疗策略。重视放疗、射频消融、姑息性手术等局部治疗的作用，避免忽视病因评估和对因治疗、片面强调全身性镇痛药物治疗的弊端。

（3）患者及其亲属的宣教：应告诉患者及亲属镇痛治疗是肿瘤整体治疗的重要内容，忍痛对患者百害无益。吗啡及其同类药物是癌痛治疗的常用药物，罕见成瘾。要在医务人员指导下进行镇痛治疗，患者不能自行调整治疗方案和药物剂量。要密切观察疗效和药物的副作用，随时与医务人员沟通，定期复诊。

2. 呼吸困难

Ⅳ期肺癌患者约70％伴有呼吸困难，死亡前呼吸困难的发生率高达90％。

呼吸困难是主观的呼吸不适感，患者主诉是诊断的金标准。呼吸困难的临床表现为呼吸频率、节律和幅度的改变，严重者还有濒死感，恐惧和焦虑均会加重呼吸困难。

应充分认识到Ⅳ期肺癌患者呼吸困难的复杂性，尽可能祛除可逆病因。可有针对性地给予抗肿瘤、抗感染治疗；慢性阻塞性肺部疾病给予支气管扩张剂、糖皮质激素；上腔静脉和支气管阻塞者应用糖皮质激素、放疗或置入支架等；胸腔积液时给予胸腔穿刺引流术等。

3. 深静脉血栓

肿瘤相关静脉血栓栓塞症指恶性肿瘤患者合并静脉血栓栓塞症，发病率约为4%～20%。肿瘤患者的深静脉血栓发生率较非肿瘤患者高4～7倍，深静脉血栓是肿瘤的重要并发症之一，也是导致肿瘤患者死亡的原因之一。

深静脉血栓可以发生于下肢深静脉、下腔静脉、盆腔静脉和锁骨上静脉等多个部位，典型临床症状包括疼痛、静脉血栓形成的同侧下肢远端水肿和沉重或锁骨上区水肿等。血清D-二聚体、多普勒超声检查和CT或MRI有助于深静脉血栓的诊断。一旦确诊深静脉血栓，应立即进行风险评估，对于无抗凝治疗禁忌的患者应立即启动抗凝治疗，常用抗凝药物包括低分子肝素、普通肝素、华法林、磺达肝葵钠和利伐沙班；对于深静脉血栓伴有低血压或血流动力学不稳定且无高出血风险的患者，应该启动溶栓治疗；有抗凝及溶栓治疗禁忌证的患者，可考虑使用导管或手术取栓术等治疗方法。

深静脉血栓可以使Ⅳ期肺癌患者的治疗复杂程度增加，导致化疗时间延误，抗凝或溶栓治疗等还会导致出血风险增加，因此对于符合治疗条件的、可以走动的高危肺癌患者进行预防急性静脉血栓栓塞治疗，可以在一定程度上改善预后。

（六）主要特殊转移部位的治疗

1. 脑转移的治疗

肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部，约20％～65％的肺癌患者会发生脑部转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅1～2个月。目前的治疗方式主要有手术、WBRT、SRS、化疗以及分子靶向治疗等。

（1）手术治疗：手术切除可解除肿瘤对脑组织的压迫、降低颅内压，从而缓解患者症状，改善神经机能状态，提高生活质量，并为后续治疗创造条件，以延长患者生存期。尤其是占位效应明显、引起颅内压增高或梗阻性脑积水的单发NSCLC脑转移患者可以从手术治疗中获益。手术治疗适用于下列患者：颅内为孤立性病灶或相互靠近的多个病灶；病灶位置较表浅、位于非重要功能区；患者全身状态良好；肺部病灶控制良好，无其他远处转移灶。

（2）放射治疗：WBRT可以缓解Ⅳ期肺癌脑转移患者的神经系统症状，改善肿瘤局部控制情况。WBRT用于单发病灶的术后放疗、不宜手术的单个病灶的放疗以及多发病灶的放疗等。虽然WBRT在一定程度上提高了肿瘤的局部控制率，治疗总有效率为60%～80%，但患者中位生存期仅为3～6个月。

SRS具有定位精确、剂量集中以及损伤相对较小等优点，能够很好地保护周围正常组织，控制局部肿瘤进展，缓解神经系统症状，逐渐成为肺癌脑转移瘤的重要治疗手段。SRS适用于转移瘤直径<3cm、数目相对较少、位置较深以及全身情况差不适合手术的患者，可与WBRT联合应用。

（3）化疗：化疗是肺癌脑转移不可或缺的治疗手段。以铂类药物为基础，联合培美曲塞、长春瑞滨等药物可给NSCLC脑转移患者带来生存获益。替莫唑胺是一种新型咪唑四嗪类烷化剂，可以在体内转化为有活性的烷化剂前体，能透过血脑屏障，对于控制NSCLC患者脑转移有较好的疗效，但目前相关报道多为Ⅱ期临床研究，尚需要大规模的Ⅲ期研究进一步证实。SCLC脑转移患者也可以从全身化疗中获益。

（4）分子靶向治疗：分子靶向药物为NSCLC脑转移患者提供了新的治疗选择。对于EGFR基因敏感突变的NSCLC脑转移患者，EGFR-TKIs治疗的客观缓解率较高。BRAIN研究结果显示，对于伴有脑转移的EGFR基因敏感突变的NSCLC患者，与局部放疗联合或不联合化疗比较，埃克替尼的颅内PFS显著延长。EGFR-TKIs联合WBRT治疗NSCLC脑转移患者具有一定疗效。第三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼也显示出了良好的颅内转移病灶控制效果。EGFR基因敏感突变的NSCLC患者出现无症状脑转移时建议首选EGFR-TKIs治疗。

对于ALK融合基因阳性的NSCLC脑转移患者，ALK-TKIs治疗可使患者获益。与培美曲塞联合铂类药物化疗比较，克唑替尼对ALK融合基因阳性的NSCLC脑转移患者的颅内转移瘤控制率更高。克唑替尼治疗后脑转移发生率高，使用克唑替尼治疗时，建议针对脑转移灶同时进行放疗。另外，阿来替尼、塞瑞替尼和恩莎替尼等第二代ALK-TKIs对颅内病灶也显示出良好的疗效。

2. 骨转移的治疗

肺癌骨转移可引起骨痛、骨痛加剧或出现新的骨痛、病理性骨折(椎体或非椎体骨折)、椎体压缩或变形、脊髓压迫、骨放疗(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫)、骨转移病灶进展（出现新发、多发骨转移或原有骨转移灶扩大）和高钙血症等骨相关事件（skeletal related events， SRE）的发生，严重影响患者的生活质量，预示患者生存期缩短，肺癌骨转移后患者的中位生存期仅6～10个月。肺癌骨转移应采用以全身治疗为主的综合治疗，包括化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、手术、放疗和双膦酸盐治疗。在控制原发疾病的同时，积极预防和治疗SRE尤为重要。合理的局部治疗可以更好地控制SRE，双膦酸盐可以预防和延缓SRE的发生。

（1）放射治疗：放射治疗能够减轻或消除骨痛症状、预防病理性骨折和脊髓压迫的发生，缓解脊髓压迫症状并改善患者生活质量。放射治疗适用于有疼痛症状的全身各处骨转移灶，以缓解疼痛并恢复功能。出现椎体转移有脊髓压迫时首选放疗，姑息性放疗可用于脊柱或股骨等负重部位发生的骨转移的治疗，治疗剂量通常为处方剂量10次，共30Gy，即3Gy/次。

（2）手术治疗：手术可缓解肺癌患者骨转移导致的疼痛，防止或固定骨折，恢复或维持肢体的运动功能，减少或避免运动系统功能受损或脊髓压迫症所引发的并发症，提高患者生活质量。对于诊断不明患者亦可通过手术获得骨转移病灶的组织学诊断。

（3）双膦酸盐治疗：双膦酸盐是治疗肺癌骨转移的基础用药，可与化疗、靶向治疗、免疫治疗、放疗和手术治疗联合使用。肺癌患者明确诊断骨转移后，如无双膦酸盐应用禁忌证，推荐应用双膦酸盐治疗。第一代双膦酸盐药物（羟乙膦酸、氯膦酸）、第二代双膦酸盐药物（帕米膦酸）及第三代双膦酸盐药物（伊班膦酸钠、唑来磷酸）均能改善肺癌骨转移患者的疼痛，控制病情，预防骨转移并发症，提高患者生活质量。在应用双膦酸盐过程中，应密切关注其毒副作用。

七、Ⅳ期肺癌患者的随访

初次确诊的Ⅳ期肺癌患者接受治疗后应定期随访并进行相应的检查。检查项目包括采集病史、体格检查、血常规、肝肾功能和肿瘤标志物等实验室检查以及影像检查和内镜检查等，随访频率为治疗后每3个月随访1次，若有病情变化，随时就诊。

随着Ⅳ期肺癌患者治疗效果不断改善和生存期持续延长，对治疗药物给患者造成的远期毒副作用应该给予越来越多的重视。

希望这些最新的诊治指南对患者治疗有所帮助。